实验流行病学预防 PPT课件.ppt

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1、experimental epidemiology流行病学的主要研究方法流行病学的主要研究方法流行病学方法流行病学方法观察法实验法理论法描述性研究描述性研究实验性研究实验性研究临床试验临床试验现场实验现场实验社区干预实验社区干预实验产生假设产生假设检验假设检验假设验证假设验证假设横断面调查横断面调查监测生监测生态学研究态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究理论流行病学研究理论流行病学研究 一一 简史简史 二二 实验流行病学的概念实验流行病学的概念 三三 实验流行病学研究的特点实验流行病学研究的特点 四四 实验流行病学研究的类型实验流行病学研究的类型 五五 实验流行病学的用途实验流行病

2、学的用途一一 简简 史史1818世纪世纪 经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitCJames Lind vitC与坏血病与坏血病 Golderger vitBGolderger vitB与糙皮病与糙皮病 19191919年年 实验流行病学方法实验流行病学方法 英国英国Topley Topley 动物群感染模型动物群感染模型 英国的英国的WilsonWilson和和 Greenwood Greenwood 德国的德国的Neufeld Neufeld 美国的美国的WebsterWebsterJames Lind(1716-1794)James Lind(

3、1716-1794)VitCVitC缺乏缺乏坏血病坏血病(1747)(1747)开创了流行病学临床试验的先河开创了流行病学临床试验的先河 Goldberger 关于糙皮病的研究关于糙皮病的研究GoldbergerGoldberger的人群实验主要分为两个方面：的人群实验主要分为两个方面：n 诱发诱发试验试验 用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病 n 防治防治实验实验 用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病Goldberger的结论：的结论：糙皮病可以通过适当的膳食来预防，而无需其他因素糙皮病可以通

4、过适当的膳食来预防，而无需其他因素（如卫生状况）干预。（如卫生状况）干预。根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流行病学观察结果，提示食物因素为新鲜动物蛋白。行病学观察结果，提示食物因素为新鲜动物蛋白。该实验研究中可能是该实验研究中可能是鲜肉鲜肉和和牛奶牛奶起了保护作用，即它起了保护作用，即它们提供了糙皮病预防因子。们提供了糙皮病预防因子。TopleyTopley的动物实验的动物实验70天后 180只 15天后 44只 由150只减少到20只 19551955年年FrancisFrancis进行的进行的SalkSalk疫苗现场试验是迄今规模最

5、大疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验的人群实验 19801980年年19831983年年LanrenceLanrence等在英国先后开展了给予叶酸和等在英国先后开展了给予叶酸和多种维生素或改善孕妇膳食，以降低神经管缺陷复现率多种维生素或改善孕妇膳食，以降低神经管缺陷复现率（recurrencerecurrence）的效果研究。）的效果研究。19791979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌

6、发生关系的类实验（quasi-experimentquasi-experiment）实实验验流流行行病病学学是是按按随随机机分分配配的的原原则则，将将研研究究对对象象分分为为两两组组或或多多组组，分分别别接接受受不不同同的的干干预预措措施施，随随访访观观察察一一定定的的时时间间，比比较较两两组组人人群群的的结结局局。从从而而判判断断干干预预措措施施效效果果的的一一种种前前瞻瞻性性、实实验验性性研研究究方法。方法。二二 实验流行病学概念实验流行病学概念随访观察随访观察随随机机分分组组 实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图研究方向研究方向三三 基基 本本 特点特点前瞻前瞻 前瞻性研

7、究前瞻性研究干预干预 施加一种或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理随机随机 研究对象随机分配到比较组研究对象随机分配到比较组对照对照 有平行的或可比的实验组和对照组有平行的或可比的实验组和对照组具备这四个基本特点的实验称为具备这四个基本特点的实验称为真实验真实验（true experiment）不设对照组或设对照组不能随机分组的实验称为不设对照组或设对照组不能随机分组的实验称为 类实验（类实验（quasi-experiment）或半实验（）或半实验（semi-experiment）n临床试验临床试验（clinical trials)based-patientsn现场实验现场实验 (fi

8、eld trials)based-populationn社区实验社区实验(community trials)based-community（community intervention program，CIP）（community-based public health trial）（lifestyle intervention trials）四四 研究类型研究类型五五 用途用途 预防措施的效果评价预防措施的效果评价 评价某种新的药物、疗法或生物制剂的效果评价某种新的药物、疗法或生物制剂的效果 验证疾病的病因验证疾病的病因 医疗保健措施的评价医疗保健措施的评价明确研究目的明确研究目的确定设计类

