临床药理学药物基因组与个体化医学2017 PPT课件.ppt

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1、Pharmacogenomics and Personalized Medicine张张 伟伟教授教授,博士生导师博士生导师中南大学湘雅医院临床药理研究所中南大学湘雅医院临床药理研究所中南大学湘雅医学检验所中南大学湘雅医学检验所 OutlinePharmacogenomics and Pharmacogenetics;Single nucleotide polymorphism(SNP);Personalized medicine and Personalized therapy.Part I：Pharmacogenomics and PharmacogeneticsoPharmaceutic

2、al companies adopt“one-drug-fits-all”policy.oDrugs do not work in many people.oMore than 90%drugs work only in 3050%of people.oAdverse drug reactions(ADRs)are a common cause of morbidity and mortality.FactorsContributingtoInterindividualVariabilityinDrugDispositionandActionInterindividual difference

3、lAgelGenderlRace/ethnicitylNutrition statuslCo-medicationslCo-mobiditieslLifestyle variableslSocial factorslGENETICSPercentages of non-respondersDiseaseClassPercentages of non-respondersAsthma2-adrenergicagents40-75%DuodenalUlcerProtonPumpInhibitors20-70%HyperlipidemiaStatins35-75%HypertensionThiazi

4、dediuretics10-70%SolidCancersVariousdrugs70%RheumatoidArthritisAnti-metabolictherapy20-50%Potential of PharmacogenomicsAll patients with same diagnosis12Responders and patients not predisposed to toxicityNon-respondersand toxic respondersTreat with alternativedrug or doseTreat with conventionaldrug

5、or doseHGP(Human Genome Project)nOct1990to2003.Identifyapproximately30000humangenomeDNADeterminecompositionofthehumangenomeDNAisabout3billionnucleotides The Era of Genomic MedicinelEarlierdetectionofgeneticpredispositiontodisease;lImprovethediagnosisofdisease;lImprovepredictionofdrugefficacyortoxici

6、ty.Pharmacogenomics and Pharmacogenetics遗传药理学（遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):研究研究DNA变异如何引起药物反应差异变异如何引起药物反应差异n属于药物基因组学的范畴属于药物基因组学的范畴药物基因组学药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):研究研究DNA如何影响药物反应如何影响药物反应=药理学药理学+基因组学基因组学,目标目标:n药物反应的遗传易感性药物反应的遗传易感性n个体化药物治疗个体化药物治疗n新医疗模式的变革新医疗模式的变革Part II：Single nucleotide polymorphism(

7、SNP)10q24.2Chromosome 10CYP2C9 genen9 Exonn55kbn490 AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT(Arg144Cys)Arg144Cys)CysThe biological basis of individualized treatment is single nucleotide polymorphisms（SNPs）-Acco

8、unting for 90%human genetic variation n导致人类遗传易感性的重要因素导致人类遗传易感性的重要因素n导致人类药物代谢和反应差异的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变突变野生型野生型 突变型突变型Difference in DNA sequence(SNP)Difference in encoding amino acid and protein structure and functionAlaAlaAlaArgArg Lys Asp Asp Asp Asn Asn Asn Cys Cys CysAsgeneBsgene编码改变但不改变氨基酸

9、序列Csgene编码改变使氨基酸序列改变G C A A G A G A T A A T T G TG C G A G A G A T A A T T G TG C A A A A G A T A A T T G T1 2 3 4 5 1 2 3 4 51 2 3 4 5.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G

10、C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wtHomozygous wild-typeSNP forms three genotypesXXXwt/mHeterozygote wild type m/mHomozygous mutations等位基因（等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染色体除外），因此人的基因位于成对的染色体上（性染色体除外），因此每一种基因都有一对。每一种基因都有一对。基因多态性（基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位点上在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两

11、种以上遗传决定的基因型，如果每多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过种基因型的发生频率超过 1%。单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）-在基因组水平上由在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的一种，占所有已知多态性90%以上。以上。表型（表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。个体在一定环境条件下表现的性状。基因型（基因型（geno

