PRESERVE和舒张性心衰 PPT课件.ppt

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1、I-PRESERVE研究和研究和舒张性心衰舒张性心衰I-PRESERVE:背景（一）背景（一）长期以来心衰(HF)一直与低射血分数相联系，但越来越多的流行病学报告显示，将近一半的心衰患者具有一定的收缩功能(射血分数EF 40%)。与低射血分数心衰不同，收缩功能尚存的心衰(HF-PEF)主要发生于老年患者，特别是女性患者；高血压是其主要的潜在病因，冠心病和心肌梗塞次之。HF-PEF 患者住院率高，且死亡率也在增加。I-PRESERVE:背景（二）背景（二）对心血管重塑具有主要影响的肾素-血管紧张素系统(RAS)被认为与 HF-PEF 发病机制有关。在以往RAS抑制剂 HF-PEF 的研究中虽然出

2、现了一些令人鼓舞的迹象，但总体都没有阳性结果。至今仍没有改善患者预后的循证医学证据。I-PRESERVE:研究目的研究目的 确定血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦的治疗是否可以降低 HF-PEF 患者的死亡率和发病率。更好地了解这一心衰人群的分布特点、疾病自然史以及潜在的发病机制。NYHA 分级分级 III/IV 超声超声(左室肥大左室肥大,左心房左心房 扩大扩大)心电图心电图(左室肥大左室肥大,左束支左束支 传导阻滞传导阻滞)胸片胸片(充血充血)I-PRESERVE:入选标准入选标准NYHA 分级分级 II-IV 充血性心衰住院充血性心衰住院 6 months主要排除标准主要排除标准:SBP 16

3、0 mm Hg;入组前 EF 2.5,血红蛋白 11年龄年龄 60岁岁具有心衰症状具有心衰症状左室射血分数左室射血分数 LVEF 0.45安慰剂安慰剂剂量增加剂量增加持续治疗持续治疗入选入选单盲单盲2 weeks2周周4周周8周周6月月10月月14月至研究结束月至研究结束每每4个月随访一次个月随访一次75 mg150 mg 300 mg直至有 1,440 例主要终点事件发生为止N=4,128I-PRESERVE:研究设计研究设计厄贝沙坦厄贝沙坦随机随机入选时只能有入选时只能有 1/3 患患者可以服用一种者可以服用一种ACEI随机、双盲、安慰剂对照研究I-PRESERVE:研究终点研究终点主要终

4、点：各种原因导致的死亡，以及研究所设定的心血管原因住院（心衰、心梗、不稳定心绞痛、中风、室颤或房颤）次要终点：各种原因所致死亡率心血管死亡率心衰死亡率或住院率心血管死亡率、心梗或中风发生率生活质量(明尼苏达)B型钠尿肽原水平的变化I-PRESERVE:病人分布特点病人分布特点I-PRESERVE(n=4,128)7260%59%88%23%29%27%回顾性队列研究回顾性队列研究及流行病学研究及流行病学研究年龄（岁）年龄（岁）75女性女性65-70%射血分数射血分数 EF60%高血压高血压80-90%心梗史心梗史20%房颤房颤20-30%糖尿病糖尿病20-30%I-PRESERVE:基线特点（

5、一）基线特点（一）厄贝沙坦厄贝沙坦(N=2067)糖尿病史糖尿病史(%)2827房颤史房颤史(%)2929心肌梗塞史心肌梗塞史(%)2423高血压史高血压史(%)8988缺血病因缺血病因(%)高血压病因高血压病因(%)26642463NYHA 分级分级(%)II/III/IV 21/77/322/76/3白种人白种人(%)9493 平均年龄（岁）平均年龄（岁）75 岁岁(%)女性女性(%)72 7345972 7 3561安慰剂安慰剂(N=2061)I-PRESERVE:基线特点（二）基线特点（二）厄贝沙坦厄贝沙坦(N=2067)安慰剂安慰剂(N=2061)137 1579 9136 1579