9、型确定设计类型确定实验现场确定实验现场研究对象的选择研究对象的选择样本大小的确定样本大小的确定随机化分组随机化分组设立对照设立对照盲法的应用盲法的应用基本原则与步骤基本原则与步骤一一 实验现场的选择实验现场的选择人口相对稳定，并有足够的数量。人口相对稳定，并有足够的数量。研究疾病在本地区发病率较高。研究疾病在本地区发病率较高。疫苗效果评价时，应选择近期内未发生该疾病疫苗效果评价时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。流行的地区。实验地区卫生医疗条件较好。实验地区卫生医疗条件较好。领导重视，有协作精神和条件。领导重视，有协作精神和条件。二二 实实验对象的选择验对象的选择对干预措施有效对干预措施有

10、效对干预措施有效对干预措施有效研究对象的代表性好研究对象的代表性好研究对象的代表性好研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高预期结局事件发生率较高预期结局事件发生率较高预期结局事件发生率较高容易随访的人群容易随访的人群容易随访的人群容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验三三 样本量的估计样本量的估计（一）决定条件（一）决定条件干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率干预措施实施前、后研究人群中研究事

11、件的发生率第第I I型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率第第IIII型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验研究对象分组数量研究对象分组数量（二）样本量计算（二）样本量计算1.1.非连续变量样本量计算：非连续变量样本量计算：p p1 1：对照对照组发生率组发生率p p2 2：试验试验组发生率组发生率：（：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z:为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小例如：假设例如：假设对照组对照组的发病率

12、为的发病率为40%，通过，通过干预措施干预措施发病率下降发病率下降到到20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定水平为水平为0.01，水平为水平为5%，把握度（把握度（1-）为）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？少人？p1=40%，p2=20%，Z和和Z可从表可从表6-1 查出，双侧检验查出，双侧检验时时Z为为2.58，Z为为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式代入公式:即每组需观察即每组需观察184例例 2.2.连续变量样本量计算：连续变量样本量计算：为估计的标准差：为估计的标准差d:为两组连续变量均值之差为两组连续变量

13、均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意义同上述计数资料的计算公式所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于以上公式适用于N30N30时时 例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低对照组降低15mg/dl15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差，已知从其他资料获得胆固醇方差为（为（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本设计为双侧检验，本设计为双侧检验，水平为水平为0.050.05、为为0.050.05，试计算各组样本数。，试计算各组样本数。为为2525，d d为为1515，从表，从表6 62 2查得查得Z Z为为1.

14、961.96，Z Z为为1.641.64，代入公式，代入公式：即每组需观察即每组需观察72例例 查表法，首先计算查表法，首先计算每组需样本大小为每组需样本大小为74例，与例，与公式计算法接近公式计算法接近 四四 随机化分组随机化分组简单随机分组简单随机分组（simple randomization）分层随机分组分层随机分组（stratified randomization）整群随机分组整群随机分组（cluster randomization）简单随机分组简单随机分组（simple randomization）例如例如：将：将1010名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）名研究对象随机分

15、配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：取个位数字后，排列如下：研究对象编号研究对象编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 乙乙 甲甲 乙乙 乙乙 甲甲优点优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。：要求在随机分组前抄录全部研究对象

16、的名单并编号。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。分层随机分组分层随机分组（stratified randomization）例如：根据实验研究要求，例如：根据实验研究要求，将年龄分成将年龄分成3 3层，即层，即0 04 4岁、岁、5 59 9岁、岁、10101414岁；岁；性别分成性别分成2 2层，即男性、女性；层，即男性、女性；种族分成种族分成3 3层，即汉族、壮族、其他族。层，即汉族、壮族、其他族。共计分成共计分成1818层，每层研究对象随机分成层，

17、每层研究对象随机分成4 4组，组，即甲乙乙甲、即甲乙乙甲、乙甲乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。乙甲甲乙等组。优点优点:增加组间均衡性，提高实验效率增加组间均衡性，提高实验效率缺点缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点这一点上具有简单随机分组同样的缺点 整群随机分组整群随机分组（cluster randomization）优点优点:实际工作中易为群众所接受，实际工作中易为群众所接受，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，因而多用于大规模调查。因而多用于大规模调查。缺点缺点:

18、抽样误差大，分析工作量大。抽样误差大，分析工作量大。五五 设立对照设立对照 原因：原因：不能预知的结局不能预知的结局 霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect）潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 方式：方式：安慰剂对照安慰剂对照 自身对照自身对照 交叉对照交叉对照六六 盲法的应用盲法的应用单盲单盲（single blind）研究对象不知分组情况研究对象不知分组情况 双盲双盲（double blind）研究对象、研究者不知分组情况研究对象、研究者不知分组情况三盲三盲

19、（triple blind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况（一）偏倚的防止（一）偏倚的防止1排除排除（exclusions）经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推影响研究结果的外推（extrapolation of the result），），被排除的研究对象愈多，结果推广被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。的面愈小。2退出退出（withdrawal）不合格不合格（ineligibility）不依从不依从（noncompliance）实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（实验组成员不遵

20、守干预规程，相当于退出（drop-outdrop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（相当于加入（drop-indrop-in）实验组。）实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：实验或对照措施有副作用。实验或对照措施有副作用。研究对象对实验不感兴趣。研究对象对实验不感兴趣。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。1.1.意向性分析意向性分析 是比较是比较组十组十组和组和组十组十组。它反映了干预措施的效果。组。它反映了

21、干预措施的效果。如干预措施确实有效，该种分析往往会低估其效果。如干预措施确实有效，该种分析往往会低估其效果。2.2.依从性分析依从性分析 是比较是比较组和组和组，而不计组，而不计组和组和组。它只对实验依从的组。它只对实验依从的人进行分析，但由于剔出了不依从者，可能高估干预的效果。人进行分析，但由于剔出了不依从者，可能高估干预的效果。3.3.接受干预措施分析接受干预措施分析 是比较是比较组十组十组和组和组十组十组。它只对接受了实际组。它只对接受了实际干预措施者进行分析，但因为比较的对象非随机分组，可能存在偏倚。干预措施者进行分析，但因为比较的对象非随机分组，可能存在偏倚。随机对照干预结局分组随机

22、对照干预结局分组随即分组结果随即分组结果 A A治疗治疗 B B治疗治疗实际依从情况实际依从情况 完成完成A A治疗治疗 未完成未完成A A治疗治疗 完成完成B B治疗治疗 未完成未完成B B治疗治疗 或改为或改为B B治疗治疗 或改为或改为A A治疗治疗资料整理分组资料整理分组 失失 访访（loss to follow-up）是是指指研研究究对对象象因因迁迁移移或或与与本本病病无无关关的的其其他他疾疾病病死死亡亡等等而而造造成成失失访访。在在流流行行病病学学实实验验中中应应尽尽量量设设法法减减少少失失访访，一一般般要要求求失失访访率率不不超超过过1010，在在实实验验中中出出现现失失访访时时

23、，尽尽量量用电话、其他通讯或专门访视进行调查。用电话、其他通讯或专门访视进行调查。不不合合格格、不不依依从从、失失访访可可引引起起原原定定的的样样本本量量不不足足、破破坏坏原原来来的的随随机机化化分分组组，使使研研究究工工作作效效力力降降低低。如如不不合合格格、不不依依从从、失失访访在在试试验验组组和和对对照照组组分分配配不不均均衡衡，更更会会对对研研究究结结果果的的真真实实性性产产生生影影响响，因因随随机机化化不不仅仅决决定定试试验验人人群群的分配，也决定试验人群的数据分析。的分配，也决定试验人群的数据分析。（二）实验效果的主要评价指标（二）实验效果的主要评价指标1.原则原则 用定性指标并尽

24、可能用客观定量指标用定性指标并尽可能用客观定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测量，易为受试者所接受易于观察和测量，易为受试者所接受（二）资料分析（二）资料分析1.1.描述性分析描述性分析2.2.推断性分析推断性分析3.3.临床和公共卫生意义分析临床和公共卫生意义分析 评价治疗措施效果主要指标评价治疗措施效果主要指标有效率有效率（effective rate）治愈率治愈率（cure rate）病死率病死率（case fatality rate）生存率生存率（survival rate）绝对危险降低率（绝对危险降低率（ARR）相对危险降低率（相对危险

