血管靶向治疗晚期肺癌研究进展及优化策略 ppt课件.ppt

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1、肿瘤抗血管生成治疗肿瘤抗血管生成治疗南京军区南京总医院呼吸内科宋勇l肿瘤抗血管生成治疗晚期肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展l泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索l抗血管生成药物的未来研究发展抗血管生成药物的未来研究发展主要内容以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石疗效进入瓶颈，PFS 3-4个月，OS不超过1年WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.方案方案鳞鳞癌癌(N=224)腺癌腺癌(N=647)大大细细胞癌胞癌(N=74)其他其他(N=194)P值值mOS(

2、m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响化疗疗效进入瓶颈，OS难突破1年！研究ORR(%)PFS(月)I

3、PASS71.2vs47.39.8vs6.4First-SIGNAL84.6vs37.58.4vs6.7WJTOG340562.1vs32.29.6vs6.6NEJGSG00273.7vs30.710.8vs5.4OPTIMAL83vs3613.1vs4.6EURTAC58vs159.7vs5.2LUX-LUNG361vs2211.1vs6.9LUX-LUNG666.9vs23.011.0vs5.6MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,R

4、osellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位EGFR突变阳性的患者取得了突破，而野生型的患者仍存在更多需求！晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈l单靶点：单靶点：靶向靶向VEGFVEGF信号通路的单克隆抗体信号通路的单克隆抗体BevacizumabBevacizumab（安维汀）：

5、（安维汀）：VEGF-AVEGF-ARamucirumabRamucirumab(CyramzaCyramza)：VEGFR-2VEGFR-2l多靶点：多靶点：靶向靶向VEGFR/PDGFR/FGFRVEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子的多靶点小分子TKITKINintedanibNintedanibl泛靶点泛靶点内皮抑素（恩度）内皮抑素（恩度）更安全不易耐药更安全不易耐药,适合长期维持治疗适合长期维持治疗 Cancer Treat Rev,2014,40(4):548-57.Mechanisms of angiogenesis inhibition CancerTreatRev.2

6、014May;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype 1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.JCO 2009;3.Lucio Crin,et al.Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5.Caicun Z,et al.2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol

7、2014;7.KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005;8.Maurice Perol,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.9.JCO(June 1 S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。J Thorac Oncol.2011;6:11041109；12.中华肿瘤杂志,2013,35(8):618-622.20102006E4599bevacizumab+CP vs CP12009AVAiLbevacizumab+CG vs CG22014LUME-Lung 1nintedanib+doc

8、 vs doc62013SAiLbevacizumab+chemo vs chemo3AVAPERLbevacizumab+pem/cispem+bev4 vs bev 4BEYONDbevacizumab+CP vs CP5JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7一线研究二线研究REVELramucirumab+doc vs doc8 抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究2005ENDO IIIendostar+NP vs NP9ENDO IVendostar+chemo vs chemo10ENDO TCendostar+TC vs TC11

9、2011ENDO 2ndendostar+doc vs doc12一线/二线 研究AVAPERL6Median OS(months)151050Consistent OS 12 MONTHS in bevacizumab patientsSAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB1“贝伐单抗+化疗”治疗非鳞NSCLCOS均大于1年，超越传统化疗的8-10个月 1.Scagliotti,et al.Oncologist 2009 2 Sandler,et al.NEJM 2006 3.Reck et al Ann Oncol 2010 4.Woz

10、niak,et al.ASCO 2010 5.Crin,et al.Lancet Oncol 2010 6.Barlesi et al ESMO 2011 12.3 13.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=0.75ARIES4“13.3”由于安全性问题，贝伐单抗（抗由于安全性问题，贝伐单抗（抗VEGF-AVEGF-A单抗）单抗）只限于晚期只限于晚期非鳞NSCLC抗抗VEGFR2VEGFR2单抗单抗+化疗在二线化疗在二线NSCLCNSCLC：REVELREVEL研究设计研究设计及结果及结果Maurice Perol,et al.20

11、14 ASCO Abstract LBA 8006;OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)002040608010061218243036HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)P=0.0235ORR中位中位PFS腺癌亚组腺癌亚组OSRAM+DOC22.9%4.5m11.1PL+DOC13.6%(P0.001)3.0m(HR0.76P 15 mg/ml非常稳定:18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology,2006,24(2):117-1

12、18.Endostar更高活性更高活性Unraveling the mysteries of endostatin.IUBMB Life,2009,61(6):613-26.AVAPERL6Median OS(months)151050Consistent OS 12 M in bev patientsSAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB1“恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC同样突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月 1.Scagliotti,et al.Oncologist 2009 2 Sandler,et al.NEJM 2006 3.

