高尿酸血症HUA与痛风的诊疗 实用总结全.docx

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1、高尿酸血症HUA与痛风的诊疗实用总结一：尿酸的生成与代谢知识：尿酸由细胞分解代谢产生的瞟岭核甘酸（90% ）以及食物中的瞟 岭（10% ）在肝脏经过多种酶催化代谢形成尿酸，2 / 3由肾脏 排泄/1/3由消化道排泄,尿酸经肾小球滤过/近端肾小管重吸收 /未吸收部分从尿液中排出。二：高尿酸血症HUA病因:HUA是因体内尿酸生成过多和排泄过少所致1：尿酸生成过多：原发性尿酸生成过多：尿酸生成过程中酶 数量及活性增加或抑制尿酸生成酶数量和活性降低，酶的缺陷与 基因变异有关。继发性尿酸产生过多：某些血液病如白血病/ 多发骨髓瘤/淋巴瘤及恶性肿瘤放化疗后，大量细胞破坏致核酸 代谢加速导致继发高尿酸。2:

2、肾尿酸排泄减少：原发性排泄减少：肾病变如肾小球病变 导致尿酸滤过减少和肾小管病变导致尿酸分泌减少；继发性排 泄减少利尿剂特别是睡嗪类，其他药物如阿司匹林、叱嗪酰胺、 左旋多巴、乙胺丁醇、乙醇等也可干扰肾对尿酸排泄；体内有机 酸增加如酮酸、乳酸可竞争性抑制肾小管尿酸分泌。三：发病机制： mg/d ,每 4 周增加 50 mg/d ,最大剂量 200 mg/d0 CKD 5 期eGFR15 ml min -1-(173 m2) -1禁用。苯滨马隆口服后50%被吸收，其代谢产物主要通过胆道排泄, 对轻中度肾功能不全者有良好降尿酸作用且不导致药物蓄积和 肾脏进一步损害。对于CKD45期eGFR 7 分

3、，或N2个大关节受累，或多关节炎，建议两种抗炎镇痛药联 合用,如小剂量秋水仙碱与NSAID或小剂量秋水仙碱与全身糖 皮质激素联用。不建议口服NSAID和全身糖皮质激素联用。小剂量秋水仙碱：首剂1 mg , 1 h后追加0.5 mg , 12 h后改为0.5 mg qd或bid。秋水仙碱是CYP3A4和P-糖蛋白的底物, 在CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂存在时血中秋水仙碱浓度增加。故正使用P-糖蛋白或强效CYP3A4抑制剂（如酮康嘤、红霉素、 克拉霉素、环徇素、那非那韦、利托那韦、地尔硫卓、硝苯地平、 维拉帕米等）及经CYP3A4代谢的药物（如他汀类降脂药）者慎用 秋水仙碱或减量使用。（注细胞色

4、素P450 3A4酶（简称CYP3A4） 是一种重要酶存在于肝和小肠，氧化外源有机小分子如毒素或药 物以便其排出体外）NSAID :因有消化道不良反应及影响肾功能，故既往有消化道 溃疡/出血/穿孔、肾功能不全者慎用。选择性COX-2抑制剂（依 托考昔）胃肠道不良反应及头晕发生率低、且因不影响小剂量阿 司匹林抗凝活性，故有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司 匹林者优先用选择性环氧化酶2（COX-2）抑制剂。与非选择性 NSAID（口卯朵美辛和双氯芬酸）效果相当。所有NSAID均可能 致肾缺血诱发和加重肾功能不全，对合并肾功能不全者慎用或禁 用，GFR60 mhmin不建议长程用，GFR30 m

5、l-min时禁用。 糖皮质激素：效果与NSAID相似但能更好缓解关节活动痛，故 欧美多推荐为一线抗炎镇痛药。我国为防止激素滥用及反复使用 增加痛风石发生率推荐为二线镇痛药物。仅当痛风急性发作累及 多关节、大关节或合并全身症状时，推荐全身应用糖皮质激素, 建议口服强的松0.5 mg/kg , qd , 3 5 d停药；其他激素按等 效抗炎剂量交换。当痛风急性发作累及1 2个大关节时有条件 者抽关节液后行关节腔激素治疗。关节腔糖皮质激素注射可与其 他任何形式组合。2:痛风者用降尿酸药初期应预防痛风发作，措施如下：痛风者开始降尿酸药后因血尿酸波动可致关节痛风石或尿酸盐 结晶溶解致痛风关节炎反复发作。

