新药药理毒理研究问题分析定稿成都程鲁榕 PPT课件.ppt

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1、 程鲁榕程鲁榕 (仅代表个人观点仅代表个人观点)2010.11.242010.11.24 新药申报的新药申报的药理毒理药理毒理 技术要求与问题分析技术要求与问题分析 一、新药研发的环境一、新药研发的环境 二、药理毒理研究的基本要求二、药理毒理研究的基本要求 三、药理毒理研究与问题分析三、药理毒理研究与问题分析 四、小结四、小结 主要内容主要内容 一、新药研发的环境一、新药研发的环境 新药研发的环境新药研发的环境近年批准的新化学分子实体药物近年批准的新化学分子实体药物(new molecular entity drugs-(new molecular entity drugs-NMEsNMEs)

2、FDA FDA 石永进 中国处方药,2010,(02)121121项项NMENME临床研究临床研究 -有效性（缺乏或太弱）有效性（缺乏或太弱）-安全性（毒性反应大）安全性（毒性反应大）-经济等（市场、投资回报）经济等（市场、投资回报）有效性有效性 4646安全性安全性 4040经济经济 7 7其他其他 7 7失败原因分析失败原因分析 疗效不佳、毒性反应、临床疗效不佳、毒性反应、临床ADRADR 占占NCENCE中止的中止的 50508686 期临床：期临床：30%30%期临床：期临床：33%33%期临床：期临床：30%30%IV IV期、上市后：期、上市后：？失败原因分析失败原因分析 我国新药

3、研发环境我国新药研发环境 技术瓶颈制约技术瓶颈制约 经验储备不足经验储备不足 研发盲从性大研发盲从性大 创新失败率高创新失败率高 我国加强药品注册审批力度我国加强药品注册审批力度 20082008年年:受理注册受理注册34133413件件 与与20062006、20072007年比：下降年比：下降75%75%、18%18%仿制药、简单改剂型：下降仿制药、简单改剂型：下降85%85%、46%46%批件：批件：20062006年：年：7761 7761 2007 2007年：年：758 758 张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009,18(7)张华吉 2008年国产药品批准

4、情况分析 中国新药杂志 2009,18(7)二、药理毒理研究的基本要求二、药理毒理研究的基本要求 涉及内容涉及内容 问题环节问题环节 关注要点关注要点药理研究药理研究 -主要药效学主要药效学 体外药效学体外药效学 体内药效学体内药效学 作用机制作用机制 -药代动力学药代动力学 涉及内容涉及内容 毒理研究毒理研究 一般药理一般药理 急性毒性急性毒性 长期毒性（毒代动力学）长期毒性（毒代动力学）生殖毒性、遗传毒性、致癌性生殖毒性、遗传毒性、致癌性 过敏性、刺激性、溶血性试验过敏性、刺激性、溶血性试验 光毒性、药物依赖性、免疫毒性等光毒性、药物依赖性、免疫毒性等 涉及内容涉及内容 据统计仅据统计仅5

5、%5%化合物通过初筛进入化合物通过初筛进入INDIND 其中其中 2%2%上市上市 失败原因失败原因 动物毒性：动物毒性：11%11%有效性：有效性：30%30%人体人体ADRADR：10%10%药代：药代：39%39%（已明显降低）（已明显降低）-生物利用度生物利用度 -关联靶器官关联靶器官 -代谢产物代谢产物 问题环节问题环节创新化学药品创新化学药品 146146个个(2006.1-2008.12)国产：85个54个会后发补（63.5%）药学：药学：3131个个(57%)(57%)药效：药效：2424个个(44%)(44%)药代：药代：2727个个(50%)(50%)非临床或临床安全性非临

6、床或临床安全性:38:38个个(70%)(70%)临床试验方案临床试验方案:24:24个个(44%)(44%)杨志敏等-Food and Drug 2009,11(5)-Chinese Journal of New Drugs 2009,18(13)新药立项需关注的问题新药立项需关注的问题 -前期准备工作前期准备工作 关注要点关注要点 立项关注立项关注 了解法律法规了解法律法规 熟悉技术要求熟悉技术要求 药物背景调研药物背景调研 新药立项论证新药立项论证 立项关注立项关注 -了解法律法规了解法律法规 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 2001 2001年年1212月月1 1日日

