肿瘤免疫学复习 PPT课件.ppt

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1、肿瘤免疫学肿瘤免疫学（tumorimmunology）肿瘤免疫学：研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤免疫学：研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体的免疫功能与肿瘤肿瘤的免疫应答、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断发生发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治等的科学。和免疫防治等的科学。研究目标：研究目标：阐明宿主与肿瘤的免疫学关阐明宿主与肿瘤的免疫学关系；系；利用免疫反应实现对肿瘤的诊断、利用免疫反应实现对肿瘤的诊断、预防和治疗。预防和治疗。肿瘤免疫学肿瘤免疫学一、肿瘤一、肿瘤 肿瘤：是在各种致病因素的作用下，身肿瘤：是在各种致病因素的作用下，身体局部细胞在基因水平上失

2、去对其生长体局部细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致异常增生所形成的新生物，的控制，导致异常增生所形成的新生物，这种新生物常形成局部肿块，这种肿块这种新生物常形成局部肿块，这种肿块称作肿瘤。称作肿瘤。或机体组织细胞在内外致病因素的或机体组织细胞在内外致病因素的影响和作用下，使细胞的影响和作用下，使细胞的DNADNA发生结构发生结构和功能异常，形成一种异常增生的肿块。和功能异常，形成一种异常增生的肿块。全世界每年约有全世界每年约有1000万人新患癌症，万人新患癌症，有有600万人死亡。万人死亡。中国每年约有中国每年约有170万人新患癌症，万人新患癌症，有有120万人丧生。万人丧生。癌症已成为

3、城市第一、农村第三位的癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。死亡原因。肿瘤肿瘤的特点的特点 肿瘤组织的结构，功能和物质代谢，不仅与正常的细胞组织完全不同，而且与再生性增生也有质的不同。肿瘤特点有五条：1、由正常细胞转变而来，它与正常组织细胞有一定程度的相似性；2、生长无限制性，与整个机体不协调并能转移；3、缺乏正常的形态结构和物质代谢；4、没有正常的生理机能，对机体百害而无一利；5、在不同的程度上失去发育为成熟组织之能力，甚至具有接近幼稚的胚胎细胞的表现，虽然肿瘤如此猖狂地影响机体，但机体的一些内在因素对其也有一定的影响，如对肿瘤的免疫反应，就能抑制细胞的生长，如体内激素的分泌，可刺激或抑

4、制肿瘤细胞生长。肿瘤肿瘤的分类的分类 良性肿瘤良性肿瘤 称为瘤称为瘤 根据肿瘤的根据肿瘤的生物学行为分为生物学行为分为 恶性肿瘤恶性肿瘤 临界性或交界性肿瘤临界性或交界性肿瘤 但是还有一些恶性肿瘤仍沿用但是还有一些恶性肿瘤仍沿用“瘤瘤”或或“病病”如白如白血病，精原细胞瘤等。血病，精原细胞瘤等。来源于上皮组织者称来源于上皮组织者称为癌为癌来源于间叶组织者称来源于间叶组织者称为肉瘤为肉瘤胚胎性者称为母细胞胚胎性者称为母细胞瘤瘤良性肿瘤良性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤细细 胞胞在形态在形态 和功能上与正和功能上与正常细胞类似常细胞类似细胞变异，形态细胞变异，形态 和功能和功能上与正常细胞差别很大上与正常细

5、胞差别很大生长方式生长方式外生性、膨胀性生长外生性、膨胀性生长主要呈浸润性生长主要呈浸润性生长生长速度生长速度缓慢缓慢较快较快边边 界界有包膜有包膜难以描绘（通常有浸润）难以描绘（通常有浸润）活活 动动 度度好好,一般可推动一般可推动差差,一般固定一般固定,难移动难移动转移趋势转移趋势无转移无转移可有局部转移或远处转移可有局部转移或远处转移预预 后后通常较好通常较好差差肿瘤的病因肿瘤的病因1、机体因素：、机体因素：（）遗传因素：如结肠息肉病综合征、肝癌。（）内分泌因素：乳腺癌、子宫内膜癌与性激素有关,生长激素刺激癌的发展。（）免疫因素：如，丙种球蛋白缺乏症等。2、环境因素、环境因素：（）化学因

