抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效 PPT课件.pptx

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1、抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效目 录01肝癌术后复发概况抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究02阿帕替尼在肝癌术后复发的探索03中国肝癌的发病率&死亡率肝癌发病率、死亡率分列所有恶性肿瘤第5位和第2位1112131膀胱癌淋巴癌胰腺癌脑癌胃食管癌肝癌结直肠癌胃癌乳腺癌肺癌中国恶性肿瘤发病率TOP10单位：每100,000肝癌：213.5万中国恶性肿瘤死亡率TOP10单位：每100,000肝癌：184.3万0102030膀胱癌淋巴癌脑癌胰腺癌乳腺癌结直肠癌胃食管癌胃癌肝癌肺癌2015CSCO数据肝癌：手术切除率低20%，术后复发率高6080%肝癌术后复发的危险因素肿瘤相关因素：肿瘤数量、

2、肿瘤大小、肿瘤病理分级、门静脉分支受侵、远处转移、术前AFP100ng/ml、肝硬化、肿瘤包膜缺失外科手术相关因素：术中出血、直接接触和按压瘤体、并发症中国肿瘤,2004,13(8):520-522实用肝脏病杂志,2014,17(2):194-195中国实用外科杂志,2012,32(10):793-795.目 录01肝癌术后复发概况抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究02阿帕替尼在肝癌术后复发中的探索03VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。

3、VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。NatRevMolCellBiol.2006;7(5):359-71.VEGF/VEGFR：肿瘤血管生成重要通路VEGFR-TKIexposureA.血管新生提供肿瘤生长必需的养分B.VEGFR-TKI导致血管内皮细胞形态改变，与底层血管壁分离C.血管内皮细胞功能丧失导致血管阻塞，血流减少D.肿瘤细胞缺乏养分，导致肿瘤中央发生坏死SandrineF,etal.Nature,2007.VEGFR-targeted endothelial cellsVE

4、GFR-TKI导致肿瘤坏死的作用机制作用于VEGF/VEGFR的药物制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGF贝伐珠单抗抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGFTrap（AVE0005orAflibercept）小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-,c-kit,Flt-3Apatinib（阿帕替尼），Sorafenib（索拉非尼），Sunitinib

5、（舒尼替尼）Ellis,Hicklin.NatRev2008.抗血管生成药物在肝癌术后复发方向的探索索拉菲尼Brivanib索拉非尼治疗早期肝癌小鼠模型Hepatology2011Feb;53(2):483-92.索拉非尼能强力抑制小鼠肝癌切除术后肿瘤的原位复发和腹腔转移，并显著地延长小鼠的生存时间。索拉非尼联合DEB-TACE在治疗中期结节性肝癌II期研究-SPACE研究JpnJClinOncol2010,40(8):768-773.随机化索拉非尼组，400mgBid+DEB-TACE（n=154）安慰剂组,400mgBid+DEB-TACE（n=153）18岁确诊肝细胞癌，不可切除，多结节

6、，BCLCB期可通过影像学检查确定靶病灶无血管侵犯和肝外转移ChildPughA级，没有腹水预计生存期12周ECOGPS评分0分AFP400ng/mL骨髓、肝、肾功能良好ANC1,500/mm3血小板60 x109/L胆红素3mg/dLALT/AST5ULN研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心II期研究主要研究终点：TTP次要研究终点：血管侵犯/肝外转移的时间、OS、ORR、DCR、TTUP和安全性N=307索拉非尼联合DEB-TACE治疗中期结节性肝癌II期研究未达到TTP主要终点 TTPJournalofhepatology,2016,64(5):1090-1098.TTUPSPACE研