6、降尿酸初期（3 6个月）可现痛风反复发作，8 12个月发作频率显著降低。建议小剂量起始降尿酸药物、缓慢加量，以避免或减少痛风发 作。推荐首选小剂量（0.51 mg/d）秋水仙碱预防痛风发作、不耐 受秋水仙碱用小剂量NSAID（不超过常规量50%）或糖皮质激素 （强的松W10 mg/d）预防发作至少维持36个月；（肾功能不 全者：建议据eGFR调整秋水仙碱量，eGFR 3559 ml-min时 最大用量0.5 mg/d ;eGFR 1034 ml时最大用量0.5 mg/次, 隔日 1 次，eGFR10 ml-min 禁用）。对于秋水仙碱和NSAID不耐受或存在禁忌者,如慢性肾功能 不全时推荐小剂

7、量糖皮质激素（强的松410 mg/d）预防。NSAID和糖皮质激素长期使用需同时口服胃粘膜保护剂，且 密切关注心血管安全性、肝肾毒性、胃肠道反应及骨质疏松等药 物不良反应。3:难治性痛风的定义和治疗原则:难治性痛风指具备以下三条中至少一条：单用或联用常规降 尿酸药物足量、足疗程，但血尿酸仍2360 pmol/L ; （2）接受规范化治疗，痛风仍发作之2次/年；（3）存在多发性和（或）进展性痛 风石。治疗建议：降尿酸：将聚乙二醇重组尿酸酶制剂用于难治性痛 风的降尿酸；改善症状：疼痛反复发作且常规药无法控制者, 可考虑用白细胞介素1QL-1）或肿瘤坏死因子a（TNF-a）拮抗剂； 如痛风石出现局部

8、并发症（感染、破溃、压迫神经等）或严重影响 生活质量时，可考虑手术。普瑞凯希（聚乙二醇重组尿酸酶制剂）：对大部分难治痛风有较好 疗效，且药代动力学不受年龄、性别、体重和肌酊清除率影响, 可用于传统降尿酸治疗无效的难治性痛风。普瑞凯希8 mg ,每 2周给药1次疗效最好,不良反应最小。普瑞凯希静脉注射的不 良反应（肌肉骨骼疼痛、脸红、红斑、恶心/呕吐、呼吸困难、头 疼、血压变化、尊麻疹）发生率为20%40% ,该现象多发生于 抗普瑞凯希抗体滴度高的患者，因此在用药前需给予抗组胺药物 和糖皮质激素预防以降低不良反应。对于葡萄糖6磷酸酶 （G-6-pase）缺陷者避免用普瑞凯希，以防增加溶血和高铁血

9、红蛋 白血症发生风险。对伴有心血管疾病者应避免用普瑞凯希防加重 心衰。虽然尿酸氧化酶在中国尚未上市，但原研药已引入且仿制 品正在开发，故建议普瑞凯希用于难治性痛风降尿酸。新型痛风抗炎镇痛药物IL-1拮抗剂：国际上已批准用于风湿性 疾病的IL-1拮抗剂主要有阿纳白滞素、卡那单抗和利纳西普, 但均未在中国上市。对痛风石并出现局部并发症（感染、破溃、压迫神经等）或严重影 响生活质量者：考虑手术治疗。尿酸盐浓度超过血液或组织液饱和浓度420 umol/l（不分性别） 时尿酸盐结晶析出，尿酸盐晶体可直接黏附沉积于关节局部及其 周围软组织、肾小管、血管等部位，趋化中性粒细胞/巨噬细胞 后释放致炎症因子及金

10、属蛋白酶9/水解酶等，引起关节软骨、 肾脏以及血管内膜等急慢性炎症。:临床表现: 高尿酸血症者最常见表现为痛风性关节炎，但长期HUA可致多 器官损伤，如并发肾病变（急/慢性尿酸性肾病、尿路结石病）、动 脉硬化心脑血管病、高血糖等。五：诊断: 高尿酸血症（HUA ）:无论男女非同日两次空腹血尿酸水平420umol/lo痛风：HUA者出现尿酸盐结晶沉积关节局部导致局部炎症反应 和组织破坏。关节B超检查：关节腔内可见典型的暴雪征”和双轨征，具有诊断价值。关节内点状强回声及强回声团伴声 影是痛风石常见表现；双能（源）CT :特异性区分组织与关节周围 尿酸盐结晶，具有诊断价值。亚临床痛风：HUA者如影像