13、Reck et al Ann Oncol 2010 4.Wozniak,et al.ASCO 2010 5.Crin,et al.Lancet Oncol 2010 6.Barlesi et al ESMO 2011 7.JCO(June 1 S),2005:7138 7598 8.J Thorac Oncol.2011;6:11041109 9.JCO,2010,28(15):12.3 13.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=0.75ARIES4“13.3”贝伐单抗治疗贝伐单抗治疗非鳞非鳞NSCLCEN-IV9EN-TC8EN-

14、III715.1617.618.78恩度治疗恩度治疗所有类型所有类型NSCLC恩度联合化疗同样突破瓶颈OS远远超越12个月且不限于非鳞癌，鳞癌患者同等获益恩度III期临床试验:恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTPP=0.0086P=0.0086（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440448.III期临床研究中，期临床研究中，试验组鳞癌患者试验组鳞癌患者129例例(40.1%)肿肿瘤瘤无无进进展展率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNPP=0.0067P=0.0067恩

15、度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高36.0%83.3%恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598IV共入组共入组2725例例病理类型病理类型鳞癌鳞癌 841(30.95%)腺癌腺癌 1669(61.43%)其他其他 207(7.62%)肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.167.34，9.32MST16.8914.24,18.66Results of ph

16、ase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598（%）841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)晚期NSCLC患者的药物治疗l一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素；化疗基础上可联合血管内皮抑素；lEGFREGFR基因敏感突变或基因敏感突变或ALKALK融合基

17、因阳性患者，可以有针对性地选择融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗。靶向药物治疗。l目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物：目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物：支修益支修益,石远凯石远凯,于金明等于金明等.中国原发性肺癌诊疗规范中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版年版).中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2015,37(1):67-78.抗肿瘤血管生成治疗晚期NSCLC进展-小结l l化疗对化疗对NSCLCNSCLC患者治疗达到瓶颈，抗血管生成治疗的联合用药成为患者治疗达到瓶颈，抗血管生成治疗的联合用药成为NSCLCNSCLC治疗的新希望，尤其对于治疗的新希望，尤其对于EG

18、FREGFR野生型的患者。野生型的患者。l l贝伐单抗贝伐单抗：对于晚期：对于晚期非鳞非鳞NSCLCNSCLC患者患者，联合化疗疗效突破瓶颈。，联合化疗疗效突破瓶颈。l l抗血管生成抗血管生成TKITKI：二线二线NintedanibNintedanib的研究达到预设主要研究终点，但的研究达到预设主要研究终点，但疗效获益甚微（中位疗效获益甚微（中位PFSPFS较对照组延长较对照组延长0.70.7个月），个月），OSOS只在肺腺癌取只在肺腺癌取得意义。得意义。l lREVELREVEL：对于初始化疗后癌症进展的患者，：对于初始化疗后癌症进展的患者，RamucirumabRamucirumab联合

19、多西联合多西他赛较多西他赛单药相比延长他赛较多西他赛单药相比延长1.41.4个月的总生存期（个月的总生存期（PFS 1.5PFS 1.5个月）个月）l l泛靶点血管靶向药物恩度泛靶点血管靶向药物恩度：抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适：抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适合于鳞癌患者，联合化疗治疗合于鳞癌患者，联合化疗治疗NSCLCNSCLC明显延长明显延长PFSPFS和和OSOS。17l肿瘤抗血管生成治疗晚期肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展l泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索l抗血管生成药物的未来研究发展抗血管生成药物

20、的未来研究发展主要内容泛靶点药物恩度治疗晚期NSCLC的策略优化进一步满足临床需求进一步满足临床需求p 恩度临床用法用量策略优化的探索给药时间（血管正常化理论的转化应用）给药方式（持续 VS 滴注）给药剂量与周期（更佳的治疗剂量）20泛靶点抗血管生成药物恩度作用机制抗增殖药物仅作用于抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，乏氧，药物递送，乏氧，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断切断切断切断肿瘤细胞营养供给肿瘤细胞营养供给泛靶点

21、血管靶向药物恩度泛靶点血管靶向药物恩度全面作用于肿瘤微环境全面作用于肿瘤微环境 存活血管的存活血管的正常化正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送抑制新生抑制新生和再生血和再生血管的生长管的生长持续抑制残存和新持续抑制残存和新生肿瘤细胞生肿瘤细胞恩度促使肿瘤血管正常化作用的证据支持选择10例肺癌患者,5例为对照Clin Transl Oncol 2012 Jun;14(6):437-43.恩度的血管正常化作用-肺癌患者时间探索恩度15mg/d,d1-101d5d10d乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像ClinTranslOncol20