7、 中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例 2002 2002年年9 9月月1515日起施行日起施行 药品注册管理办法药品注册管理办法 2007 2007年年1010月月1 1日日药品注册管理办法药品注册管理办法第十三条申请人应当提供第十三条申请人应当提供充分可靠充分可靠的研究数据，的研究数据，证明药品的证明药品的安全性、有效性和质量可控性安全性、有效性和质量可控性，并对全，并对全部资料的部资料的真实性真实性负责。负责。第十四条第十四条药品注册所报送的资料应当药品注册所报送的资料应当完整、规范，完整、规范，数据真实、可靠数据真实、可靠；引用未公开发表的文献资料应当；引用

8、未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。提供资料所有者许可使用的证明文件。药品注册管理办法药品注册管理办法第二十三条药物研究机构应当具有与试第二十三条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有仪器和管理制度，并保证所有试验数据和试验数据和资料的真实性资料的真实性；所用实验动物、试剂和原；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。材料应当符合国家有关规定和要求。申报资料审查申报资料审查化学药品化学药品5 5、6 6类类(1253)(1253)-184 -184（15%15%）-496-4

9、96（40%40%）问题问题-完整性、数据真实性完整性、数据真实性 药学、基本情况、管理信息药学、基本情况、管理信息 生物等效性、药理毒理生物等效性、药理毒理 避免遗漏重要研究避免遗漏重要研究 -退出审评程序退出审评程序 -补充资料补充资料,延长申报时限延长申报时限 SFDA-SFDA-SFDA-SFDA-国食药监安国食药监安国食药监安国食药监安2006587200658720065872006587号号号号 推进实施推进实施推进实施推进实施药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范 自自自自2007200720072007年年年年

10、1 1 1 1月月月月1 1 1 1日起，日起，日起，日起，新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研 究必须在经过究必须在经过究必须在经过究必须在经过GLPGLPGLPGLP认证的实验室进行。认证的实验室进行。认证的实验室进行。认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、生物

11、制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂剂剂剂 ；中药注射剂；中药注射剂；中药注射剂；中药注射剂 。关注动态管理规范要求关注动态管理规范要求 某研究所：某研究所：颗粒剂改咀嚼片颗粒剂改咀嚼片 受理日为受理日为2005.7.62005.7.6-简单改剂型简单改剂型

12、2005.6.232005.6.23：国食药监注：国食药监注20052382005238号文：号文：自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请申请以及增加新适应症的注册申请，应当由应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出具有相应生产条件的药品生产企业提出”。关注动态管理规范要求关注动态管理规范要求 立项关注立项关注 -熟悉技术要求熟悉技术要求 最新指导原则和技术要点最新指导原则和技术要点药物致癌试验必要性的技术指导原则药物致癌试验必要性的技术指导原则 20

13、102010化学药物长期毒性试验技术指导原则化学药物长期毒性试验技术指导原则2005 2005 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则20052005化学药物急性毒性试验技术指导原则化学药物急性毒性试验技术指导原则2005 2005 抗抗HIVHIV药物药效学研究技术指导原则药物药效学研究技术指导原则20062006化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 20052005化学药物一般药理学研究技术指导原则化学药物一般药理学研究技术指导原则 20052005化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药

14、物临床药代动力学研究技术指导原则20052005化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究资料药理毒理研究资料综述综述20062006药物非临床依赖性研究技术指导原则药物非临床依赖性研究技术指导原则 20072007药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则20072007药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则20072007 化学药品注射剂基本技术要求（试行）化学药品注射剂基本技术要求（试行）20082008多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）20082008

15、 立项关注立项关注 -熟悉技术要求熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求最新指导原则和技术要求中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则2005 2005 中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则2005 2005 中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则20052005中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 20052005中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指

16、导原则指导原则20052005 中药、天然药物注射剂基本技术要求中药、天然药物注射剂基本技术要求20072007中药外用制剂相关问题的处理原则中药外用制剂相关问题的处理原则20082008含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则2008 2008 中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 20082008 立项关注立项关注 -熟悉技术要求熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处理原则等理原则等5 5个药

17、品审评技术标准个药品审评技术标准 (2008-06-18)附件：附件：1 1中药工艺相关问题的处理原则中药工艺相关问题的处理原则2 2含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则3 3中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求4 4中药外用制剂相关问题的处理原则中药外用制剂相关问题的处理原则5 5中药质量控制研究相关问题的处理原则中药质量控制研究相关问题的处理原则 立项关注立项关注 -熟悉技术要求熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等国家食品药品监督管理

