ADC的临床药理学基础.docx

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1、ADC的临床药理学基础抗体偶联药物（ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过接头连接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤 效应及抗体药物的肿瘤靶向性。自从第一个ADC （Gemtuzumab-ozoga micin （商品名：Mylotarg）被批准用于治疗CD33阳性的急性粒细 胞白血病以来，已经开发了几种用于治疗癌症的ADC。从选择合适的抗体到最终产品，ADC的整个开发过程都是一项艰 巨而富有挑战性的任务。临床药理学是药物开发的最重要工具之一， 利用这一工具有助于找到产品的最佳剂量，从而在患者群体中保持产 品的安全性和有效性。与其他小分子或大分子通常仅测量一个部分和 /

2、或代谢物以进行药代动力学分析不同，ADC需要测量多个部分以表 征其PK特性。因此，深入理解ADCs的临床药理学对于在患者群体中 选择安全有效的剂量至关重要。ADC的药代动力学概述药代动力学是临床药理学和现代药物开发过程中不可缺少的一 部分。药代动力学研究的主要目的是获得有关药物的吸收、分布容积、 清除率、半衰期、多次给药后的累积、各种疾病状态下以及年龄、体 重和性别对药物药代动力学的影响的信息。这些药代动力学参数可用 于设计患者的最佳给药方案。应该认识到，与小分子和治疗蛋白（抗体或融合蛋白）不同，A DC的PK非常复杂，因为ADC由几个组成部分组成。不仅要考虑单抗 的PK,还要考虑细胞毒性分子

3、的PK以及结合的物化性质。由于单抗 的分子量占到了 90%以上，因此ADC的不同组分的PK受其PK的影响 很大。总抗（ADC+mAb）的PK特征提供了 ADC稳定性和完整性的最佳 评估。偶联物和偶联位点在维持ADCs的稳定性和PK中也起着重要作 用。下表列出了 FDA批准的ADC及其PK的特性。ADC的药代动力学特征一般来说，在给药后，体内涉及四个过程。这些过程是吸收、分 布、代谢和清除。吸收大多数抗体通常通过静脉注射或输液途径给予，抗体也可以通过 皮下（SC）途径给予。然而，对于ADC,目前给药途径是静脉注射或 输液。由于对细胞毒性有效载荷的反应和细胞毒性物质的局部沉积, SC给药可能不适用

4、于ADC。分布药物在体内的分布可以用分布容积来描述。由于其大小和极性, 抗体和ADC的分布通常局限于血管和间质间隙。ADCs的初始分布一般局限于血管，其分布容积一般等于血容量。 随后，ADCs可以分布到间质间隙。此外，ADC分布也会受到靶抗原表 达和内吞的影响。ADC在同一组织中的分布和积累会产生不良的（毒性）药理学影 响，这是由于ADC的摄取后的细胞毒性药物或代谢物的释放。代谢ADC体内分解/代谢过程包括抗体分解代谢过程和小分子药物体 内代谢。ADCs在到达肿瘤细胞前，在细胞内(non-cleavable linke r)或者循环系统中(cleavable linker)释放效应分子，未结合

5、的 抗体和抗体片段遵循抗体的代谢途径通过酶解产生氨基酸，被机体重 新利用。ADC裂解或被分解代谢后可能形成的游离的小分子药物和/或连 有氨基酸残基的小分子药物和/或linker的小分子药物代谢物，会进 一步经历肝CYP450酶代谢，还可能发生潜在的药物药物相互作用。除了 ADC本身性质外，抗原的表达、受体/细胞密度，FcRn介导 的循环作用、与FcY作用、受体介导的内吞作用、免疫原性等都会 影响ADC的分解代谢。清除ADC也是通过分解代谢和排泄的方式进行消除。ADC可通过与靶 点结合的特异途径，进入溶酶体后发生降解，释放小分子药物后从体 内清除；还可以通过非特异的胞饮作用进行清除，该途径涉及新

6、生儿 受体(FcRn)参与的循环再利用过程。ADC、抗体、分子量较大的多肽及氨基酸片段无法通过肾小球滤 过排泄，而是以氨基酸的形式重新吸收利用。游离小分子药物、分子 量较小的多肽及氨基酸连接的小分子药物、分子量较小的抗体片段可 通过肾小球滤过进行排泄。同时，小分子药物及代谢产物也可经酶代 谢消除或通过转运体排泄至粪便中。ADC的生物分析ADC有几种组分，为了表征这些组分的PK特征，需要几种分析方法，如下所述：此外，两种类型的ELISA免疫分析用于定量测量ADC的分析物: 第一种类型的分析测量总抗体，即DAR大于或等于零的ADC。第二种 分析方法测量药物结合抗体，定义为DAR大于或等于1的ADC