12、type）-形成表型这种性状有关的遗传结构。形成表型这种性状有关的遗传结构。Individual differences in drug toxicitySame dose,but different drug concentration in vivo and total amountineffectiveness safe and effective toxicity Serious ADRl全球死亡主要原因第全球死亡主要原因第 5 位位l美国每年因严重美国每年因严重ADR死亡死亡10万人万人l我国因我国因ADR住院：住院：250万万/年年;因因ADR死亡：死亡：20万万/年年Drug e

13、ffect is determined by the polymorphism of drug metabolic enzymes，transporters and drug targets pharmacokineticspharmacodynamicsDrug efficacy and toxicity of individual differencesGenomousgenovariation(single nucleotide polymorphism)drug targetsdrug transporterdrug metabolic enzymeDME in human liver

14、SNPs and phenotype distribution of DMEPhenotype distribution of CYP2D6 and drugs metabolized by CYP2D6lMetoprolollProponolollCarvedilollFlecainidelDiacetolollDebrisoquinelMexiletinelPropafenoneLog10 urinary debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine ratioNumber of subjectsPoor metabolizerExtensive metaboliz

15、erUltra-rapid metabolizer服用服用40 mg 奥美拉唑后奥美拉唑后 奥美拉唑奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19 基因型基因型/表型基因剂量效应表型基因剂量效应AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.21.药物代谢酶基因变异与药物反应实例药物代谢酶基因变异与药物反应实例0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 浓度相差

16、：浓度相差：60 倍倍美托洛尔血浆药物浓度与美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系基因多态性的关系Fux et al.,CPT 2006根据根据CYP2D6基因型调整剂量基因型调整剂量药物平均剂量（平均剂量（Mg）调整剂量调整剂量(%)单位PM IM EM卡维地洛5080110110美托洛尔1003060140传统用药传统用药个体化用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者超强代谢者强代谢者强代谢者中等代谢者中等代谢者弱代谢者弱代谢者根据根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量基因型选择去甲替林剂量功能性：功能性：CYP2D6*1功能降低：功能降低：CYP2D6*

17、2,*9,*10,*17无功能：无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：基因缺失：CYP2D6*5Xie HG,Personalized Medicine(2005)ALDH2*2多态影响硝酸甘油的心血管效应多态影响硝酸甘油的心血管效应*Guo R,et al.J Am Coll Cardiol 2008 Examples of drugs“pharmacogenomic(PGX)testing proved to be beneficial.DrugActive metaboliteMain UseMajor Gene(s)involvedConsequence of abnormal

18、 phenotypeClopidogrel(prodrug)R-130964Prevent thrombosis in myocardial infarction,stroke CYP2C19Less active drug available and greater risk of cardiovascular events.Thiopurine e.g.azathiopurine,6-mercaptopurineThioguanine nucleotide(6-TGN)Inflammatory bowel disease,childhood acute lymphoblastic leuk

19、aemiaTPMTPMs have high risk of myelosuppression and neutropaenia.Tamoxifen(prodrug)Endoxifen Adjuvant therapy for breast cancer to prevent recurrenceCYP2D6PMs have lower blood concentrations of endoxifen and earlier relapse of breast cancer.AmitriptylineNortriptylineDepression CYP2D6(and CYP2C19)PMs

20、 have more adverse effects UMs are likely to have the least therapeutic response.Complicated by the involvement of CYP2C19.血浆Endoxifen浓度与CYP2D6基因型的关系他莫西芬与CYP2D6*4/*4代表CYP2D6弱代谢者，生成活性endoxifen能力降低，所以A图的无复发时间缩短，B图代表的无病生存时间也缩短。CYP2D6基因型复发风险OR值PEM1HetEM2.370.03PM3.30.04PM由于生成活性产物Endoxifen少，复发风险增高3.3倍。他莫

21、西芬与CYP2D6RF表示无复发生存率在CYP2D6EM最高，PM或IM或HetEM都会降低，只要携带功能降低突变的合并组也降低。2C19*17/*17纯合子超快代谢者因可产生更多4-OH-TAM，间接产生更多Endoxifen而升高疗效，导致无病生存期延长。定义CYP2D6EM和CYP2C19*17是导致生存期延长的有益突变，携带两个有益因素的黄色线条代表无病生存期最长，其次是携带一个有益突变，生存率最低的是2种有益突变都缺乏的患者群。CYP2D69年复发率15年复发率EM（含UM）3.4%7.2%PM10.7%19%他莫西芬与CYP2D61325例乳腺癌患者；除EM外，IM和PM都是复发风