18、局发布化学药品技术标准等5 5个药品审评技术个药品审评技术标准标准 (2008-06-11)附件：附件：1 1化学药品技术标准化学药品技术标准2 2多组分生化药技术标准多组分生化药技术标准3 3中药质量标准不明确的判定标准及处理原则中药质量标准不明确的判定标准及处理原则4 4含濒危药材中药品种处理原则含濒危药材中药品种处理原则5 5化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 注意注意法规：不可能涵盖所有管理问题法规：不可能涵盖所有管理问题指南：不可能涵盖所有技术问题指南：不可能涵盖所有技术问题 原则：根据具体药物特点、要求原则：根据具体药物特点、要求 动态

19、跟踪、科学设计动态跟踪、科学设计 满足当前安全有效技术评价要求满足当前安全有效技术评价要求 立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研 -所研究药物基本情况所研究药物基本情况 如结构如结构/组分，物理化学特性组分，物理化学特性 同类药物结构同类药物结构/组分的可能作用机制组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文献同类药物的相关试验数据与文献 -上市情况（安全、有效）上市情况（安全、有效）-重要重要ADRADR：最新报道、修改说明书：最新报道、修改说明书 立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研SFDASFDA撤销甲磺酸培高利特撤销甲磺酸培高利特 自自20082008年年1 1月月1

20、 1日，药品生产、经营、使用单日，药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特制剂。该药品批准证明文件将被撤销。制剂。该药品批准证明文件将被撤销。19881988年年-2008-2008年年 美撤出市场美撤出市场:增加心脏瓣膜损害的风险增加心脏瓣膜损害的风险 立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研SFDASFDA撤销撤销盐酸芬氟拉明盐酸芬氟拉明 20092009年年1 1月月决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂的在决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂的在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。1

21、9731973年年-2009-2009年年盐酸芬氟拉明可引起盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕恶心、头晕等严重不良反应等严重不良反应综合评价：国内外监测和研究资料表明综合评价：国内外监测和研究资料表明-用于减肥风险大于利益用于减肥风险大于利益 立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研SFDASFDA关注罗格列酮及其复方制剂关注罗格列酮及其复方制剂 20102010年年9 9月月2525日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性

22、问题及其国外采取的新监管措施。安全性问题及其国外采取的新监管措施。-2010-2010年年9 9月月2323日日EMEAEMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）建议暂停文迪雅（罗格列酮片）、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和AvaglimAvaglim（罗格列酮和格列美脲复方制剂）的上市许（罗格列酮和格列美脲复方制剂）的上市许可。其评估了目前已有的限制性措施后，可。其评估了目前已有的限制性措施后，无法找到无法找到其他方法降低其心血管风险，故得出其效益不再大其他方法降低其心血管风险，故得出其效益不再大于其风险于其风险。同日，同日，FDAFDA发布信息，严格

23、限制文迪雅的使用。发布信息，严格限制文迪雅的使用。自罗格列酮自罗格列酮20002000年上市以来，认为其年上市以来，认为其与液体潴留和与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论心血管风险这一结论。立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研SFDASFDA修订拉莫三嗪片说明书修订拉莫三嗪片说明书20082008年年1111月月1919日，发布日，发布关于修订拉莫三关于修订拉莫三嗪片说明书的通知嗪片说明书的通知-为控制拉莫三嗪片为控制拉莫三嗪片的使用风险，保证患者用药安全，国家局的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对

24、该产品说明书进行修订，在说明书决定对该产品说明书进行修订，在说明书注意事项注意事项项下增加相关内容：项下增加相关内容：自杀风险自杀风险：.立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研修订多巴胺受体激动剂制剂说明书修订多巴胺受体激动剂制剂说明书 SFDA 2009SFDA 2009年年1 1月月2424日发布日发布关于修订多巴胺受体激关于修订多巴胺受体激动剂制剂说明书的通知动剂制剂说明书的通知 ，修改如下：，修改如下：在左旋多在左旋多巴（包括含有左旋多巴的复方制剂）、溴隐亭、巴（包括含有左旋多巴的复方制剂）、溴隐亭、-二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制剂的说明书二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制