6、素：常见烷化剂、多环芳香烃类化合物、氨基偶氮类、亚硝胺、真菌毒素 和植物毒素。（）物理因素：常见电离辐射、紫外线、烧伤深瘢痕、皮肤慢性溃疡、石棉、滑石粉（）生物因素：如病毒，致癌病毒等。此外肿瘤发生还与营养、微量元素、精神因素等有关,综合病因的概念更符合实际情况。肿瘤的病因肿瘤的病因环境因素环境因素 激活促癌基因激活促癌基因细胞基因组突细胞基因组突变遗传因素变遗传因素 灭活抑癌基因灭活抑癌基因恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤分级肿瘤分级 根据肿瘤细胞和组织分化程度、异形程度、根据肿瘤细胞和组织分化程度、异形程度、核分裂像等分级，可表明肿瘤的恶性程度核分裂像等分级，可表明肿瘤的恶性程度G-组织病理学分级组织

7、病理学分级 GX：不能判定分化程度：不能判定分化程度 G1：高分化：高分化（低度恶性）（低度恶性）G2：中分化：中分化（中度恶性）（中度恶性）G3：低分化：低分化（高度恶性）（高度恶性）G4：未分化：未分化二、免疫二、免疫机体识别机体识别“自身自身”与与“非己非己”抗原，对自身抗原形成抗原，对自身抗原形成免疫耐受，对非己抗原产生排斥作用，以维持机体平衡免疫耐受，对非己抗原产生排斥作用，以维持机体平衡和稳定的生理功能。和稳定的生理功能。正常表现正常表现 -机体生理功能平衡、稳定机体生理功能平衡、稳定异常表现异常表现 -免疫病理免疫病理免疫的功能免疫的功能 生理状态生理状态 病理状态病理状态 免疫

8、防御免疫防御抗病原微生物及其抗病原微生物及其代谢产物侵袭代谢产物侵袭过高，超敏反应过高，超敏反应过低，免疫缺陷过低，免疫缺陷免疫稳定免疫稳定 衰老、损伤的自身衰老、损伤的自身细胞细胞自身免疫病自身免疫病免疫监视免疫监视识别、杀伤、清除识别、杀伤、清除突变细胞突变细胞 肿瘤肿瘤防止病毒的持续感防止病毒的持续感染染肿瘤的免疫监视肿瘤的免疫监视 免疫监视概念免疫监视概念早在早在1909年由年由Ehrlich最先提出，最先提出，认为机体中经常会出现的肿瘤细胞可被免疫系统所认为机体中经常会出现的肿瘤细胞可被免疫系统所识别，作为异己加以清除。识别，作为异己加以清除。50年后年后Thomas通过对机体细胞免

9、疫的进化通过对机体细胞免疫的进化机制的研究，提出了肿瘤细胞抗原表达低下或机体机制的研究，提出了肿瘤细胞抗原表达低下或机体细胞免疫功能受损是发生肿瘤的重要因素。细胞免疫功能受损是发生肿瘤的重要因素。随后随后Burnet丰富了这一观点，创立了丰富了这一观点，创立了免疫免疫监视理论，即免疫系统可以发挥监视作用，识别监视理论，即免疫系统可以发挥监视作用，识别和消灭任何表达新抗原的和消灭任何表达新抗原的“异己异己”成分或突变细成分或突变细胞，以保持机体内环境的稳定。当免疫监视功能胞，以保持机体内环境的稳定。当免疫监视功能低下，无法有效清除低下，无法有效清除“异己异己”成分或突变细胞时，成分或突变细胞时，

10、就可能发生肿瘤。就可能发生肿瘤。如如CD4 T细胞缺陷的细胞缺陷的AIDS病人易患肉瘤和淋巴瘤。病人易患肉瘤和淋巴瘤。机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。胞时，则可形成肿瘤。肿瘤免疫监视学说肿瘤免疫监视学说（Burnet in 1967 Burnet in 1967）免疫疗法免疫疗法最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体

11、的免疫系统，最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强瘤增强瘤增强瘤增强瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。传统疗法：手术切除、放疗、化疗三、肿瘤免疫治疗三、肿瘤免疫治疗第一节第一节 免疫学概论免疫学概论免疫学（免疫学（Immunology)：研究机体免疫系统的组织结构和生理功能的一门学科。研究机体免疫系统的组织结构和生理功能的一门学科。医学免疫学（医学免疫学（Medical Immunology):研究