22、险因子，类似肿瘤体积、淋巴结转移、癌症分期这些临床指标。续表续表DrugActive metaboliteMain UseMajor Gene(s)involvedConsequence of abnormal phenotypeCodeine(prodrug)MorphinePain reliefCYP2D6PMs are unable to convert codeine to morphine and have no pain relief.UMs have increased sedation and opioid toxicity.Paroxetine(active)None rel

23、evantDepression and other mood disorders CYP2D6PMs have increased plasma concentrations of paroxetine and increased side effects.Paroxetine strongly inhibits CYP2D6 and so may affect concentrations of other drugs that use CYP2D6 pathways.Sertraline(active)None relevant.Wide range of mood disordersCY

24、P2C19PMs have accumulation of sertraline and more side effects UMs have lack of response.Omeprazole5-hydroxy-omeprazole Gastric ulcersCYP2C19UMs have treatment failure.EMs require more frequent doses than PMs.IrinotecanSN-38CancerUGT1A1Individuals homozygous for UGT1A1*28 have increased exposure to

25、SN-38 with increased toxicity,diarrhoea,neutropaenia Clinical Use of Pharmacogenomic Tests in 2009，Clin Biochem Rev Vol 30 May 2009可待因与可待因与CYP2D6l62 y.o.man hospitalized for pneumonialTreated with“standard”doses of codeine as a cough supressantlComa lMorphine levels 20 x expected levelslCYP2D6 ultra

26、rapid metabolizerNEJM,30Dec2004原因分析：可待因经患者肝脏代谢生成吗啡呼吸抑制死亡药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者可待因与可待因与CYP2D62.药物转运体基因变异与药物反应实例药物转运体基因变异与药物反应实例o药物转运蛋白基因的遗传多态性倍受关注药物转运蛋白基因的遗传多态性倍受关注;o转运蛋白存在于细胞膜上，调节药物的吸收、分布和排转运蛋白存在于细胞膜上，调节药物的吸收、分布和排泄。泄。o分两大类：三磷酸腺苷结合盒转运体超家族（分两大类：三磷酸腺苷结合盒转运体超家族（ATP-binding cassette transporters，ABC转运体）和溶质

27、转运体）和溶质转运蛋白（转运蛋白（Solute carriers，SLC）家族。）家族。ABC超家族超家族含约含约50个成员，如个成员，如ABCB1(MDR1)、ABCC2(MRP2)、ABCG2(BCRP)。l多药耐药（multidrugresistance,MDR）基因的产物l在ATP能量作用下排出细胞内底物，包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等l在血脑屏障脉络丛，P-糖蛋白抑制多种药物在脑中的蓄积，如地高辛、依维菌素、长春缄、地塞米松、环孢素、多潘立酮等.P P 糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖蛋白 (P P-glycoprotein,Pglycoprotein,P-gpgp)P-

28、glycoprotein2677G/T3435C/TABCB1(MDR1)3435CT多态性多态性TT基因型个体地高辛的生物利用度增加基因型个体地高辛的生物利用度增加多态性药物临床效应3435CT地高辛T/T：BA;单剂量和多剂量AUC与Cmax非索非那定T/T：单剂量AUC和Cmax环孢素T/T：多剂量的稳态AUC他克莫司T/T：稳态时的Cmin苯妥英T/T：多剂量的稳态AUC2677G(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax环孢素T/T：多剂量的稳态AUC他克莫司T/T&G/T：稳态血浓度和Cmin他林洛尔T/T&T/C：多剂量的稳态AUCABCB1遗传变异对底物代谢动力学的影响遗传变异对