25、降低率（RRR）预防一例不良事件需治疗总例数（预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR）绝对危险降低率绝对危险降低率（absolute risk reduction，ARR）是试验组事件发生率与对照组发生率之间的绝对差值。该值越大，是试验组事件发生率与对照组发生率之间的绝对差值。该值越大，说明治疗产生的临床效果越大。说明治疗产生的临床效果越大。ARR=CER-ERR 相对危险降低率相对危险降低率（relative risk reduction，RRR）是是绝绝对对危危险险降降低低率率占占对对照照组组事事件件发发生生率率的的比比例例。此此值值的的大大小小表表示示试试验验组组比比对对照照组

26、组治治疗疗后后有有关关临临床床事事件件发发生生的的 相相对对危危险险度度下下降降的的水水平平，通常通常RRRRRR在在25255050或以上才有临床意义。或以上才有临床意义。（RRR）=CER-ERRCER=ARRCER需治疗人数需治疗人数（number needed to treat，NNT）即避免发生即避免发生 1 1例临床事件所需治疗的病人例数。例临床事件所需治疗的病人例数。NNTNNT是治疗性试是治疗性试验效果的良好量化指标，有重要的临床价值及经济价值。验效果的良好量化指标，有重要的临床价值及经济价值。NNT=1/ARR 为为观观察察干干扰扰素素治治疗疗慢慢性性乙乙肝肝的的效效果果，进

27、进行行了了 一一项项随随机机对对照照试试验验。结结果果发发现现，在在干干扰扰素素治治疗疗的的300300例例研研究究对对象象中中，有有105105例例HBeAgHBeAg转阴，而常规治疗的转阴，而常规治疗的300300例中，仅有例中，仅有6060例转阴。例转阴。1 1试验组事件的发生率（试验组事件的发生率（EEREER）EER=EER=（事件发生例数试验组研究对象例数）（事件发生例数试验组研究对象例数）100100 =105=105300300100100=35=35 2 2对照组事件的发生率（对照组事件的发生率（CERCER）CER=CER=（事件发生例数对照组研究对象例数）（事件发生例数对

28、照组研究对象例数）100100 =60=60300300100100=20=203 3绝对危险降低率（绝对危险降低率（ARRARR）ARR=ARR=CER-ERRCER-ERR=2020-35-35=15=154 4相对危险降低率（相对危险降低率（RRRRRR）RRR=RRR=CER-ERRCER-ERRCER=ARRCER=ARRCERCER =2020-35-352020 =15=152020=75755 5避免一例临床事件发生需要治疗的病例数（避免一例临床事件发生需要治疗的病例数（NNTNNT）NNT=1NNT=1ARR=1ARR=11515=7=7 该该结结果果说说明明若若应应用用干干

29、扰扰素素治治疗疗7 7此此类类例例患患者者，能能使使1 1例例患者患者HBeAgHBeAg转阴。转阴。评价预防措施效果主要指标评价预防措施效果主要指标 保护率保护率（protective rate，PR）效果指数效果指数(index of effectiveness,IE)抗体阳性率抗体阳性率抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度（GMT）保护率保护率（protective rate，PR）n1、n2分别为对照组、实验组人数分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率分别为对照组、实验组发病率Q1=1-P1，Q2=1-P2 效果指数效果指数(index of effectivene

30、ss,IE)抗体阳性率抗体阳性率 抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度（GMT）或或C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。M:编码滴度之算术均数。编码滴度之算术均数。治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价评价 慢性非传染性疾病评价指标常用慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量中间结局变量：人群认知、态度、行为改变人群认知、态度、行

31、为改变 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等高危人群的生活指标等 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面 干预投入、产出效果评价等干预投入、产出效果评价等 一、定义一、定义 临临床床试试验验又又称称治治疗疗试试验验（therapeutic trial）,是是以以病病人人为为研研究究对对象象，按按随随机机分分配配的的原原则则分分组组，通通过过比比较较干干预预组组和和对对照照组组

32、的的结结果果，对对某某种种药药物物或或治治疗疗方法的效果进行检验和评价的一种前瞻性研究。方法的效果进行检验和评价的一种前瞻性研究。（clinic trial）二、临床试验的基本特征二、临床试验的基本特征临床试验是一种特殊的前瞻性研究。临床试验是一种特殊的前瞻性研究。临临床床试试验验包包括括实实施施某某项项预预先先设设计计好好的的治治疗疗或或预预防防措施，即所谓措施，即所谓“干预干预（intervention）”。必须设立可与干预组比较的对照组。必须设立可与干预组比较的对照组。临临床床试试验验不不能能强强迫迫病病人人，而而只只能能鼓鼓励励病病人人接接受受某某项项新新的的治治疗疗而而停停用用任任何