12、人体免疫系统的组成和功能、以及有关疾病的免疫学发研究人体免疫系统的组成和功能、以及有关疾病的免疫学发病机制、诊断和防治的一门生物学科。病机制、诊断和防治的一门生物学科。基础免疫学基础免疫学 临床免疫学临床免疫学:抗感染免疫；超敏反应；自身免疫病；抗感染免疫；超敏反应；自身免疫病；免疫缺陷；免疫缺陷；肿瘤免疫肿瘤免疫；移植免疫等移植免疫等.免疫系统免疫系统-机体的机体的“安全部门安全部门”免疫分子免疫分子-免疫细胞发挥功能的物质基础免疫细胞发挥功能的物质基础免疫器官免疫器官-免疫细胞成熟和工作的场所免疫细胞成熟和工作的场所免疫系统：免疫系统：由免疫由免疫器官器官、免疫、免疫细胞细胞和免疫和免疫分

13、子分子构成。是执行构成。是执行机体免疫应答的物质基础。机体免疫应答的物质基础。vv抗抗 原原vv一、抗原的概念一、抗原的概念vv1.1.抗抗原原(antigen)(antigen)与与抗抗原原性性(antigenicity)(antigenicity)凡凡能能刺刺激激机机体体产产生生抗抗体体和和致致敏敏淋淋巴巴细细胞胞并并能能与与之之发发生生反反应应的的物物质质称称为为抗抗原原(AgAg)。vv 抗原物质具有抗原性抗原物质具有抗原性,包括包括免疫原性免疫原性与与反应原性反应原性。免疫原性(immunogenicity)（抗原作用）指能刺激机体产生抗体和致敏淋巴细胞的特性。反应原性(reacti

14、nogenicity)（抗原反应）指抗原与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生反应的特性，此特性又称为免疫反应性(immunoreactivity)。vv2.2.完全抗原与半抗原完全抗原与半抗原 vv 抗原又分为完全抗原与不完全抗原。抗原又分为完全抗原与不完全抗原。vv 既既具具有有免免疫疫原原性性又又有有反反应应原原性性的的物物质质称称为为完完全全抗抗原原(complete(complete antigen)antigen)。只只具具有有反反应应原原性性而而缺缺乏乏免免疫疫原原性性的的物物质质称称为为不不完完全全抗抗原原(incomplete(incomplete antigen)antigen)，

15、亦亦称称为为半半抗抗原原(hapten)(hapten)。如如荚荚膜膜多多糖糖、类类脂脂、脂脂多多糖糖。半半抗抗原原又又分分为为简简单半抗原单半抗原和和复合半抗原复合半抗原。二、影响抗原免疫原性的因素二、影响抗原免疫原性的因素1.异源性 又称异物性(foreigness)，一般说来，只有非自身物质进入机体才能具有免疫原性。微生物、异种组织、细胞及蛋白质均是良好的抗原。通常动物亲缘关系相距越远，种系差异越大，免疫原性越好。有以下几种情况:非动物性抗原 非动物性的物质，譬如植物蛋白(叶绿素等)、微生物等，对动物宿主有良好的免疫原性。异种动物抗原 动物之间血源关系相距越远，生物种系差异越大、免疫原性

16、越好。同种异体抗原 同种动物异体间的某些物质也有免疫原性，譬如血型抗原、组织相容性抗原等。自身抗原 动物自身的组织通常情况下不具有免疫原性。2.大分子 抗原的免疫原性与其分子大小有直接关系。免疫原性良好的物质分子量一般都在10000以上，在一定条件下，分子量越大，免疫原性越强。分子量小于5000其免疫原性较弱。分子量在l 000以下的物质为半抗原，没有免疫原性。但与蛋白质载体结合后可获得免疫原性。3.分子结构 相同大小的分子如果化学组成、分子结构和空间构象不同，其免疫原性也有一定的差异。一般讲，分子结构和空间构型越复杂，免疫原性越好。芳香环结构比直链结构强。vv4.4.物物理理性性 颗颗粒粒性

17、性抗抗原原的的免免疫疫原原性性通通常常比比可可溶溶性性抗抗原原强强。可可溶溶性性抗抗原原分分子子聚聚合合后后或或吸吸附附在在颗颗粒粒表表面面可可增增强强其其免免疫疫原原性性。免免疫疫原原性性弱弱的的蛋蛋白白质质如如果果吸吸附附在在氢氢氧氧化化铝铝胶胶、脂脂质质体体等等大大分子颗粒上可增强其免疫原性。分子颗粒上可增强其免疫原性。vv5.5.完完整整性性 所所以以抗抗原原物物质质通通常常要要通通过过非非消消化化道道途途径径以以完完整整分子状态进入体内，才能保持抗原性。分子状态进入体内，才能保持抗原性。vv 三、抗原表位三、抗原表位vv1.1.概概念念 抗抗原原分分子子并并非非所所有有的的基基团团都