25、剂的说明书不良反应不良反应项下增加项下增加“国外已有患者使用多巴胺国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲亢进的病例报告，尤其在高剂量时，性欲增高和性欲亢进的病例报告，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。”立项关注立项关注 -立项论证立项论证 新药研究是一项系统工程新药研究是一项系统工程 -试验方案设计的关联试验方案设计的关联 与其他学科密切相关与其他学科密切相关 -临床目标临床目标 -疾病特点疾病特点 -用药人群用药人群 -用药周期用药周期 -用药顺应性用药

26、顺应性 新药研发失败原因分析新药研发失败原因分析 20072007年年1010月，将吸入性胰岛素类产品月，将吸入性胰岛素类产品 ExuberaExubera撤市撤市 -顺应性顺应性:肺功能测试肺功能测试 -肺癌风险肺癌风险 -市场市场 引发的后续研发思考引发的后续研发思考新的吸入性胰岛素产品新的吸入性胰岛素产品AfrezzaAfrezza (不需测试，不增加肺癌风险不需测试，不增加肺癌风险)能否获得能否获得FDAFDA批准批准?是否优于是否优于Exubera?Exubera?关注关注 -新药立项论证新药立项论证 临床病例选择的难易程度临床病例选择的难易程度 疾病周期与药物特点关系疾病周期与药物

27、特点关系 制定评价指标的难易程度制定评价指标的难易程度 新药临床研究的风险环节新药临床研究的风险环节立题依据：立题依据：A A药胃肠道不良反应药胃肠道不良反应(发生率发生率?)?)B B药减少胃肠道不良反应药减少胃肠道不良反应问题：问题：B B药说明书：无胃肠道保护作用药说明书：无胃肠道保护作用 B B药新适应证申报药新适应证申报:胃肠道保护作用？胃肠道保护作用？评估评估复方研究最好在单方确定其药效后再申报复方研究最好在单方确定其药效后再申报二次申报二次申报:补充资料的说服力补充资料的说服力?例例例例 确定临床目标（在筛选基础上）确定临床目标（在筛选基础上）适应证适应证 正确的疾病名称正确的疾

28、病名称 治疗、预防、辅助治疗治疗、预防、辅助治疗发病特点：短期、自限性、反复发作发病特点：短期、自限性、反复发作常规治疗：手术、药物、联合常规治疗：手术、药物、联合观察指标：终点指标观察指标：终点指标/替代指标替代指标使用人群：正常、病人、儿童、孕妇使用人群：正常、病人、儿童、孕妇立项关注立项关注 -新药立项论证新药立项论证 了解当前疾病治疗方案了解当前疾病治疗方案-疾病常规疗法：手术治疗、局部治疗、全身治疗疾病常规疗法：手术治疗、局部治疗、全身治疗 目前常规治疗方案：如抗目前常规治疗方案：如抗HIVHIV、TBTB 联合用药？联合用药？-抗微生物药物抗微生物药物:耐药菌问题耐药菌问题-疾病特

29、点疾病特点:短短/长期、反复发作、季节性特点等长期、反复发作、季节性特点等 疾病分类疾病分类-脑中风的分类、分期、分型脑中风的分类、分期、分型 中医证候的界定等中医证候的界定等-与评价相关的临床关键指标与评价相关的临床关键指标 终点指标、中期指标终点指标、中期指标 终点指标：组织学、病毒学、生物化学等终点指标：组织学、病毒学、生物化学等 死亡、生命周期死亡、生命周期 创新药创新药 慢性丙型病毒性肝炎慢性丙型病毒性肝炎目前推荐目前推荐:干扰素干扰素+利巴韦林利巴韦林 治疗治疗6 61212个月个月资料资料:无本品与丙肝标准治疗联合用药试验无本品与丙肝标准治疗联合用药试验无联合用药的耐受性试验无联

30、合用药的耐受性试验无药代相互作用的试验无药代相互作用的试验例例例例 XXX XXX 栓（栓（A A药杀精子药杀精子+B+B消毒防腐剂）消毒防腐剂）预治艾滋病（杀灭阴道内精子和艾滋病病毒）预治艾滋病（杀灭阴道内精子和艾滋病病毒）药效体内试验药效体内试验 -抗艾滋病毒？抗艾滋病毒？目前治则：目前治则：-预防原则：避孕套预防原则：避孕套 -治疗：口服抗病毒药等治疗：口服抗病毒药等A A药对阴道上皮细胞有损伤药对阴道上皮细胞有损伤B B药对阴道正常菌群有非特异性杀灭作用，药对阴道正常菌群有非特异性杀灭作用，WHOWHO证证明该损伤可增加明该损伤可增加HIVHIV的感染及发病，有害无益的感染及发病，有害