6、 9 临床指标临床指标体重指数体重指数(kg/m2)29.6 5.3 29.7 5.3心功能不全心功能不全QOL(中位值中位值,IQ range)42(28 58)42(27 58)实验室指标实验室指标血红蛋白血红蛋白(g/dL)肌酐肌酐(mg/dL)估计估计GFR(ml/min/1.73m2)N末端脑钠素原末端脑钠素原,pg/ml(中位值中位值,IQ range)14 214 21.0 0.341.0 0.3272 2273 23320(131 946)360(139 987)除有特别标注外，均为平均值除有特别标注外，均为平均值 标准差标准差0.59 0.090.60 0.093130射血分

7、数射血分数心电图心电图-左室肥大左室肥大(%)收缩压收缩压(mm Hg)舒张压舒张压(mm Hg)I-PRESERVE:基线治疗基线治疗3230 降脂药物降脂药物59 58 抗血小板制剂抗血小板制剂4039 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂5958 Beta 阻滞剂阻滞剂1413 地高辛地高辛2625 ACEI1515 安体舒通安体舒通 8284治疗药物治疗药物(%)利尿剂利尿剂厄贝沙坦厄贝沙坦(N=2067)安慰剂安慰剂(N=2061)38392728研究期间服用该药的比例研究期间服用该药的比例7272I-PRESERVE:主要终点主要终点死亡率或研究所设定的心血管原因住院率死亡率或研究所设定的心血

8、管原因住院率随机治疗时间（月）随机治疗时间（月）主要终点事件累积发生率主要终点事件累积发生率(%)40-0-10-20-30-061218243642304860542067 1929 1812 173016401513 1291156910884978162061 1921 1808 1715 16181466 124615391051446776No.at Risk厄贝沙坦厄贝沙坦安慰剂安慰剂HR(95%CI)=0.95(0.86-1.05)Log-rank p=0.35安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦联合终点各事件发生情况联合终点各事件发生情况*研究所设定的心血管原因住院研究所设定的心血管原

9、因住院室性心率失常室性心率失常房性心率失常房性心率失常中风中风不稳定心绞痛不稳定心绞痛心肌梗塞心肌梗塞心衰症状恶化心衰症状恶化心血管原因住院心血管原因住院*死亡死亡主要终点主要终点577682060291521221742厄贝沙坦厄贝沙坦(n=2067)368791954314537226763安慰剂安慰剂(n=2061)I-PRESERVE:主要终点主要终点预先设计的亚组分析预先设计的亚组分析基线各亚组第一次发生主要终点事件的时间基线各亚组第一次发生主要终点事件的时间 基线基线 亚组亚组 所有患者所有患者年龄年龄 =75 性别性别 女性 男性射血分数射血分数 59 ACEI No Yes B

10、eta阻滞剂阻滞剂 No Yes 糖尿病糖尿病 No Yes6个月内因心衰住院个月内因心衰住院 No Yes 厄贝沙坦厄贝沙坦 742/2067(36%)86/376(23%)331/994(33%)325/697(47%)392/1228(32%)350/839(42%)433/1054(41%)309/1011(31%)529/1529(35%)213/538(40%)299/842(36%)443/1125(36%)491/1495(33%)25/570(44%)323/1157(28%)419/910(46%)安慰剂安慰剂 763/2061(37%)86/364(24%)322/981

11、(33%)355/716(50%)420/1263(33%)343/798(43%)423/1027(41%)339/1033(33%)566/1551(36%)197/510(39%)336/859(39%)427/1202(36%)494/1496(33%)269/564(48%)334/1155(29%)429/906(47%)0.00.51.02.0次要终点次要终点发生事件的病人数发生事件的病人数 1.01(0.86-1.18)311302心血管死亡心血管死亡0.99(0.86-1.13)402400心血管死亡或心梗或中风心血管死亡或心梗或中风0.96(0.84-1.09)428438