18、都作作用用一一致致，决决定定其其免免疫疫活活性性的的只只是是其其中中的的一一小小部部分分抗抗原原区区域域。抗抗原原分分子子表表面面具具有有特特殊殊立立体体构构型型和和免免疫疫活活性性的的化化学学基基团团称称为为抗抗原原决决定定簇簇(antigenic(antigenic determinant)determinant)或或抗抗原原决决定定基基。由由于于抗抗原原决决定定簇簇通通常常位位于于抗抗原原分分子子表表面面，因因而而又又称称为为抗抗原原表表位位(epitope)(epitope)。抗抗原决定簇决定抗原的特异性。原决定簇决定抗原的特异性。vv 五、抗原的分类五、抗原的分类vv（一）抗原分类（

19、一）抗原分类vv 抗原有多种分类方法，大致如下抗原有多种分类方法，大致如下:vv 1.1.按抗原的性质分类分：按抗原的性质分类分：抗原完全抗原v不完全抗原（半抗原）v简单半抗原v复合半抗原 2.按来源分异种抗原 与免疫动物不同种属的抗原，如微生物抗原，异种动物红细胞，异种动物蛋白。同种抗原 与免疫动物同种属不同个体的抗原，能刺激同种而基因型不同的个体产生免疫应答，如血型抗原、同种移植物抗原。自身抗原 动物的自身组织细胞、蛋白质在特定条件下形成的抗原，对自身免疫系统具有抗原性。异嗜性抗原 指与种属特异性无关，存在于人、动物、植物及微生物之间性质相同的抗原(交叉抗原)。该现象首先由瑞典病理学家Fo

20、rssman(18681947)发现的，故又称为Forssman抗原。3.根据对胸腺(T细胞)的依赖性分类胸腺依赖性抗原：这类抗原在刺激B细胞分化和产生抗体的过程中需要辅助性T细胞的协助。多数抗原都属此类，如异种组织与细胞、异种蛋白及人工复合抗原等。非胸腺依赖性抗原这类抗原直接刺激B细胞产生抗体，不需要T细胞的协助。如大肠杆菌脂多糖、肺炎球菌荚膜多糖等。vv抗抗 体体vv一、免疫球蛋白与抗体一、免疫球蛋白与抗体vv1.1.免免疫疫球球蛋蛋白白(immunoglobulin(immunoglobulin，简简称称Ig)Ig)指指存存在在于于人人和和动动物物血血液液(血血清清)、组组织织液液及及其

21、其他他外外分分泌泌液液中中的的一一类类具具有有相相似似结结构构的的球球蛋蛋白白。过过去去曾曾称称为为 球球蛋蛋白白，在在19681968年年和和19721972年年两两次次国国际际会会议议上上决决定定以以IgIg表表示示。免免疫疫球球蛋蛋白白普普遍遍存存在在于于血血液液、组组织织液液及及外外分分泌泌液液中中。依依据据化化学学结结构构和和抗抗原原性性差差异异，IgIg可分为可分为IgGIgG、IgMIgM、IgAIgA、IgEIgE和和1gD1gD五类。五类。2.抗体(antibody Ab)抗体 动物机体受到抗原物质刺激后，由B淋巴细胞转化为浆细胞产生的，能与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球

22、蛋白，这类免疫球蛋白称为抗体(antibody，简称Ab)。抗体的本质是Ig，它是机体对抗原物质产生免疫应答的重要产物，具有各种免疫功能。体液免疫 抗体具有各种免疫功能，主要存在于动物的血液(血清)、淋巴液、组织液及其他外分泌液中，因此将抗体介导的免疫称为体液免疫。vv 二、二、IgIg的分子结构的分子结构vv IgGIgG、IgEIgE、血血清清型型IgAIgA，IgDIgD均均是是以以单单体体分分子子形形式式存存在在，IgMIgM是是以以五五个个单单体体分分子子构构成成的的五五聚聚体体，分分泌泌型型IgAIgA是以二个单体构成的二聚体。是以二个单体构成的二聚体。vv 二二、IgIg的分子结