29、底物代谢动力学的影响l多药耐药相关蛋白（multi-drug resistanceprotein,MRP）基因变异位点具有种族差异性。l已发现 MRP1 基因 SNP 变异位点 81个、MRP2基因41个、MRP3基因30个、MRP4基因230个、MRP5基因76个、MRP8基因102个和MRP9基因70个。多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白(MRP)oMRP的功能：肿瘤多药耐药、药物处置。oMRP2为特异性有机离子通道蛋白，主要与铂类、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等药物的耐药性和药物转运相关。oMRP1与乳腺癌、肺癌等耐药密切相关。药物转运体的基因变异可导致抗肿瘤药物化疗敏药物转运体的基因变异可

30、导致抗肿瘤药物化疗敏感性的改变感性的改变MRP1/ABCC1的过表达与肿瘤的多药耐药相关的过表达与肿瘤的多药耐药相关 MRP1 Arg723Gln 多态多态性可增加过表达性可增加过表达MRP1细细胞株对于柔红霉素、阿霉胞株对于柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱素、依托泊苷、长春新碱和长春碱的敏感性。和长春碱的敏感性。3.药物作用靶点基因变异与药物反应实例基因或基因产物基因或基因产物药物药物受多态性影响的效应受多态性影响的效应ACE(I/D)ACE 抑制药，如依那普抑制药，如依那普利利ACE II：更久而强的效应；：更久而强的效应；氟伐地汀氟伐地汀血脂改变（如血脂改变（如LDL、TC和载脂蛋白

31、和载脂蛋白B降低）降低）;冠脉粥样硬化的进展和衰退冠脉粥样硬化的进展和衰退-内收蛋白内收蛋白氢氯噻嗪氢氯噻嗪460Gly/Trp：限盐和氢氯噻嗪治疗引起：限盐和氢氯噻嗪治疗引起BP降低增加降低增加钾通道（钾通道（KCNE2）磺胺甲基异噁唑、甲磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶氧苄氨嘧啶突变型：突变型：QT间期延长综合症间期延长综合症花生四烯酸花生四烯酸5脂氧合酶脂氧合酶 白细胞三烯白细胞三烯抑制药抑制药1秒用力呼气容量（秒用力呼气容量（FEV1）2受体受体 2受体激动药（如沙受体激动药（如沙丁胺醇）丁胺醇）支气管扩张支气管扩张、激动药导致的脱敏作用的易、激动药导致的脱敏作用的易感性、心血管效应感性、

32、心血管效应I型血管紧张素受体型血管紧张素受体AGTR1(A1166C)血管紧张素血管紧张素II受体拮抗受体拮抗药药缺血性心脏病动脉对血管紧张素缺血性心脏病动脉对血管紧张素II的反应的反应增强；高血压主动脉僵硬度增加增强；高血压主动脉僵硬度增加血管紧张素原血管紧张素原AGT(Met235/Thr)抗高血压药抗高血压药血压和左室心肌重量降低血压和左室心肌重量降低缓激肽缓激肽B2 受体受体ACE抑制药抑制药-58TC的的TT降压显著，易发生咳嗽降压显著，易发生咳嗽 基因或基因产物基因或基因产物药物药物受多态性影响的效应受多态性影响的效应DA受体D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效

33、应(D2,D3,D4),抗精神病药引起的迟发性运动障碍(D3和急性静坐不能(D3)雌激素受体-a结合雌激素骨矿物质密度增加激素替代治疗HDLC增加凝血因子V,FV Leiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕药静脉血栓形成危险增加载脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀类，激素替代治疗,VitK影响胆固醇和载脂蛋白的降低胆固醇酯转运蛋白 CETP(1/2)普伐他汀1 1：普伐他汀延缓冠脉硬化进程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亚单位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制药抗血小板效应5-羟色胺转运体抗抑郁药(如氯米帕明、帕罗西汀、氟西汀5-羟色胺神经传递、抗抑郁效应影响药物效应的药物靶点基因多态性（

34、续）影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）ACEIs临床药理学效应临床药理学效应II vs DD依那普利依那普利ACE活性降低活性降低 II DD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善II DD卡托普利卡托普利肾血流量增加、肾血管阻力降低肾血流量增加、肾血管阻力降低II DD咪达普利咪达普利DBP降低降低II DD福辛普利福辛普利SBP和和DBP降低降低II DDACE的的II基因型个体中基因型个体中ACE抑制药的效应增强抑制药的效应增强NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg389Gly389Concentration of iso