12、心衰所致死亡或住院心衰所致死亡或住院1.00(0.88-1.14)445436死亡死亡HR(95%CI)厄贝沙坦厄贝沙坦(n=2067)安慰剂安慰剂(n=2061)结果结果所有结果无显著差异所有结果无显著差异-13(-149,100)-2(-125,119)6个月时个月时N末端脑钠素原末端脑钠素原(pg/mL)的变化的变化*-8.0(-19.0,1.0)-7.0(-19.0,0.0)6个月时心功能不全个月时心功能不全QOL 的变化的变化*1.02(0.94-1.11)11521126所有原因住院所有原因住院 0.95(0.81-1.10)325336因心衰住院因心衰住院*中位数中位数,IQ r

13、ange;所有结果无显著差异所有结果无显著差异HR(95%CI)其他终点其他终点发生事件患者发生事件患者 厄贝沙坦厄贝沙坦(n=2067)安慰剂安慰剂(n=2061)次要终点次要终点厄贝沙坦厄贝沙坦(n=2067)安慰剂安慰剂(n=2061)停药和不良反应停药和不良反应0.3412(0.4)9(0.4)高血钾高血钾0.2969(3.3)57(2.8)肾衰肾衰0.8460(2.9)62(3.0)特定严重不良反应事件特定严重不良反应事件 人数人数(%)低血压低血压0.600.070.43702(34.0)331(16.1)208(10.1)684(33.2)288(14.0)223(10.8)停用

14、研究药物停用研究药物的患者的患者 人数人数(%)所有原因所有原因 不良反应不良反应 主观选择停药主观选择停药P 值值厄贝沙坦厄贝沙坦(N=2067)安慰剂安慰剂(N=2061)I-PRESERVE:小结小结I-PRESERVE研究入选的为老年患者，且女性占大多数，这与流行病学 HF-PEF 患者的分布特点相似。虽然这些患者得到很好的治疗，但仍有较高的死亡率和心血管发病率。厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要终点发生率。治疗可以良好耐受。可能存在的原因可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这

15、一人群无效有些患者可能并未患有心衰有些患者可能并未患有心衰诊断标准借鉴其他疾病没有特异的诊断检查NT-proBNP水平(中位值 339 pg/ml,IQR 133,964)说明在大多数患者中存在心衰心衰住院率高(44/1000 病人年)42446103247I-PRESERVEN=2061NA6917153854CHARM-preserved N=302322.97.5*14.53.75.611.4ACCORD N=512316.4+4.6*14.64.1*9.416.4ACTION N=3825-5.3*2.2*12.4*23.447.2HYVET N=1933-5.5(5.6*)4.1(4

16、.7*)7.5(9.2*)6.815.7ANBP-2 N=3044-5.9(7.6*)7.4(9.7*)15.627.9SCOPE N=247715.42.5*-6.2*4.913.9ASCOT N=9639-11.5*-10.5-28.7ALLHAT N=9054-11.0*11.4*10.0*9.2+25.6VALUE N=7649心血管死亡、中风或心梗因心衰住院心梗中风心血管死亡所有原因死亡每1000病人年的发生率23.87.19.210.89.217.3LIFE N=4605与与 I-PRESERVE 和和 CHARM-preserved 相比相比其他高血压和糖尿病研究的事件发生率其他

17、高血压和糖尿病研究的事件发生率*致死或非致死性,*致残性中风,*新发心衰,+死亡、心梗或中风,+心血管死亡 可能存在的原因可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效可能存在的原因可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效可能存在的原因可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效可能导致差异无显著性的原因可能导致差异无显著性的原因33%的患者停用研究药物25%的患者入选时服用ACEI但分层分析无差异服用

18、 RAAS 阻断剂比例高曾服用 ACEI 患者比例 39%安体舒通：基线 15%,整个研究中 28%Beta阻滞剂：基线 59%,整个研究中 72%研究设计分析研究设计分析HR=0.93(0.82-1.16)P=0.24Placebo=494Irbesartan=525主要终点治疗药物分析安慰剂=494厄贝沙坦=525主要终点结果分析主要终点结果分析 基于治疗药物基于治疗药物;入选时入选时 ACEI/安体舒通的使用情况安体舒通的使用情况入选时服用ACEI/安体舒通患者和停用研究药物患者的主要终点发生率可能存在的原因可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不