22、12Jun;14(6):437-43.恩度血管正常化作用存在时间窗在第5天左右效应最大化恩度的治疗时间优化恩度提前放化疗使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高联合治疗的疗效Endostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较KiskerO,etal.CancerRes,2001,61(20):7669-7674.恩度静脉泵临床疗效探索序号研究者单位目的入组条件组别RR DCRPFS TTP1陈建华中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 恩度不同给药方式联合化疗治疗一线NSCLC肺癌的随机，对照临床研究一线NSCLCKPS60分60例随机1:1对照组（30例）：恩度iv+GP方案恩度，静脉点滴d

23、1-d14至少4周期；36.6%86.7%6.2/实验组（30例）：恩度civ+GP方案恩度，静脉泵持续d1-d14 至少4周期43.3%93.3%7.2/2黄建瑾浙江大学医学院附属第二医院GP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限对照组（26例）：GP方案,q21d*4-6周期34.6%73.1%/6.5实验组（27例）：GP方案+恩度恩度15mg/天持续静脉泵注；q21d*4-6周期至PD51.9%81.5%/8.3（p=0.048）p0.05p0.05恩度泵给药安全性观察1:陈建华研究陈建华研究：安全性：两组

24、血液毒性相似，高血压和心动过速均少见；静脉泵组心血管毒性更低，无出血发生。常见不良反应 静滴组泵注组 恶心呕吐食欲不振52305230WBCN85415110L02000000Hb35204100PLT13205100体重下降21001000乏力 42105000出血11000000心律失常04001000高血压13001000过敏性休克00000000恩度的给药方式优化恩度静脉泵使用可以进一步提高疗效，同时降低副作用。黄建瑾研究：静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），例发生），安全性好

25、，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义副反应，但无统计学意义(P0.05)组别组别N（例）（例）白细胞减白细胞减少少血小板减血小板减少少心脏毒害心脏毒害 恶心呕吐恶心呕吐乏力乏力肝肾功能肝肾功能损害损害过敏反应过敏反应恩度组恩度组276115200对照组26710731020.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院 黄建瑾黄建瑾黄建瑾黄建瑾恩

26、度泵给药安全性观察2:黄建瑾研究持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01531790）28广州中山肿瘤防治中心 张力 恩度不同剂量联合化疗疗效对比试验设计摘要：p恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者p连续21天不停静脉泵给药p7.5、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡p2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价序号剂量完成 周期数 2周期评价4周期评价6周期评价 独立评价最佳疗效 独立评价结果 27.5mg/m22 PD PD 一致 3 6 SDSDSD SD 一致 4 6 PRPRPR

27、PR 一致 18 6 SDSDSD SD 一致 19 5 SDSDSDPD 不一致 6 15mg/m26 SDPRPR PR 一致 7 6 SDPRPR PR 一致 8 6 SDPRPR PR 一致 9 6 SDSDPR SD 不一致 10 6 PRPRPR PR 一致 16 6 PRPRPR PR 一致11 30mg/m26 PRPRSD SD 一致12 6 SDPRPR SD 不一致 136 SDSDSD PR 不一致146 SDSDSD SD 一致156SDSDSD SD 一致三个剂量组的疗效对比15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳 15mg/m2恩度组4周期后评价,肿瘤缓

28、解率进一步提升恩度15mg/m2（2支）每天持续24h静脉泵入，连续7d；在第4天窗口期接受含铂两药方案化疗；21天为1周期。所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法安全性及近期疗效。恩度优化策略治疗晚期NSCLC的探索重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.d1 d2 d3 d4d14d21传统用法：静滴，d114天，Q21d优化用法：静脉泵，提前用药，2支/天，保持总剂量缩短至7天为1个周期（d-

29、3d4）,Q21d化疗窗化疗窗第一周期第二周期疗效疗效nCRPRSDPDORRDCR总体3411481144.1%67.7%鳞癌16173550.0%68.8%非鳞癌18-75638.9%66.7%一线13164253.8%86.4%疗效分析化疗为标准的含铂两药方案：化疗为标准的含铂两药方案：非鳞癌非鳞癌:培美曲塞培美曲塞500mg/m2 d4+顺铂顺铂25mg/m2 d4 d6;鳞鳞 癌癌:多西他赛多西他赛60mg/m2 d4+顺铂顺铂25mg/m2 d4 d6一线患者疗效更加显著重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治