11、学发现尿酸钠结晶沉积或痛风性骨 侵蚀可诊断。尿酸性肾病：尿酸盐在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间质性肾炎 或肾结石。（注：HUA和痛风是一个连续的病理过程） 六：高尿酸血症的治疗：（-）：生活方式控制（治疗核心包括：饮/食、运动/减肥）1 ：饮食结构调整：低瞟岭饮食观念需要更新，不能单纯以瞟吟 含量来界定食物的选择，目前强调每日饮食瞟吟含量控制在200 mg以下食物建议：避免吃：动物内脏、甲壳类、浓肉汤和肉汁、酒（急 性发作期和慢性痛风石者）。限制吃：红肉、鱼、含果糖和蔗糖 的食品、酒（尤其是烈酒和啤酒）酒精总量男性 28g/d/女性 14g/d。鼓励吃鸡蛋1个/d、脱脂或低脂奶制瞅300ml/d

12、 ）、 低生糖指数谷物（粗粮/豆类）（注：豆类及豆制品因加工方式 不同而瞟吟含量各异，不推荐也不限制豆制品摄入如：豆腐）、 新鲜蔬菜500g/do蔬菜及水果：蔬菜：鼓励新鲜蔬菜500g/d ;水果：含果糖的 水果明显增加血尿酸水平增加痛风风险，因富含钾元素及维生素 C可降低痛风发作风险，可食用含果糖较少水果如草莓、樱桃、 桃子、菠萝、西瓜等。饮品：每日饮水2000ml （包括茶和不加糖咖啡）。避免饮 含果糖饮料和含糖软饮料、果汁和浓汤。饮酒：痛风急性发作和 慢性痛风石性关节炎避免饮酒；痛风间歇期尿酸水平达标后仍应 控制酒精摄入尤其是啤酒和烈性酒，男性 28g/d/女性 14g/d （1个酒精单

13、位* 14g纯酒精）。2:运动及减肥：规律运动:可降低痛风发作次数鼓励HUA者坚持适量运动。建议每周至少进行150 min（30 min/dx5 d/周）中等强度有 氧运动，运动中应当避免剧烈运动或突然受凉诱发痛风发作。 肥胖体重增加HUA者痛风风险减体重有效降低血尿酸水平， 建议HUA者体重控制在正常范围（BMI 18.5 23.9 kg / m2）。六：高尿酸血症的治疗：（-）:生活方式控制（见上篇）（二）：药物治疗：1：药物治疗起始及控制无症状高尿酸血症HUA : 540 |imol/L开始药物治疗控制至!I420 nmol/L以下旦如果有下列合并症之一（高血压、血 脂异常、糖尿病、肥胖

14、、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性 肾石病、肾功能损害（NCKD2期）时，480 pimol/L开始降尿 酸药控制在360 pmol/Lo痛风者：480 nmol/L开始降尿酸药物控制在360 p mol/L ;如果合并下列情况之一（痛风发作次数22次/年、痛风 石、慢性痛风性关节炎、肾结石、慢性肾脏疾病、高血压、糖尿 病、血脂异常、脑卒中、缺血性心脏病、心力衰竭和发病年龄 40岁时血尿酸之420 pmol/L开始用药控制在300 pmol/L ; 不建议将长期控制在180 pmol/o（注：建议痛风急性发作完 全缓解后24周开始降尿酸药物治疗，正在服用降尿酸药物的 痛风急性发作者不建议停药

15、）2:降尿酸药选择：推荐别瞟醇或苯溪马隆为无症状高尿酸血症降尿酸一线药；推荐 别瞟醇、非布司他或苯漠马隆为痛风者降尿酸一线药；单药足量 足疗程仍未达标考虑联合应用两种不同作用机制降药物，不推荐 尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用。（慢性肾病按肾小球滤过率 分期：1 期（ 90ml/min ） 2 期（6090 ） 3 期（3060 ） 4 期（1530 ） 5期（ 15ml即尿毒症需肾脏替代）抑制尿酸生成药物（黄噤吟氧化酶抑制剂减少尿酸合成）： 别噤醇：尤其适用尿酸生成增多者。成人初始剂量50mg , 一日 1 2次，每2周可递增lOOmg （1片），最大量不超过600mg （6片）/日，分2 3