31、无益 结论：与目前提倡的预、治原则相悖结论：与目前提倡的预、治原则相悖 社会问题：对艾滋病预防的担忧？社会问题：对艾滋病预防的担忧？例例例例 确定临床目标（在筛选基础上）确定临床目标（在筛选基础上）确定用药人群确定用药人群不同人群：成人、儿童、孕妇、老人不同人群：成人、儿童、孕妇、老人了解病理了解病理/生理特点生理特点 确定动物选择范围和指标确定动物选择范围和指标年龄段：老年用药（老龄动物）年龄段：老年用药（老龄动物）孕妇用药（怀孕动物）孕妇用药（怀孕动物）儿童用药（幼年动物？）儿童用药（幼年动物？）性别：女性性别：女性/男性用药（单一性别动物）男性用药（单一性别动物）功能主治：活血行滞，理气

32、止痛。功能主治：活血行滞，理气止痛。用于气滞血瘀型原发性痛经用于气滞血瘀型原发性痛经 动物：动物：雄性动物雄性动物急毒：制剂给药，未达最大给药量急毒：制剂给药，未达最大给药量长毒：多项指标异常，且呈量效关系长毒：多项指标异常，且呈量效关系结论：补做提取物急毒试验结论：补做提取物急毒试验 补做雌性犬长毒？补做雌性犬长毒？例例例例适应证：治疗骨质疏松症适应证：治疗骨质疏松症无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点 通常要求通常要求2 2种动物模型种动物模型 -去卵巢大鼠模型去卵巢大鼠模型 -非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属）非啮齿动物模型（即较大具骨骼

33、重建的种属）有证据表明狗可能不是好的模型有证据表明狗可能不是好的模型 指标指标：骨吸收及形成的生化指标：骨吸收及形成的生化指标 骨结构的组织形态分析骨结构的组织形态分析 骨密度测量和骨强度的生物力学测试骨密度测量和骨强度的生物力学测试 对对2 2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析织形态学、密度和生物力学分析 例例例例三、药理毒理研究与问题分析三、药理毒理研究与问题分析 药理毒理研究主要内容药理毒理研究主要内容的问题分析的问题分析 关注药理毒理研究关注药理毒理研究重要环节重要环节能否进入临床研究的关键环节能否进入临床研究的关键环节临床

34、前研究预测临床的可能性临床前研究预测临床的可能性 -提高体外与体内试验的相关性提高体外与体内试验的相关性 -提高动物与人体试验的相关性提高动物与人体试验的相关性 通过动物试验，尽可能降低临床试验风险通过动物试验，尽可能降低临床试验风险 降低药物开发在临床期间的淘汰率降低药物开发在临床期间的淘汰率IV期期6 612 12 年年动物安全性研究动物安全性研究创新药研发不同阶段研究重点创新药研发不同阶段研究重点 作用机制研究作用机制研究作用机制研究作用机制研究动物有效性动物有效性动物有效性动物有效性/药代研究药代研究药代研究药代研究 动物毒性：动物毒性：11%11%有效性：有效性：30%30%药代：药

35、代：39%39%失败原因失败原因 药理毒理研究内容药理毒理研究内容 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。1717、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。1818、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。1919、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。2020、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺

36、激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。的特殊安全性试验研究和文献资料。2222、复方制剂中多种成份药效复方制剂中多种成份药效、毒性、毒性、药代动力学相互影响的药代动力学相互影响的 试验资料及文献资料。试验资料及文献资料。2323、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。2424、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。2525、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。2626、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。2727、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。化药化药 药理毒理研

37、究内容药理毒理研究内容 1919、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。2020、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。2121、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。2222、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。2323、长期毒性、长期毒性/依赖性试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。2424、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 与局部、全身给药相关的特殊安全性试

38、验研究和与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和 文献资料。文献资料。2525、遗传毒性试验资料及文献资料。、遗传毒性试验资料及文献资料。2626、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。2727、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。2828、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。中药中药重要环节重要环节关注关注根根根根据据据据 创新药创新药Me-tooMe-too药药新适应证新适应证改变途径改变途径改变工艺改变工艺 药理药理 毒理毒理 药动药动 如何降低如何降低 新药研发问题？新药研发问题？将才、人才、知识、经验将才、人才、知