30、疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.安全性分析治疗过程中与恩度相关的主要毒副反应为：2级窦性心动过速1例，2级高血压1例（原有高血压病未遵医嘱服药）；无1例出现出血等严重毒副反应。重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.恩度持续静脉泵注联合DP方案一线治疗晚期肺鳞癌的随机、开放、多中心临床研究（JSLCG-001）分层因素包括：肿瘤分期（B vs），ECOG评分

31、（0 vs 1），性别（男 vs 女)主要目标：PFS次要目标：比较两组ORR、DCR、OS、安全性和生活质量对照组(100例)单纯DP方案；Q21d,4个周期试验组(300例)恩度civ+DP方案恩度，静脉泵持续（15mg/m2/d，d1-d7,Q21d，完成4个周期组织学确认的非组织学确认的非小细胞肺鳞癌患小细胞肺鳞癌患者者;未经治疗的未经治疗的或术后后1年复发的年复发的;IIIB-IV期;至少一个可测量至少一个可测量评价病灶评价病灶;PS 02分分;生存期生存期3个月个月4周期后观察随访SD以上，且PS=0-2R1：3维持组B(恩度+多西他赛)恩度civ+多西他赛Q21d；R1：1维持组

32、A(恩度单药 )恩度单药持续泵维持Q21d；（ClinicalTrials.gov ID:NCT*）u治疗时间：血管正常化作用临床转化，提前5天左右使用，有望提高与放化疗协同增效作用u给药方式：使用静脉泵持续滴注，提高近期疗效和患者耐受性u给药剂量：剂量加倍，提高短期缓解率，保持药物总暴露量相同，可以缩短住院时间，提高患者依从性u用药周期：至少持续用药4周期以上，进一步提高肿瘤缓解率u期待更多的研究来全面评价这一优化策略的疗效及安全性恩度治疗晚期NSCLC的策略优化-小结d1 d2 d3 d4d14d21传统用法：静滴，d114天，Q21d优化用法：静脉泵，提前用药，2支/天，保持总剂量缩短至

33、7天为1个周期（d-3d4）,Q21d化疗窗化疗窗第一周期第二周期l肿瘤抗血管生成治疗晚期肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展l泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索l抗血管生成药物的未来研究发展抗血管生成药物的未来研究发展主要内容l主要终点：主要终点：PFS(独立审核基于独立审核基于RECIST 1.1标准标准)l次要终点：次要终点：OS、肿瘤缓解，、肿瘤缓解，QoL、安全性、安全性l探索性终点：生物标志物评估探索性终点：生物标志物评估N=150既往未接受化疗的既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的期或术后复发的非鳞非鳞N

34、SCLC*活化活化EGFR突变突变*1919号外显子缺失号外显子缺失21号外显子号外显子L858R年龄年龄2020岁岁ECOG PS 0-1无脑转移无脑转移EB联合治疗组联合治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组单药治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qdN=75R1:1PDPD分层因素：分层因素：性别，吸烟状态性别，吸烟状态临床分期临床分期EGFR突变类型突变类型KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.抗血管生成治疗+TKI：JO25567研究JO25567主要终点PFS：独立评估EB(n=

35、75)中位中位PFS=16.0个月个月E(n=77)中位中位PFS=9.7个月个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间时间(月月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.治疗暴露情况EB(n=75)E(n=77)厄洛替尼厄洛替尼 治疗周期治疗周期(中位中位)431(21-837)254(18-829)天天 剂量强度剂量强度(平均平均)123.7126.5mg/天天 由于由于AE停药停药12(16%)14(18%)n(%)贝伐珠单抗贝伐珠单抗治疗周期治疗

36、周期(中位中位)325(1-815)/16(1-39)-天天/周期数周期数由于由于AE停药停药31(41%)-n(%)KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.AEEB(n=75)E(n=77)3级级AEs68(91%)*41(53%)SAEs18(24%)19(25%)*3级级Aes较高主要源于高血压事件较高主要源于高血压事件JO25567证实抗血管生成证实抗血管生成+TKI疗效肯定，但贝伐疗效肯定，但贝伐的安全性仍值得关注，的安全性仍值得关注，“经济学毒性经济学毒性”也需慎重考也需慎重考虑，期待更安全的虑，期待更安全的“抗血管生成抗血管生成+TKI”组合组合除了联合化疗/TKI抗血管生成是否还能联合其他药物？直接作用于肿瘤细胞 NSCLC抗血管生成治疗抗血管生成治疗+化疗化疗/TKI 更彻底地抑制肿瘤细胞，提高化疗/TKI的疗效退化/抑制肿瘤血管+改善肿瘤微环境 传统化疗/TKI+抗血管生成治疗是否可以联合免是否可以联合免疫等进一步提高疫等进一步提高基础治疗的疗效基础治疗的疗效？