19、足RAS阻断剂对这一人群可能无效收缩功能尚存心衰研究的病人特点收缩功能尚存心衰研究的病人特点DIGCHARMPEPI-Preserve年龄67677572女性41%40%55%60%射血分数 EF55%54%64%59%*EF 50%27%35%NA12%心梗史50%44%26%23%高血压史60%64%79%88%高血压病因23%23%NA64%缺血病因56%57%NA25%*EF 45%收缩功能尚存心衰研究收缩功能尚存心衰研究 Year 1:HR 0.69(0.47,1.01),p=0.055Year 2:HR 0.92(0.70,1.21),p=0.545 1Y:46 vs 65 eve

20、nts2Y:107 vs 100HR 0.95(0.86-1.06),p=0.60I-PRESERVEPEP-CHF发生死亡及住院患者发生心衰的时间临床试验的累积影响：临床试验的累积影响：目前心衰的循证治疗效果目前心衰的循证治疗效果 相对危险相对危险2年病死率年病死率 无（无（80年代初）年代初）35%ACEI 23%27%阻滞剂阻滞剂 35%18%醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 30%13%CRT-D（EF 0.35，QRS120 ms）36%8%Omega-3FA 9%7%结结 论论此研究与该人群其他研究结果相一致，这些研究均未得到有关主要终点的阳性结果这是一个与自然分布一致的病人群EF50%的

21、患者其病理机制尚不清楚对EF50%的患者目前还没有循证医学证明的治疗方法为了促进这一领域的发展，需要更好地了解疾病潜在的发病机制以及有效的治疗目标 2002年中国指南无此内容年中国指南无此内容 中国收缩性心衰诊治建议中国收缩性心衰诊治建议 原因：当时对此病基本状况尚不清楚原因：当时对此病基本状况尚不清楚 2007年年中国慢性心衰诊治指南中国慢性心衰诊治指南 包括收缩性心衰和舒张性心衰包括收缩性心衰和舒张性心衰 舒张性心衰其他名称舒张性心衰其他名称 射血分数正常的心力衰竭（射血分数正常的心力衰竭（HFNEF)收缩功能保存的心衰收缩功能保存的心衰诊断诊断 1.有典型心衰症状和体征有典型心衰症状和体

22、征 2.LVEF正常（正常（45%），左心腔大小正常），左心腔大小正常 3.UCG：左室舒张功能异常的证据：左室舒张功能异常的证据 4.UCG无心瓣膜病、排除心包病、无心瓣膜病、排除心包病、肥厚型或限制型心肌病肥厚型或限制型心肌病HF-PEF的主要病因和诱发因素 老年人，女性老年人，女性 心房颤动心房颤动 高血压伴左心室肥厚高血压伴左心室肥厚 肺部感染肺部感染 糖尿病糖尿病 肾功能不全肾功能不全 冠心病心肌缺血冠心病心肌缺血 贫血贫血 肥胖肥胖 限制性和浸润性心肌病限制性和浸润性心肌病n由于这些患者通常表现为典型的心力衰由于这些患者通常表现为典型的心力衰竭症状，因此应当将其归类到竭症状，因此应

23、当将其归类到C期。期。n孤立的舒张功能不全少见，通常伴有不孤立的舒张功能不全少见，通常伴有不同程度的收缩功能不全。同程度的收缩功能不全。从危险因素到心力衰竭从危险因素到心力衰竭吸烟吸烟高脂血症高脂血症糖尿病糖尿病高血压高血压心梗心梗左室左室肥厚肥厚收缩功收缩功收缩功收缩功能不良能不良能不良能不良舒张功舒张功舒张功舒张功能不良能不良能不良能不良心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭(收缩性与舒张性）收缩性与舒张性）收缩性与舒张性）收缩性与舒张性）左室结构和功能正常左室重构无症状左室功能不良症状性心力衰竭年年/月 Levy et al.JAMA,275:1557,1996心力衰竭患病率心力衰竭患病率66