39、识、经验有效有效 立题成立立题成立安全安全 立题成立立题成立可控可控 立题成立立题成立 建立系统研究的概念建立系统研究的概念相互依存相互依存互为参考互为参考药学药学药学药学临床临床临床临床药理药理药理药理毒理毒理毒理毒理系统工程系统工程科学评价科学评价,规避失败规避失败 常见药理毒理研究问题常见药理毒理研究问题有效性不支持有效性不支持-针对拟定的临床适应证针对拟定的临床适应证安全性不保证安全性不保证-针对拟定的临床适应证、针对拟定的临床适应证、用药人群、周期用药人群、周期总体评价无优势总体评价无优势-针对已上市的同类品种针对已上市的同类品种 问题规避的重要环节问题规避的重要环节 药理毒理研究主

40、要内容与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 -确定临床适应证确定临床适应证 -确定临床适应证确定临床适应证 新药研发最先起步的立项基础新药研发最先起步的立项基础 为药学为药学/临床研究提供生物学支持临床研究提供生物学支持 为开展其他研究提供基本参考依据为开展其他研究提供基本参考依据 决定进入临床研究的重要条件之一决定进入临床研究的重要条件之一主要药效学研究主要药效学研究作用机制的研究作用机制的研究 适应证目标定位不明确适应证目标定位不明确 撒大网撒大网 碰碰大大运运 规规 避避 研发目标定位不确定研发目标定位不确定 -影响研发整体系统安排影响研发整体系统安排 -增加研究和投资的风险增加研究

41、和投资的风险后果后果 适应证：适应证：原发性白细胞减少症原发性白细胞减少症 营养不良性贫血营养不良性贫血 原发性和单纯性血小板减少原发性和单纯性血小板减少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病IIII型、型、胶原系统疾病、内分泌系统疾病等。此外还胶原系统疾病、内分泌系统疾病等。此外还包括肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板包括肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板减少的患者。减少的患者。例例例例 适应证：适应证：治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和

42、消化腺分泌，促进消化，增强人体免蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。例例例例 功能主治功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多夜尿频多结论结论 适应

43、证适应证:不支持不支持 -临床定位过于宽泛且不明确临床定位过于宽泛且不明确 -因定位过宽，药效缺乏针对性因定位过宽，药效缺乏针对性例例例例 确定临床目标确定临床目标 不宜宽多不宜宽多 准确定位准确定位 先宜后难先宜后难 分期申报分期申报 建建议 药效设计脱离常规临床方案药效设计脱离常规临床方案 治疗治疗 预防预防 联合联合 辅助辅助规规 避避了解最新进展了解最新进展适应证适应证 -肿瘤治则肿瘤治则(全身全身/局部局部)-抗艾滋病抗艾滋病 -抗结核病抗结核病联合联合联合联合 治疗治疗治疗治疗辅助治疗目标明确辅助治疗目标明确抗肿瘤辅助治疗抗肿瘤辅助治疗 -放疗：哪类放射？放疗：哪类放射？-化疗：哪

44、类化药？化疗：哪类化药？症状症状？指标指标？适应证：拟针对放、化疗适应证：拟针对放、化疗 引起的心脏损伤引起的心脏损伤问题：问题：化疗方案不明确化疗方案不明确药效学：药效学：未提供未提供化疗模型化疗模型例例例例 复方复方XXXX凝胶凝胶A药药+B药药动力学动力学:A、B药动力学不一致药动力学不一致A药药:治疗尖锐湿疣治疗尖锐湿疣B药药:局部麻醉药降低局部麻醉药降低A局部刺激和疼痛局部刺激和疼痛临床顺应性、必要性临床顺应性、必要性？临床治则，根据药代，应用临床治则，根据药代，应用B药止痛再涂药止痛再涂A药药-固定组方优于两药序贯疗法？固定组方优于两药序贯疗法？资料不完整：局部应用资料不完整：局部

45、应用A药后疼痛发生的开始时间、药后疼痛发生的开始时间、持续时间；持续时间；B药局部止痛起效时间、持续时间？药局部止痛起效时间、持续时间？两单方相互影响、配比选择？两单方相互影响、配比选择？完整和破损皮肤的药代？完整和破损皮肤的药代？立题的合理性？立题的合理性？例例例例 药理毒理研究主要内容与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 -确定临床给药途径确定临床给药途径/剂型剂型 给药途径给药途径/剂型与临床疾病关系剂型与临床疾病关系 适用性适用性 顺应性顺应性规规 避避XXX XXX 喷雾剂喷雾剂 适应证：阴道炎适应证：阴道炎临床疾病部位给药的特点？临床疾病部位给药的特点？给药剂型的适用性？给药剂