7、究结果分析Journalofhepatology,2016,64(5):1090-1098.1.主要研究终点TPP未达到2.索拉非尼联合DEB-TACEVS安慰剂联合DEB-TACEORR55.9%vs41.3%DCR89.2%vs76.1%3.虽然未达到主要研究终点，索拉非尼联合DEB-TACE显示出更好的次要研究终点，包括到血管侵犯/肝外转移的时间和总生存期，即使索拉非尼联合DEB-TACETTUP结果更差4.安慰剂联合DEB-TACE的TTUP结果更好有可能是因为这组患者还接受了后续的TACE治疗。索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究-STORM研究LancetOncol2015;16:

8、134454随机化索拉非尼组，400mgBid（n=556）安慰剂组（n=558）18岁确诊肝细胞癌，并适合进行治愈性治疗（切除或局部消融）术后3-7周后进行影像学检查确定已无靶病灶手术前至少有一处大于5cm的病灶或2-3处3cm以下病灶ChildPugh评分5-7分（7分仅限无腹水状态下）ECOGPS评分0分AFP400ng/mL骨髓、肝、肾功能良好研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心研究主要研究终点：RFS（随机至影像学报告复发时间或任何原因的死亡）次要研究终点：TTR（随机至影像学报告复发时间或）OS（任何原因的死亡）N=1114 RFS TTROSLancetOncol2015;16

9、:134454mRFS35.9VS33.7mTTR38.5VS35.8索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发的主要终点索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发主要终点分析LancetOncol2015;16:134454未达到延缓复发主要终点分析：1.治疗中断率比预计的高（高达85%），而复发事件比预计的少（早期肝癌复发和转移率本身比较低）2.严格的纳入标准将部分复发高风险患者排除（AFP值限定400ng/mL排除了一部分影像学未检出复发高风险患者）Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗的III期研究-BRISKTA研究Hepatology,2014,60(5):16

10、97-1707.随机化brivanib，800mgqd+TACE（n=249）安慰剂，800mgqd+TACE（n=253）18岁确诊肝细胞癌，并适合进行TACE少于4个病灶，至少有一处大于5cm的病灶或大于4个病灶，至少一处大于2cm的病灶ChildPughA或B，评分7分ECOGPS评分0或1分骨髓、肝、肾功能良好研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心研究主要研究终点：OS次要研究终点：TTDP、TTES/VI、TACE率和安全性，TTPN=502OSmOS26.4VS26.1P=0.5280Hepatology,2014,60(5):1697-1707.Brivanib联合TACE在肝癌

11、辅助治疗研究OS未到达主要研究终点Brivanib联合TACE延缓肿瘤复发时间Hepatology,2014,60(5):1697-1707.TTES/IVTTPHR0.64P=0.0096mTTP8.4VS6.9P0.0001TTES/IV:肝外转移或血管侵犯的时间TTP:影像学疾病进展时间Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗研究延缓复发原因分析为什么在Brivanib联合TACE辅助治疗中，Brivanib联合TACETTP更长，mTTP8.4VS6.9P0.0001Brivanib联合TACE延缓复发原因分析1.Brivanib联合TACE会减慢肿瘤生长和转移2.Brivanib联

12、合TACE组与安慰剂组相比TTDP延长的比例不高，12.0vs10.9个月，并发症导致的死亡可能会引起一部分TTDP的发生。LancetOncol2015;16:134454研究名称治疗方案样本量OSTTPSPACE索拉非尼组，400mgBid+DEB-TACE307未达到mOS和对照组比无显著差异mTTP169天VS166天P=0.072STORM索拉非尼组，400mgBid1114未达到mOS和对照组比无显著差异mRFS35.9月VS33.7月P=0.13BRISKTAbrivanib,800mgqd+TACE502mOS26.4月VS26.1月P=0.5280mTTP8.4月VS6.9月P10000580-FLT-3-58-与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性非头对头较：Apatinib一线 vs.索拉非尼一线SHARP study 100%Western PopulationORIENTAL study 100%Eastern PopulationApatinib study 100%Chinese Population和索拉非尼疗效比较月NEnglJMed2008,359(4):378-390LancetOncol2009,10(1):25-34.