16、次服。每2周测血尿酸水平，达标后可逐 渐减量用最低有效量维持目标水平。肾功能不全者减量：起始剂 量每日不超过1.5mg/eGFR（估算的肾小球滤过率）， eGFR60ml/min （ G3-4 期）推荐减量 50 100 mg / d ; eGFR15 ml/min （ G5期）或透析者禁用。不良反应包括过敏、肝功能损伤和骨髓抑制等。应关注超敏反应, 重度过敏（迟发性血管炎、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症 等）者可致死，超敏反应发生与HLA-B*5801存明显相关性, 汉族人群携带基因型频率为10%20% ,条件允许应筛查HLA -B*5801基因，阳性者禁用，特别是eGFR30 ml/mi

17、n者推荐成人起始剂量为25 mg、l次/d , 最大剂量为75100 mg/do接受促尿酸排泄药物治疗时常常联合碳酸氢钠以碱化尿液，减少 肾结石发生。此外，慢性肾功能不全合并高尿酸血症和/或痛风、 尿酸性肾结石的患者，必要时也可碱化尿液。起始剂量0.51.0 g、3次/d，与其他药物相隔12 h服用，主要不良反应为胀气、 胃肠道不适,长期服用需警惕钠负荷过重及高血压。切忌过度碱 化，尿pH值过高增加磷酸钙和碳酸钙等结石形成风险。新型降尿酸药物：尿酸酶和选择性尿酸重吸收抑制剂。尿酸酶：将尿酸分解为可溶性产物排出，包括拉布立酶和普瑞凯 希。拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液 系统

18、恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放化疗所致的HUA0 使用拉布立酶可诱发抗体生成而使疗效下降。普瑞凯希是一种聚 乙二醇重组尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风,可用于其他 药物疗效不佳或存在禁忌证的成年难治性痛风患者。普瑞凯希主 要不良反应包括严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应。选择性尿酸重吸收抑制剂：RDEA594通过抑制URATI和有机酸 转运子4(OAT4)发挥疗效用于单一足量使用黄瞟岭氧化酶抑制 剂仍不能达标的痛风患者，可与黄瞟岭氧化酶抑制剂联合使用。 服药的同时加强水化，服药前须评估肾功能，G3b5期患者不 建议使用。3 :高尿酸血症/痛风碱化尿液方法和控制目标： 当高尿酸血症

19、与痛风者晨尿pH值7虽然增加尿尿 酸溶解度但却增加钙盐结石发生率。低pH尿(尿pH v6)是尿酸 性肾结石形成重要原因。已有肾结石者，需保持任意时间尿pH 值在6.17.0。便携式pH仪与实验室台式pH仪具有较好的一 致性可适合家用，但需注意电极维护。尤其正在服用促尿酸排泄 药物时应定期监测晨尿pH值。促尿酸排泄药物如苯漠马隆，可 导致尿尿酸浓度明显升高，增加尿酸性肾结石形成的风险。碱化 尿液是预防和溶解尿酸性肾结石的主要方法。常用碳酸氢钠和枸檬酸制剂。碳酸氢钠适用慢性肾功能不全合并 代酸者。血碳酸氢根浓度26 mmol/L增加心衰风险；血碳酸氢 根浓度22 mmol/L增加肾脏病风险,故应该

20、维持在2226 mmol/Lo剂量0.51.0 g 口服,3次/&不良反应主要为胀气、 胃肠道不适；长期用需警惕血钠升高及高血压。枸椽酸盐制剂 主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸檬酸尿患者，使用剂 量根据尿pH值决定，一般用量910 g/d，疗程23个月。 第一次使用前需检查肾功能和电解质，当与保钾利尿剂、血管紧 张素转换酶抑制剂(ACEI)降压药、非苗体类抗炎药(NSAID)联用 时，易引起高钾血症，应注意监测。禁用于急慢性肾功能衰竭、 严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁 用患者。4:合并慢性肾功能不全时药物的选择：为避免肾功受损影响药物代谢和排泄而致药物蓄积中毒，据肾功 能分期合理选择降尿酸药物及剂量；建议eGFR60 ml-min - 1-(1.73 m2) -1时别瞟醇起始剂量为 100 mg/d , 每24周增力口 100 mg/d ,最大剂量600 mg/do CKD 34 期eGFR 15-59 ml-min - 1-(1.73 m2) - 1时起始剂量 50