35、prenalineActivity of cAMP(pmol/min/mg)异丙肾上腺素的异丙肾上腺素的 1-AR激动作用与基因多态性相关激动作用与基因多态性相关 1 1受体基因多态性受体基因多态性ADRB1 haplotype and mortality during -blocker therapy in hypertensionPacanowski MA,et al.Clin Pharmacol Ther 20084.药物代谢酶和靶点基因多态性综合作用实例药物代谢酶和靶点基因多态性综合作用实例阿托伐他汀阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降降TC和和LDL作用增强作用增强P-GPMDR

36、1 C3435T降降TC、LDL和升和升HDL：CC 强于强于TT和和CTOATP-CSLCO1B1 521TC降降TC：TTCC辛伐他汀辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂疗效增强降脂疗效增强CYP3A5CYP3A5*3降降TC和和LDL作用增强作用增强CYP2D6*2XN无不良反应、疗效最低无不良反应、疗效最低各种导致无功能突变各种导致无功能突变不良反应多。疗效增强不良反应多。疗效增强OATP-CSLCO1B1 521TC降降TC：TTCC洛伐他汀洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降降TC和和LDL作用增强作用增强普伐他汀普伐他汀OATP-CSLCO1B1 521TC将将TC作用：作

37、用：TTTC华法林起始剂量和毒性反应预测临床用药存在问题：临床用药存在问题：口服抗凝药，用于深部静脉栓塞、房颤、瓣膜置换术后的口服抗凝药，用于深部静脉栓塞、房颤、瓣膜置换术后的抗凝防栓，体内药物浓度个体差异大，易造成出血甚至致抗凝防栓，体内药物浓度个体差异大，易造成出血甚至致命。命。治疗指数小、抗凝不当所致的并发症困扰临床。近年来突治疗指数小、抗凝不当所致的并发症困扰临床。近年来突破性明确破性明确CYP2C9多态性与华法林敏感有关。多态性与华法林敏感有关。维生素维生素K环氧化物还原酶亚基环氧化物还原酶亚基1（VKORC1)是华法林作用是华法林作用靶点，其启动子区靶点，其启动子区1639GA多态

38、性导致药物敏感性增加，多态性导致药物敏感性增加，须降低剂量以防不良反应。须降低剂量以防不良反应。oCYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能达到相同的治疗效果。oCYP2C9*3病人在治疗之初表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。o华人与高加索人间的华法林维持剂量与VKORC1-1639GA多态性间具有相关性。VKORC1变异可解释31%的维持剂量差异。用药建议：用药建议：病人须按照以下基因型组合给予起始剂量，可病人须按照以下基因型组合给予起始剂量，可预防出血并取得疗效。预防出血并取得疗效。CYP2C9*1/*1*1/

39、*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始推荐起始剂量（剂量（mg/天）天）53.753.753.752.52.52.51.251.25WSD(mg/day)=1.363+0.323(VKORC1AG)0.33(CYP2C9*3)+0.618(VKORC1GG)-0.005Age+0.288BSA+0.06AVR+0.065Sex+0.105Smokinghabit+0.042Atrialfibrillation+0.138Aspirin-0.152Amiodarone2Note：VKORC1-1639AG

40、,1=AG,0=AAorGG;VKORC1-1639AA,1=GG,0=AGorAA;CYP2C9*3allele,1=*3allelecarrier,0=*1*1;Age（year）；Sex,female=1，male=0；Smokinghabit,AVR(aorticvalvereplacement),Atrialfibrillation,Aspirin,Amiodarone,Thyroxine,1=ifstatementisture,0=ifstatementisfalse.华法林稳定剂量预测湘雅模型华法林稳定剂量预测湘雅模型Over(%)Ideal(%)Under(%)MAE95%CI

41、All(N=326)95(29.1%)185(56.7%)46(14.1%)0.0633(-0.72,0.85)Dose1.88mg/day(N=70)53(88.3%)7(11.7%)00.42(0.46,1.30)Do1.88-4mg/day42(19.1%)154(68.0%)24(10.9%)0.068(-0.51,0.65)Dose4mg/day(N=19)024(47.8%)22(52.2%)-1.02(-1.06,-0.35)Note:MAE,meanabsoluteerror=themeanof(clinicalobservedWSDpredictedWSD);Idealpre