46、型的适用性？临床使用的顺应性？临床使用的顺应性？2007.6例例例例 XXX XXX 贴剂贴剂 适应证：治疗心绞痛适应证：治疗心绞痛临床疾病的发病特点？临床疾病的发病特点？药物疗效的强度和起效时间？药物疗效的强度和起效时间？临床疾病与剂型的适应性？临床疾病与剂型的适应性？例例例例 XXX XXX 注射液注射液 适应证：治疗风湿性关节炎适应证：治疗风湿性关节炎 临床顺应性差临床顺应性差 临床有更安全的同类药临床有更安全的同类药 例例例例剂型选择与临床适应证剂型选择与临床适应证临床疾病特点、顺应性临床疾病特点、顺应性-用药人群用药人群-用药周期用药周期-用药部位用药部位例：急症：丸剂、贴剂例：急症

47、：丸剂、贴剂慢性病：注射剂慢性病：注射剂腔道：喷雾剂腔道：喷雾剂成人：栓剂成人：栓剂儿童：胶囊剂儿童：胶囊剂 盲目盲目申报新药申报新药盲目盲目铺开试验项目铺开试验项目 试验之间的关联性试验之间的关联性 -研究的先后关联研究的先后关联 -数据的借鉴关联数据的借鉴关联 -评价的依存关联评价的依存关联 规规 避避 创新药创新药（1.11.1）新型分子结构：新型分子结构：以超分子化合物及其化学理论为基础以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同与通常经共价键、离子键等结构不同 其结构特征未确认其结构特征未确认 -有效控制质量指标有效控制质量指标？-安全、有效研究与评价安全、有效

48、研究与评价？例例例例 药理毒理研究主要内容与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 -确定动物试验方案确定动物试验方案 创新药创新药 -试验方案设计试验方案设计 问题：问题：适应证定位：几种？适应证定位：几种？药效确认：模型？药效确认：模型？适用人群：儿童适用人群：儿童/成人？成人？试验模型与临床不相关试验模型与临床不相关 针对临床适应证模型针对临床适应证模型 规规 避避适应证：适应证：治疗过敏性鼻炎治疗过敏性鼻炎提供的试验：提供的试验：-镇痛镇痛-抗菌抗菌-抗病毒试验抗病毒试验 -抗过敏试验抗过敏试验？-抗炎试验抗炎试验？例例例例 适应证：适应证：治疗治疗绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症药效

49、学试验：预防给药药效学试验：预防给药 维维A A酸酸/糖皮质激素模型糖皮质激素模型 补充：去卵巢大鼠模型补充：去卵巢大鼠模型 高转换型骨质疏松模型高转换型骨质疏松模型结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长 -完成药效试验后再重新申报完成药效试验后再重新申报 例例例例 XXXXXX适应证：治疗肝癌适应证：治疗肝癌药效：药效：动物抗肿瘤作用无法评价动物抗肿瘤作用无法评价 -缺乏关键性的模型缺乏关键性的模型 裸鼠移植瘤试验裸鼠移植瘤试验 结论：结论：提供的资料不具备进行临床研究的条件提供的资料不具备进行临床研究的条件例例例例 动物模型动物模型原则：尽量选择公认的、与

50、人类相关的病原则：尽量选择公认的、与人类相关的病理模型理模型根据疾病、用药人群考虑以下因素根据疾病、用药人群考虑以下因素 -动物与人之间的受体差异动物与人之间的受体差异 -动物与人之间的动物与人之间的PKPK差异差异 -动物与人类疾病病生理特点的异同动物与人类疾病病生理特点的异同 剂量设计不考虑其他试验剂量设计不考虑其他试验 最低起效剂量最低起效剂量 最佳有效剂量最佳有效剂量 规规 避避 XXX XXX 注射液注射液适应证适应证:抗肿瘤抗肿瘤安全窗窄安全窗窄:有效剂量接近中毒剂量有效剂量接近中毒剂量评价角度评价角度 -最佳有效剂量不等于最适宜剂量最佳有效剂量不等于最适宜剂量 -最低起效剂量？最