24、-10375-8670-847550402555-95787675606865年龄段平均年龄美国(CHS)芬兰(Helsinki)英国(Poole)丹麦.(Copen.)西班牙(Asturias)葡萄牙(EPICA)荷兰(Rotter.)瑞典(Vasteras)左心室收缩功能降低的比例HF-PSF的比例5551684671593971Petrie M,McMurray J.Lancet.2001;358:423-434.Hogg K et al.J Am Coll Card.2004;43:317-327.CHF患病率患病率(%)0102030405060708090100HF-PEF的死亡率

25、 Owan TE et al.N Engl J Med.2006;355:251-259;Bhatia RS et al.N Engl J Med.2006;355:260-269.1 year mortality293222.225.505101520253035Owan et alBhatia et alPatients(%)Preserved systolic functionReduced systolic function心力衰竭患者的再住院率 Hogg K et al.J Am Coll Card.2004;43:317-327.Readmission rates(%)Philbi

26、n et alMalki et alSmith et alDauterman et alHeart failure with preserved systolic function(HF-PEF)44264658Systolic heart failure(SHF)42334658 心电图心电图：可发现心房颤动及其它心律可发现心房颤动及其它心律失常；失常；心肌梗死、缺血征象；左室肥厚心肌梗死、缺血征象；左室肥厚征象征象;PtfV1;PtfV1负值增大。负值增大。血浆心房肽和脑钠肽血浆心房肽和脑钠肽：高于正常血浆：高于正常血浆水平提示心力衰竭。水平提示心力衰竭。胸片胸片 肺瘀血、肺水肿，心脏大小

27、正常或心脏肺瘀血、肺水肿，心脏大小正常或心脏 略扩大。略扩大。核医学检查、心导管与冠脉造影检核医学检查、心导管与冠脉造影检查等查等 06年年AHA/ACC对舒张性心力衰竭患者的治疗建议对舒张性心力衰竭患者的治疗建议 建建 议议 分类分类 证据级别证据级别*医师应当根据发表的指南控制收缩期和舒张期高血压医师应当根据发表的指南控制收缩期和舒张期高血压 I A*医师应当控制心房颤动患者的心室率医师应当控制心房颤动患者的心室率 I C*医师应当使用利尿剂控制肺充血和周围性水肿医师应当使用利尿剂控制肺充血和周围性水肿 I C*冠状动脉疾病患者有症状性或可证实的心肌缺血对心冠状动脉疾病患者有症状性或可证实

28、的心肌缺血对心 脏舒张功能有不利影响时，最好行冠状动脉重建治疗脏舒张功能有不利影响时，最好行冠状动脉重建治疗 IIa C*心房颤动患者恢复并维持窦性心律可能有助于改善症状心房颤动患者恢复并维持窦性心律可能有助于改善症状 IIb C*高血压患者应用高血压患者应用受体阻滞剂、受体阻滞剂、ACEI、ARB或或 钙拮抗剂，可能有助于最大程度缓解症状钙拮抗剂，可能有助于最大程度缓解症状 IIb C*应用洋地黄来最大程度减轻心力衰竭症状的价值尚不清楚应用洋地黄来最大程度减轻心力衰竭症状的价值尚不清楚 IIb CHF-PEF治疗推荐Heart Failure Society of America Pract

29、ice Guideline(2006)低钠饮食低钠饮食 C 容量过度负荷患者使用噻嗪类或襻利尿剂容量过度负荷患者使用噻嗪类或襻利尿剂 C 使用使用ARBs或或ACEIs ARBs:B,ACEI:C 合并冠心病或糖尿病患者使用合并冠心病或糖尿病患者使用ACEIs或或ARBs C 使用使用阻滞剂阻滞剂 心肌梗死史心肌梗死史 A 高血压高血压 B 需要控制心室率的心房颤动需要控制心室率的心房颤动 B 使用使用CCB diltilzem或或verapamil用于用于阻滞剂不能耐受的心房颤动阻滞剂不能耐受的心房颤动 C 心绞痛症状心绞痛症状 A 高血压高血压 CAdams KF,et al.J Card