7、o其它分析方法有尺寸排阻色谱法(SEC)和疏水作用色谱法(HI C)。SEC是最常用的液相色谱(LC)技术，用于测定抗体的聚集数 量，该技术也可用于ADC。虽然HIC是一种用于蛋白质分离、纯化和 表征的传统技术，但是这种技术现在正被用于ADC表征和分析。细胞毒性有效载荷ADC细胞毒性有效载荷应具备以下特性：具有细胞毒性的有效载荷应具有恰当的脂溶性。有效载荷的靶标应位于细胞内部。有效载荷的分子应该是小尺寸的，缺乏免疫原性，可溶于水缓冲 液，以便可以很容易地偶联。目前，常用的细胞毒性药物效应分子为微管抑制剂(如：auris tatins、maytansinoids) 、DNA 损伤剂 (如 cal

8、icheamicin、duoca rmycins anthracyclines pyrrolobenzodiazepine dimers)和 DN A 转录抑制剂(Amatoxin 和 Quinolinealkaloid (SN-38) ) o已经获 批上市的几个ADC药物共使用了 6个不同的小分子药物，其中有3个 ADC药物使用MMAE作为偶联药物，2个药物使用Calicheamicin作为 偶联药物，另外成功应用的还有MMAF, DM1, SN-38, Dxdo药物抗体比（DAR）药物抗体比（DAR）是指附着在单个单抗上的有效载荷分子的平 均数量，通常在2到4个分子之间。在极少数情况下，通

9、过使用亲水 链接器有效载荷可以安全地实现高达8的DAR,如Enhertus和Trod elvyso DAR对ADCs疗效的测定非常重要,此外，DAR可能影响药物 在循环中的稳定性、PK和ADC的毒性。研究表明，与DAR值 Kadcylas和Besponsas都使用赖氨酸生物 结合技术。其他氨基酸如半胱氨酸和酪氨酸也可以修饰，用马来酰亚胺修饰 半胱氨酸合成了 Adcetriss、Polivys、Padcevs、Enhertus Trodel vys 和 Blenreps 等 ADC。连接子连接子（linker）是ADC不可或缺的一部分，它决定ADC的药物 释放机制、PK、治疗指数和安全性。早期的

10、ADC连接子是化学不稳定 的，如二硫化物和腺。这些连接子在循环中不稳定，半衰期短，一般 为一到两天。最新一代的连接子在体循环中更稳定，如肽和葡萄糖醛 酸连接体。两个最常见的连接体如下：可裂解连接子裂解型linker对细胞内环境敏感，在细胞内通过分解代谢和解离共同作用释放出游离的效应分子和抗体，如酸裂解连接子和蛋白酶 裂解连接子。它们通常在血液中稳定，但在低pH和富含蛋白酶的溶 酶体环境中会快速裂解，释放效应分子。此外，如果效应分子可以跨 膜，则可通过发挥潜在的旁观者效应消灭肿瘤。不可裂解连接子不可裂解的linker是一种新一代的连接子，与可裂解的连接子 相比，它具有更好的血浆稳定性。由于不可裂

11、解的连接子可以提供比 可裂解连接子更大的稳定性和耐受性，因此，这些连接子降低了靶外 毒性，也提供了更大的治疗窗口。免疫原性在针对8个ADC的11个临床试验中，ADAs的基线发生率在1.4%到8.1%之间，基线后ADAs的发生率在0-35. 8%之间，这些数值在 治疗性单克隆抗体的范围内。总的来说，ADCs的ADA发生率在靶向 血液肿瘤的患者比靶向实体肿瘤的患者少；大多数ADA是针对ADC的 单克隆抗体结构域的。此外，在大多数患者中，这些ADC的半抗原样 结构并不比治疗性单克隆抗体产生更多的免疫应答风险。ADC药代动力学模型应用模型的方法可以将PK、药效和安全性数据进行整合，以满 足不同阶段AD

12、C药物研发的需求，如：靶点的选择、抗体的亲和性、 linker的稳定性、动物到人的外推、剂量的选择和调整、E-R相关性 研究(exposure-response relationships)、DDI 研究等等。由于 A DC具有多种清除途径(解离和分解代谢)，以及存在多种分析物的 复杂的PK特征，使得其动力学模型也较为复杂。不同的模型具有不同的应用，如可采用二房室模型和PBPK模型 可以用清除率、解离、代谢速率等参数描述ADC的稳定性特征。目前 非房室模型、群体药代模型、基于机制的模型、基于生理的模型在A DC药物动力学研究中均有应用。小结在ADC药物的研发进程中，临床药理学起着非常重要的作用，通 过不断发展的生物分析技术，深入全面地阐明ADC药物的PK/PD特征, 对于推动研发出更加低毒高效的ADC药物至关重要。ADC药物也必将 在肿瘤治疗领域展现出更加强大的优势。