23、构的分子结构的分子结构的分子结构vv1.1.单体分子结构单体分子结构 vv所所有有种种类类IgIg的的单单体体分分子子结结构构都都是是相相似似的的，即即是是由由两两条条相相同同的的重重链链和和两两条条相相同同的的 轻轻 链链 四四 条条 肽肽 链链 构构 成成 的的“Y”Y”字形字形的分子。的分子。V V区区区区C区区V VL L+V+VHH功能区：功能区：功能区：功能区：抗原结合部位抗原结合部位抗原结合部位抗原结合部位C CL L和和和和C CH H 区区区区：具有同种：具有同种：具有同种：具有同种异型抗体的遗传标记。异型抗体的遗传标记。异型抗体的遗传标记。异型抗体的遗传标记。CHCH2 2

24、区区区区：IgGIgG的补体结的补体结的补体结的补体结合点和通过胎盘的部位合点和通过胎盘的部位合点和通过胎盘的部位合点和通过胎盘的部位CH3CH3功能区功能区功能区功能区：是：是：是：是IgIg与与与与其其其其FcFc受体结合的部位受体结合的部位受体结合的部位受体结合的部位(固定细胞）固定细胞）固定细胞）固定细胞）抗体的生物学功能：抗体的生物学功能：1.抗原结合功能2.活化补体作用3.Fc段介导的效应功能4.免疫调节功能v抗体依耐性细胞介导的细胞毒效应抗体依耐性细胞介导的细胞毒效应vv2.2.IgIg的的抗抗原原性性 IgIg是是蛋蛋白白质质，因因此此一一种种动动物物的的IgIg对对另另一一种

25、种动动物物而言是良好的抗原而言是良好的抗原。vv同同种种型型 指指在在同同一一种种动动物物所所有有个个体体的的不不同同类类型型的的IgIg共共同同具具有有的的抗抗原原特特异异性性，同同种种间间不不表表现现出出抗抗原原性性，只只是是在在异异种种动动物物之之间间才才表现出抗原性。表现出抗原性。IgIg的同种型抗原的同种型抗原决定簇主要存在于重链决定簇主要存在于重链C C区区。vv同同种种异异型型 指指IgIg在在同同一一种种动动物物不不同同个个体体之之间间呈呈现现出出的的抗抗原原性性。同同种种异异型型的的抗抗原原决决定定簇簇存存在在于于IgGIgG、IgAIgA、IgEIgE的的重重链链C C区区

26、和和k k型型轻链的轻链的C C区。同种异型是区。同种异型是IgIg稳定的遗传标志，可用于亲子鉴定。稳定的遗传标志，可用于亲子鉴定。三、Ig抗原性vv独独特特型型 抗抗体体分分子子的的特特异异性性是是由由IgIg的的重重链链和和轻轻链链可可变变区区所所决决定定的的，因因此此体体内内针针对对不不同同抗抗原原分分子子的的抗抗体体之之间间的的差差别别表表现现在在IgIg分分子子的的可可变变区区，这这种种差差别别就就决决定定了了抗抗体体分分子子在在机机体体内内具具有有抗抗原原性性，由由抗抗体体分分子子的的可可变变区区呈呈现现的的抗抗原原性就称为性就称为IgIg的独特型的独特型。vv独独特特位位 独独特

27、特型型由由IgIg可可变变区区若若干干个个抗抗原原决决定定簇簇所所组组成成，它它们们被被称称为为独独特特位位。独独特特型型在在异异种种、同同种种异异体体乃乃至至同同一一个体内均可刺激产生相应的抗体个体内均可刺激产生相应的抗体，称为，称为抗独特型抗体抗独特型抗体。392.单克隆抗体(McAb)由一个B细胞分化增殖的子代细胞(浆细胞)产生的针对单一抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。McAb的特点 McAb的重链、轻链及其V区独特型的特异性、亲和力、生物学性状及分子结构均完全相同。与多抗的比较与多抗的比较与多抗的比较与多抗的比较 1.1.特异性高特异性高特异性高特异性高 2.2.均质性好均质性好均质

28、性好均质性好 3.3.纯度高纯度高纯度高纯度高 4.4.重复性好重复性好重复性好重复性好 5.5.效价高效价高效价高效价高 6.6.容易标准化容易标准化容易标准化容易标准化 7.7.可大量生产可大量生产可大量生产可大量生产 单克隆抗体药物：单克隆抗体药物：Trastuzumabv 商品名：赫赛汀商品名：赫赛汀 v英文名：英文名：Herceptin Herceptin v通用名：注射用曲妥珠单抗通用名：注射用曲妥珠单抗 (Trastuzumab)(Trastuzumab)v针对针对HER2HER2的特异性单克隆抗体，用于治疗的特异性单克隆抗体，用于治疗HER2HER2过度过度表达的转移性乳腺癌。