42、diction,predicteddoseatclinicalobserveddose20%;overprediction,predicteddosehigherthan1.2*clinicalobserveddose;underprediction,predicteddoselowerthan0.8*clinicalobserveddose.Figure1-2TheQ-QchartofobservedWSDandpredictedWSD.Table1-3SensitiveanalysisofthenewmodelPart III：Personalized Medicine and Perso

43、nalized therapyWhat Is Personalized Medicine?oPersonalizedmedicineisarapidlyadvancingfieldofhealthcarethatpromisesgreaterprecisionandeffectivenessthantraditionalmedicinebecauseitisinformedbyeachpersonsuniqueclinical,social,genetic,genomic,andenvironmentalinformation.oPersonalizedmedicinetakesaninteg

44、rated,coordinated,evidence-basedapproachtoindividualizingpatientcareacrossthecontinuumfromhealthtodisease.o急性淋巴性白血病是小儿白血病急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类中最常见的一类o基因检测可确定小儿白血病的亚基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊型，从而有助于及时和正确的诊断断o根据根据TPMT基因型个体化给药基因型个体化给药o小儿白血病治愈率由小儿白血病治愈率由1960s的的4%提高到现在的提高到现在的80%基因检测和依据基因型的化疗药物治基因检测和依据基

45、因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响疗对小儿白血病生存率的影响New England Journal of Medicine,2006,200l;个体化给药使个体化给药使ALL治愈率显著提高治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。生选择合适的药物种类和剂量。治愈率治愈率(%)90807060504030201001960年代年代 当今当今4%80%个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效Langreth,R.(2008),Imclones Gene Test Batt

46、le,F,16May K-ras基因型检测基因型检测 突变者不用西妥昔治疗突变者不用西妥昔治疗野生者用西妥昔治疗野生者用西妥昔治疗 西妥昔治疗西妥昔治疗 治疗成功治疗成功 风险分析风险分析筛选筛选/诊断诊断Personalized therapy预测预测监测监测发病易感遗发病易感遗传缺陷传缺陷预后预后早期查出早期查出预测可能的发预测可能的发病过程病过程预测对药物的预测对药物的可能反应可能反应监测药物反应和监测药物反应和疾病复发疾病复发健康状态健康状态无症状疾病状态无症状疾病状态慢性疾病慢性疾病/接受接受治疗状态治疗状态合理治疗的适应合理治疗的适应病人分层病人分层/治疗选择治疗选择有症状疾病状态

47、有症状疾病状态1.1.人体的生物学系统极其复杂人体的生物学系统极其复杂2.2.医疗保健体系不能完全提供充分的分子学方法医疗保健体系不能完全提供充分的分子学方法3.3.大量数据的不确定性和分析的困难性大量数据的不确定性和分析的困难性4.4.复杂的伦理、法律和社会问题复杂的伦理、法律和社会问题5.5.管理滞后管理滞后6.6.资金短缺资金短缺挑挑 战战l 10名院士和来自9个国家的代表600余人参加l 主委周宏灏院士，副主委贺林院士和陈超教授，常委42名，委员108名l 来自于39家大学和科研机构，68家大型三甲医院和6家生物医药公司l 中南大学临床药理研究所是全国首届药物基因组学专业委员会主任委员

48、和秘书长所在单位全国第一届药物基因组学大会国国家家卫卫生生计计生生委委医医政政医医管管局局周周军军副副局局长长、李李大大川川处处长长，中中南南大大学学临临床床药药理理研研究究所所所所长长、国国家家卫卫生生计计生生委委个个体体化化医医学学检检测测培培训训基基地地主主任任周周宏宏灏灏院院士士、上上海海交交通通大大学学医医学学遗遗传传研研究究所所所所长长曾曾溢溢滔滔院院士士、清清华华大大学学医医学学院院教教授授、生生物物芯芯片片北北京京国国家家工工程程研研究究中中心心主主任任程程京京院院士士、中中国国医医科科大大学学副副校校长长尚尚红红教教授授、卫卫生生部部临临床床检检验验中中心心副副主主任李金明教授任李金明教授