30、 Fail 2006;12:10-38CHARM-Preserved目的目的验证验证ARB坎地沙坦能否使坎地沙坦能否使左心室收缩功能尚存的左心室收缩功能尚存的慢性心力衰竭慢性心力衰竭 患者受益患者受益设计设计多国多中心、随机、双盲、多国多中心、随机、双盲、安慰剂安慰剂对照试验对照试验患者患者年龄年龄18岁的症状性心力衰竭患者岁的症状性心力衰竭患者3023例例(NYHA分级分级 IIIV),左心室射血分数左心室射血分数40%随访和主要终点随访和主要终点主要终点主要终点:心血管死亡心血管死亡或因心力衰竭住院或因心力衰竭住院.平均随访平均随访36.6月月 治疗治疗安慰剂安慰剂或或坎地沙坦坎地沙坦,剂

31、量逐渐增加到剂量逐渐增加到32 mg,每天一次每天一次Yusuf S et al.Lancet 2003;362:777-781.CHARM 研究研究Number at RiskNumber at RiskCandesartanPlaceboCandesartanPlacebo单独使用单独使用单独使用单独使用ARBARB组组组组1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.5Time(Years)3020101504000233.5Time(Years)3020101PlaceboCandes

32、artanProportion with CV Death oror Hospitalization for CHF23%RR,p=0.0004ACEI+ARBACEI+ARB组组组组12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400Time(Years)302010233.510233.51PlaceboCandesartanProportion with CV Death oror Hospitalization for CHF15%RR,p=0.01左室舒张左室舒张左室舒张左室舒张功能

33、不全组功能不全组功能不全组功能不全组1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.5Time(Years)10233.5Time(Years)1PlaceboCandesartanProportion with CV Death oror Hospitalization for CHF11%RR,p=0.125040030201050400302010CV death,CHF hosp.333 366 -CV death170170 -CHF hosp.241276CV death,HF

34、 hosp,365399 MI CV death,HF hosp,388429 MI,stroke CV death,HF hosp,460497 MI,stroke,revasc candesartan betterHazard ratioplacebo better0.81.01.2p-value0.9180.0720.1180.1260.0780.123Covariateadjustedp-value0.6350.0470.0510.0510.0370.13Candesartan Placebo0.890.990.850.900.880.91CHARM-Preserved Primary

35、 and secondary outcomesYusuf S et al.Lancet 2003;362:777-781.PEP-CHF:培哚普利治疗老年人心力衰竭入选标准:年龄70岁最近6个月内因心衰住院临床诊断HF利尿剂治疗舒张功能不全的证据随机:培哚普利培哚普利 2mg安慰剂安慰剂 n=426n=424l l 平均随访平均随访 2.22.2年年l l 主要研究终点主要研究终点:全因死亡或心力衰竭住院全因死亡或心力衰竭住院Cleland JG.Eur Heart J.2006;27:2338-2345.HF hospitalization Cleland,et al.Eur Heart J

36、.2006;27:2338-2345.Death and HF hospitalization37069Placebo3PEP-CHF:Effect of perindopril in HF-PEF patientsPt.at riskPerindoprilPlacebo012424426374356184186Perindopril1 yr=HR 0.6995%CI 0.47-1.01P=0.055Overall:HR 0.9295%CI 0.70-1.21 P=0.545Time(y)Proportion having an event(%)403020100012PerindoprilT

37、ime(y)42442637435618418670690123PerindoprilPlacebo1 yr=HR 0.6395%CI 0.41-0.97P=0.033Overall:HR 0.85995%CI 0.614-1.202P=0.375Time(y)403020100Proportion having an event(%)Time(y)摘摘 要要 HF-PEF患者多见于老年人和女性患者多见于老年人和女性 HF-PEF与与EF降低的心力衰竭比较降低的心力衰竭比较,较多患者合并较多患者合并高血压或心房颤动高血压或心房颤动,合并冠心病相对较少合并冠心病相对较少 HF-PEF与与EF降低的心力衰竭比较降低的心力衰竭比较,发生率增长明发生率增长明显，虽然死亡率相对较低，但住院率类似显，虽然死亡率相对较低，但住院率类似 HF-PEF的治疗益处尚缺乏肯定确切的循证证据的治疗益处尚缺乏肯定确切的循证证据