29、表达的转移性乳腺癌。重组重组DNADNA衍生的人源化单克隆抗体衍生的人源化单克隆抗体 可单药使用可单药使用,不良反应轻，耐受性好不良反应轻，耐受性好,可在门诊治疗可在门诊治疗 疗效显著，中位缓解时间长疗效显著，中位缓解时间长 v正常正常HER2 HER2 表达表达vHER2 HER2 基因扩增导致基因扩增导致HER2HER2过过表达表达vHER2 HER2 过表达导致肿瘤过表达导致肿瘤增殖增殖促进细胞的生长和增殖促进细胞的生长和增殖-肿瘤发生肿瘤发生抑制细胞的凋亡抑制细胞的凋亡诱导血管新生诱导血管新生提高细胞运动能力提高细胞运动能力,增强肿瘤的浸润转移作用增强肿瘤的浸润转移作用vHER2HER

30、2v人类表皮生长因子受体人类表皮生长因子受体-2 -2 H Human uman E Epidermal growth Factor pidermal growth Factor R Receptor-eceptor-2 2 单克隆抗体药物：单克隆抗体药物：Bevacizumab 商品名：阿瓦斯汀商品名：阿瓦斯汀英文名：英文名：AvastinAvastin 通用名：贝伐单抗通用名：贝伐单抗 （BevacizumabBevacizumab）针对针对VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor vascular endothelial growth fac

31、tor，血管内皮生，血管内皮生长因子）长因子）的人源化单克隆抗体，通过与肿瘤细胞分泌的的人源化单克隆抗体，通过与肿瘤细胞分泌的VEGFVEGF特特异性结合异性结合,阻碍阻碍VEGFVEGF经由经由VEGF-1VEGF-1和和VEGF-2VEGF-2受体进行的信号传导，受体进行的信号传导，阻止肿瘤细胞中新血管的生成，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，阻止肿瘤细胞中新血管的生成，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，主要用于治疗结肠癌。主要用于治疗结肠癌。细胞因子细胞因子：一类由活化的免疫细胞和非免疫细胞（如成纤维细胞，血管内皮细胞，上皮细胞和某些肿瘤细胞）所分泌的小分子蛋白，具有调节免疫反应，炎症反应等生物学活

32、性。一一 概述概述分类分类调节天然免疫的调节天然免疫的CK：TNF-,IL-1，IL-6，IL-10，趋化因子等，趋化因子等 调节获得性免疫的调节获得性免疫的CK：IL-2、IL-4、IFN-、TNF-等等 作用于造血系统的作用于造血系统的CK：EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等等 概概 述述 作用方式作用方式 自分泌（自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞作用的靶细胞是其产生细胞 （如：（如：T细胞产生的细胞产生的IL-2刺激刺激T细细 胞本身生长）。胞本身生长）。旁分泌（旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非细胞因子的产生细

33、胞和靶细胞非 同一细胞，但是二者临近，如同一细胞，但是二者临近，如T 细胞产生的细胞产生的IL-2支持支持B细胞的增细胞的增 殖和分化。殖和分化。内分泌（内分泌（endocrine）：）：某些细胞因子，如某些细胞因子，如TGF-、TNF等，通过血液循环对远距等，通过血液循环对远距 离的细胞发挥作用。离的细胞发挥作用。二二 细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用免疫反应的调节剂免疫反应的调节剂 不同免疫细胞之间相互作用，相互影响，细胞因子在其中起信息传递和调节作用。例如：辅助性T细胞（Th）的Th1和Th2之间的相互调节：IFN-(抑制）抑制）IL-10 IL-4 IL-13（抑制）（抑制）T

34、h1Th2巨噬细胞T淋巴细胞IL-12TNF IFN-（增强）TNF IFN-（增强）免疫效应分子免疫效应分子细胞因子作为免疫效应分子可直接作用于靶细胞细胞因子作为免疫效应分子可直接作用于靶细胞TNF-和TNF-B对肿瘤细胞的促凋亡和杀伤作用；白血病抑制因子直接作用于髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性；不依赖于免疫效应的IFN-具有特异性抗病毒效果细胞因子参与炎症反应过程细胞因子参与炎症反应过程IL-1，IL-6，IL-8，TNF-等可促进炎症细胞的聚集，活化和炎症介质的释放，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。二二 细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用刺激造血刺激造血 部