33、何可可能能干干扰扰其其疗疗效效观观察察的的其其他治疗。他治疗。二、主二、主 要要 用用 途途 治疗研究治疗研究 诊断研究诊断研究 筛检研究筛检研究 预后研究预后研究 病因研究病因研究三、基本类型三、基本类型随机对照试验随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）交叉对照试验交叉对照试验（cross control trial）非随机同期对照试验非随机同期对照试验(no-randomized controlled trial，NRCT)序贯试验序贯试验（sequential trial）历史性对照试验历史性对照试验（historical control tria

34、l，HCT）随随机机对对照照试试验验是是采采用用随随机机分分配配的的方方法法，将将符符合合要要求求的的研研究究对对象象分分为为试试验验组组和和对对照照组组，然然后后接接受受相相应应的的干干预预措措施施，在在相相同同的的条条件件下下同同步步地地进进行行研研究究并并观观察察试试验验的的效效应应，用用观观察察的的效效应应标标准准对对试试验验结果进行科学的衡量和评价的一种设计方法。结果进行科学的衡量和评价的一种设计方法。优点：设计严谨，论证可靠，结论准确。优点：设计严谨，论证可靠，结论准确。缺缺点点：RCTRCT因因观观察察时时间间长长、会会使使人人员员流流失失。安安慰慰剂剂适适用用不不当当会会有有医

35、医德德问问题题。少少见见病病、病病例例数数量量太太少少的的疾疾病病不不宜宜作作RCT RCT 随机对照试验随机对照试验对照对照组组 试验试验组组有有效效无无效效有有效效无无效效 RCT设计框架设计框架病例病例总体总体选取选取样本样本随机随机随机随机分配分配分配分配随访随访随访随访随访随访随访随访（盲法）（盲法）（盲法）（盲法）交叉对照设计试验交叉对照设计试验 是是RCTRCT的的一一个个特特例例，将将研研究究对对象象随随机机分分为为两两组组，在在第第一一阶阶段段一一组组病病人人用用新新疗疗法法，一一组组病病人人为为对对照照组组；第第一一阶阶段段治治疗疗结结束束后后，两两组组对对换换治治疗疗。这

36、这样样每每个个病病人人兼兼作作试试验验组组成成员员和和对对照照组组成成员。员。优优点点:是是两两组组的的可可比比性性最最好好，所所需需样样本本少少，依依从从性性好好，不存在医德问题。不存在医德问题。缺点：时间效应、滞留效应缺点：时间效应、滞留效应对照对照组组 试验试验组组有有效效无无效效有有效效无无效效交叉随机对照试验设计框架设计框架病病例例总总体体选选取取样样本本随机随机随机随机分配分配分配分配洗脱间期洗脱间期洗脱间期洗脱间期盲法随访盲法随访盲法随访盲法随访洗脱间期洗脱间期洗脱间期洗脱间期试验试验组组对照对照组组 （交叉）（交叉）（交叉）（交叉）盲法随访盲法随访盲法随访盲法随访非随机对照试验

37、非随机对照试验 研研究究对对象象的的分分组组是是由由研研究究者者决决定定，或或根根据据病病人人或或家家属属是是否否愿愿意意接接受受某某种种治治疗疗而而分分组组的临床试验为非随机化临床试验。的临床试验为非随机化临床试验。优优点点：方方便便、简简单单，容容易易被被医医生生和和病病人人接接受受，依依从性较高。从性较高。缺缺点点：由由于于两两组组研研究究对对象象不不是是随随机机分分组组，因因此此两两组组的的基基本本特特征征和和影影响响试试验验的的主主要要因因素素可可能能不不均均衡衡，从从而会导致研究结果的偏倚。而会导致研究结果的偏倚。对照对照组组 试验试验组组有有效效无无效效有有效效无无效效非随机对照

38、试验设计框架设计框架病例病例总体总体选取选取样本样本匹配匹配匹配匹配分配分配分配分配随访随访随访随访随访随访随访随访序贯试验序贯试验 按按照照研研究究对对象象进进入入试试验验的的次次序序，每每测测定定一一个个或或一一对对研研究究对对象象后后就就进进行行一一次次统统计计分分析析，一一旦旦到到可以下结论时，就可立即终止试验。可以下结论时，就可立即终止试验。优点优点:陆续试验，及时分析，无效立即停止，有效及时陆续试验，及时分析，无效立即停止，有效及时 推广，节省样本推广，节省样本30%-50%30%-50%，计算简便，计算简便 缺点：仅缺点：仅适用于病程短，见效快的疾病适用于病程短，见效快的疾病不适