35、分细胞因子在血细胞的生长，分化方面有重要作用，主要由骨髓基质细胞和T细胞等产生。IL-3称为多克隆刺激因子，促进骨髓中多种谱系细胞集落的形成；GM-CSF,G-CSF,M-CSF可刺激粒细胞和单核细胞产生 其他 细胞因子可与神经内分泌系统形成网络，相互调节，互相影响，共同组成细胞间信号分子系统。许多细胞因子还参与非免疫系统的某些功能，如VEGF促进肿瘤血管生成，IL-1可刺激破骨细胞，软骨细胞的生长，M-CSF可降低胆固醇。三 细胞因子在肿瘤中发生的作用及其抗肿瘤机制细胞因子在肿瘤中发生的作用细胞因子在肿瘤中发生的作用1.细胞因子介导的细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要机制之一，许多细胞因子具有直

36、接或间接抗肿瘤的效果。2.细胞因子具有促肿瘤发生，逃逸，发展的作用。例如，骨髓瘤细胞表面高表达IL-6R，并大量分泌IL-6，应用IL-6抗体可抑制体外培养的骨髓瘤细胞生长；多种肿瘤细胞分泌的TGF-，IL-10可抑制机体的免疫功能，从而有助于肿瘤逃逸免疫系统。3.部分细胞因子在不同的肿瘤中，甚至在同一肿瘤的不同发展阶段，作用效果可能不同。细胞因子的功能分类细胞因子的功能分类干扰素干扰素(Interferon,IFN)(Interferon,IFN)白细胞介素白细胞介素(interleukin,IL)(interleukin,IL)集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating

37、(colony stimulating factor,CSFfactor,CSF)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis(Tumor necrosis factor,TNFfactor,TNF)生长因子生长因子(Growth factor,GF)(Growth factor,GF)趋化因子趋化因子(chemokinechemokine CK)CK)四 肿瘤生物治疗相关的细胞因子第第6 6章章 主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(Major Histocompatibility Complex,MHC)(Major Histocompatibility Complex,MH

38、C)第一节第一节 主要组织相容性复合物概述主要组织相容性复合物概述一、一、MHC的发现的发现2020世纪世纪4040年代已确定，年代已确定，小鼠小鼠近交系之间皮肤移植近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第定。其中第1717染色体上的染色体上的H-2H-2基因基因是一基因复合是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为故称其为主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC)各种哺乳动物都拥有，人的各种

39、哺乳动物都拥有，人的MHCMHC统称为统称为HLAHLA（human leukocyte antige)。MHCMHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。在启动特异性免疫应答中起重要作用。组织相容性组织相容性是在个体间进行，是在个体间进行，器官或组织器官或组织移植时，移植时，供体与受体双方相互接受的程度。供体与受体双方相互接受的程度。组织相容性抗原组织相容性抗原(HistocompatibilityHistocompatibility antigenantigen）（移植抗原）（移植抗原）通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面

40、的移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的的的的引起排斥反应引起排斥反应引起排斥反应引起排斥反应的同种异型抗原称为的同种异型抗原称为组织相容性组织相容性抗原抗原。（或（或引起器官移植排斥反应的抗原，又引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）称移植抗原。）二、基本概念二、基本概念主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system,MHS)(major histocompatibility antigen system,MHS)凡能引起快而强

41、的排斥反应的组织相容性抗原凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原次要组织相容性抗原系统次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system,mHS)(minor histocompatibility antigen system,mHS)引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibility complexmajor histocompatibility complex，MHCMHC）是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、是脊椎动物某

42、一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧紧密连锁的基因群密连锁的基因群其其编码产物编码产物参与抗原递呈和参与抗原递呈和T T细胞活化、在免疫应答的启动和细胞活化、在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。免疫调节中发挥重要作用。第二节第二节 主要组织相容性抗原的结主要组织相容性抗原的结构和功能构和功能一、第一类主要组织相容性抗原一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)(MHC-I)分子分子二、第二类主要组织相容性抗原二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-II)(MHC-II)分子分子三、肽与三、肽与MHCMHC分

43、子结合的结构基础分子结合的结构基础四、四、MHCMHC分子的生物学功能分子的生物学功能HLA抗原的分子结构抗原的分子结构 a2a3 a1 b1b2 b2ma1a2 抗原肽结合单位Ig样单位跨膜单位 I和II类MHC分子均由一条a和一条b链非共价结合而成。a链均为跨膜蛋白，MHC-I的b链是可溶性的b2m，II类分子的b链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。MHCMHC肽结合槽肽结合槽肽结合槽肽结合槽MHCMHC肽结合槽肽结合槽肽结合槽肽结合槽胞浆区胞浆区胞浆区胞浆区 同内源性同内源性抗原肽结合抗原肽结合 同同T T细胞表细胞表面面CD8CD8结合结合参

44、与信号转导参与信号转导 有两条肽链，一为有两条肽链，一为链（重链）链（重链），另另一一为为2 2微微球蛋白球蛋白，形成异二聚体。，形成异二聚体。一、第一类主要组织相容性抗原一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)(MHC-I)分子分子(一一)分布分布1.1.广泛分布于广泛分布于所有有核所有有核细胞表面，包括血小细胞表面，包括血小板和网织红细胞。以板和网织红细胞。以淋巴细胞淋巴细胞密度最高。密度最高。成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达。表达。2.存在形式存在形式（1 1）膜结合：有核细胞表面）膜结合：有核细胞表面（2 2）可溶性：存在于血清、初

45、乳和尿液等体）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。液中。(二二)MHC-I)MHC-I类分子的空间结构与功能类分子的空间结构与功能抗原结合槽抗原结合槽由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+T T细胞细胞由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成两端呈封闭状态两端呈封闭状态容纳容纳9 91111个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定多态性区：决定HLAHLA类分子多态性的主要部位类分子多态性的主要部位二、第二类主要组织相容性抗原二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-(MHC-II

46、)II)分子分子由由链和链和链组成异二聚体。链组成异二聚体。同外源性抗原肽结合与T细胞表面CD4分子参与信号转导(一一)分布分布 主主要要分分布布于于单单核核/巨巨噬噬细细胞胞（Mon/MMon/M）、树树突状细胞（突状细胞（DCDC）和）和B B细胞等细胞等APCAPC表面。表面。其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关。其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关。某某些些情情况况下下，活活化化的的T T细细胞胞、胸胸腺腺上上皮皮细细胞胞、血管内皮细胞等也表达。血管内皮细胞等也表达。63 抗原肽与抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 锚定位锚定位:HLA分子肽结合槽内与分子肽结合槽内

47、与抗原肽特定氨基酸残基结合的部抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。位。已知抗原肽分子片段往往带有两已知抗原肽分子片段往往带有两个或以上专门与个或以上专门与HLA分子结合的分子结合的部位，称为部位，称为锚着位锚着位，该位置的氨，该位置的氨基酸残基称为基酸残基称为锚着残基锚着残基。抗原肽必须与抗原肽必须与HLA分子的肽结合分子的肽结合槽在构象上互补，互补程度越高，槽在构象上互补，互补程度越高，二者之间的亲和力越强。二者之间的亲和力越强。三、肽与三、肽与MHCMHC分子结合的结构基础分子结合的结构基础64 抗原肽与抗原肽与MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点1.HLA分子与抗原肽结合的相对选择性：

48、分子与抗原肽结合的相对选择性：HLA基因及其产物的多样性，造成不同基因及其产物的多样性，造成不同HLA分子结分子结构的差异（主要集中在构的差异（主要集中在HLA分子的肽结合区），分子的肽结合区），由此决定了特定型别的由此决定了特定型别的HLA分子和抗原肽的结合分子和抗原肽的结合具有一定的选择性具有一定的选择性/特异性。特异性。2.个体差异性：个体差异性：不同不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。对疾病的易

49、感性不同。3.HLA与抗原肽结合具有包容性（与抗原肽结合具有包容性（flexibility）：）：众多的抗原结构不一定均相同或相似，但通常都能众多的抗原结构不一定均相同或相似，但通常都能被被T细胞识别。只要有适合于与特定细胞识别。只要有适合于与特定HLA分子结合分子结合的锚着位和锚着残基均可被识别和结合。即的锚着位和锚着残基均可被识别和结合。即HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并

50、非呈现一对一的关系，一对一的关系，特异性不高。特异性不高。4.MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性：分子与抗原肽结合具有低亲和性：二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被时甚至数天，这将确保被T细胞识别。细胞识别。一、提呈抗原，参与适应性免疫应答一、提呈抗原，参与适应性免疫应答（1 1）提呈抗原供）提呈抗原供T T细胞识别，启动特异性免疫应答；细胞识别，启动特异性免疫应答；抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC-MHC-、类分子的肽类分子的肽结合区结合形成抗原肽结合区结合形成抗原肽M