39、用慢性病不适用慢性病；不适用于大规模的临床试验；不适用比较多个不适用于大规模的临床试验；不适用比较多个 指标的试验。指标的试验。历史性对照试验历史性对照试验 是用新的治疗措施用于一组病人，将其结果是用新的治疗措施用于一组病人，将其结果与以往同类病人的治疗结果比较。与以往同类病人的治疗结果比较。优点：这种研究由于新病例都能得到新疗法治疗，不优点：这种研究由于新病例都能得到新疗法治疗，不 必另设对照组，省钱、省时间。必另设对照组，省钱、省时间。缺点：由于是非随机、非同期进行的临床试验，可比性缺点：由于是非随机、非同期进行的临床试验，可比性 差，容易发生误差，论证强度差。差，容易发生误差，论证强度差

40、。四、临床试验设计的基本原则四、临床试验设计的基本原则 随机随机对照对照盲法盲法（一）临床依从性（一）临床依从性（clinical compliance）指研究对象按照研究设计要求执行医嘱的程度。指研究对象按照研究设计要求执行医嘱的程度。1.1.衡量依从性方法衡量依从性方法计数患者剩余的处方药量计数患者剩余的处方药量药物水平测定方法药物水平测定方法直接询问病人直接询问病人五、注意问题五、注意问题计数患者剩余的处方药量计数患者剩余的处方药量 药药片片计计数数（pill pill countingcounting）是是较较常常用用的的衡衡量量依依从从性性的的办办法法，特特别别用用于于一一些些大大规

41、规模模的的临临床床研研究究，在在研研究究对对象象每每次次接接受受随随访访时时，比比较较病病人人瓶瓶中中实实际际剩剩下下的的药药片片数数和和应应该该剩剩余余的的药药片片数数（可可以以从从处处方方和和用用药药时时间间推推算算出出），以衡量病人服药的依从性。以衡量病人服药的依从性。药物水平测定方法药物水平测定方法 是检测依从性的最基本方法，准确性高。可测定血是检测依从性的最基本方法，准确性高。可测定血或尿中药物浓度及代谢产物，。对不能直接测定原药物或尿中药物浓度及代谢产物，。对不能直接测定原药物或代谢产物者，有时可加入某种便于检测的指示剂（如或代谢产物者，有时可加入某种便于检测的指示剂（如荧光素）。

42、荧光素）。用此种方法，必须了解所测药物在人体内的吸收和用此种方法，必须了解所测药物在人体内的吸收和排泄规律，了解检测方法本身的灵敏度和特异度，及根排泄规律，了解检测方法本身的灵敏度和特异度，及根据检测结果来确定依从性的标准。据检测结果来确定依从性的标准。根据药物疗效与剂量相关的剂量一效应曲线，当病根据药物疗效与剂量相关的剂量一效应曲线，当病人用药趋向稳定水平时，以达到治疗效应的血药浓度人用药趋向稳定水平时，以达到治疗效应的血药浓度范围或以上水平者，定为对治疗依从性好的标准；临范围或以上水平者，定为对治疗依从性好的标准；临床无效的血药浓度水平，则为不依从者。床无效的血药浓度水平，则为不依从者。直

43、接询问病人直接询问病人：一一般般多多采采用用面面询询结结合合问问卷卷的的方方式式，了了解解病病人人的的依依从从性性。通通常常问问题题如如：您您在在试试验验中中服服药药有有困困难难吗吗？是是否否有有遗遗漏漏或或停停服服等等。面面询询的的优优点点为为有有利利于于促促进进医医患患关关系系，帮帮助助研研究究人人员员发发现现问问题题，改改进进方方法法，常常被被用用为为其其他他衡衡量量依依从从性性方方法法的的辅辅助手段，以及改善依从性的措施之一。助手段，以及改善依从性的措施之一。依从性记录依从性记录 A 210 40 A 210 40 B B C C 副作用副作用 忘记忘记 痊愈痊愈 其他其他未服的原因未

44、服的原因药物药物 处方量处方量 剩余量剩余量 （片）（片）（片）（片）2.2.低依从性原因低依从性原因 主主要要有有简简单单的的遗遗忘忘，误误解解药药物物使使用用方方法法，不不能能耐耐受受药药物物的的副副作作用用，讨讨厌厌服服药药或或费费用用不不足足等等。治治疗疗时时间间长长（如如几几个月）或治疗方案复杂对依从性也有较大的影响。个月）或治疗方案复杂对依从性也有较大的影响。3.3.改善依从性措施改善依从性措施 主主要要是是使使病病人人充充分分理理解解试试验验目目的的、要要求求及及意意义义，使使病病人人在在理理解解的的基基础础上上给给予予合合作作。此此外外，在在增增强强研研究究人人员员的的责责任任

45、感感，改改善善服服务务态态度度和和方方法法的的基基础础上上，还还必必须须同同时时加加强强试试验验工工作作的的管管理理，从从客客观观上上减减少少不不依依从从的的可可能能性性。为为了保证研究质量，不依从率应力争控制在了保证研究质量，不依从率应力争控制在1010范围内。范围内。（二）临床不一致性（二）临床不一致性（clinical disagreementclinical disagreement）临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病.人的检查结果不

46、相符。人的检查结果不相符。1.1.发生临床不一致性的环节发生临床不一致性的环节收集病史收集病史体格检查体格检查实验室检查结果的解释实验室检查结果的解释诊断和治疗诊断和治疗2.2.产生临床不一致性原因产生临床不一致性原因被检查者生理、心理反应差异被检查者生理、心理反应差异检查者的经验不同检查者的经验不同检查者感觉的生理变异检查者感觉的生理变异检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等3.3.减少临床不一致性措施减少临床不一致性措施创造良好的诊断环境创造良好的诊断环境加强责任心，建立良好的医患关系加强责任心，建立良好的医患关系加强人员训练，熟练

47、掌握操作技术加强人员训练，熟练掌握操作技术统一检查、诊断和治疗标准统一检查、诊断和治疗标准复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性用辅助检查技术用辅助检查技术进行复查进行复查4.4.临床不一致性描述：常用临床不一致性描述：常用KappaKappa值值 KappaKappa值值是是表表示示不不同同操操作作者者对对同同一一试试验验结结果果，或或同同一一操操作作者者不不同同时时间间判判断断同同一一批批结结果果的的一一致致性性强强度度的的指指标标，该该值值考考虑虑

48、了了机机遇遇因因素素对对一一致致性性的的影影响响并并加加以以校校正正，从从而而提提高高了了判判断断的有效性。的有效性。kappakappa值取值范围为值取值范围为-1-11 1。2 2名眼科医生对名眼科医生对100100张眼底图象的诊断结果张眼底图象的诊断结果100100（N N）4242（c c2 2）5858（c c1 1）合计合计4444（r r2 2）3232（d d）1212（c c）中重度视网膜病中重度视网膜病5656（r r1 1）1010（b b）4646（a a）轻或无视网膜病轻或无视网膜病乙医生乙医生中或重度中或重度视网膜病视网膜病轻或无视轻或无视网膜病网膜病 甲医生甲医生

49、 合计合计 判断判断KappaKappa一致性的强度一致性的强度 最最强强0.810.811.001.00 高度高度0.610.610.800.80 中度中度0.410.410.600.60 尚好尚好0.210.210.400.40 轻轻 0 00.200.20 弱弱00 一致性一致性强强度度KappaKappa值值 根据判断标准可知两者的检查结果具有中度一致性。根据判断标准可知两者的检查结果具有中度一致性。(三三)安慰剂效应安慰剂效应（placebo effect）(四四)向均数回归向均数回归（regression to the mean）(五五)干扰干扰（co-intervention）指

50、指试试验验组组额额外外地地接接受受了了类类似似试试验验药药物物的的某某种种有有效效制制剂剂，从而人为地造成一种夸大疗效的假象从而人为地造成一种夸大疗效的假象。(六六)沾染沾染（contamination）指指对对照照组组额额外外地地接接受受了了试试验验组组的的药药物物，从从而而人人为为地地造造成成一种夸大对照组疗效的现象。一种夸大对照组疗效的现象。(七七)不良事件观察、记录与分析不良事件观察、记录与分析 一、定一、定 义义 是是指指研研究究者者在在严严格格控控制制的的现现场场条条件件下下，以以自自然然人人群群为为研研究究对对象象，针针对对疾疾病病发发生生的的病病因因采采取的某种干预措施进行效果