耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考 PPT课件.ppt

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1、施毅耐药时代碳青霉烯类药物的耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考价值思考主要内容背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略NO ESKAPE屎屎肠球菌球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌艰难梭菌梭菌鲍曼不曼不动杆菌杆菌铜绿假假单胞菌胞菌肠杆菌属杆菌属KPCNDM1Rogers BA,et al.Clin Infect Dis 2011;53:49.多重耐药菌多重耐药菌最常见铜绿和克雷伯菌属最常见铜绿和克雷伯菌属最近不动杆菌属变得越来越常见最近不动杆菌属变得越来越常见抗生素耐抗生素耐药的后果何在的后果何在?发病率发病率/死亡率上升死亡率上升

2、医疗费用上升医疗费用上升有效抗生素减少有效抗生素减少耐药和非耐药感染：病死率的对比耐药和非耐药感染：病死率的对比Roberts RR et al.Clin Infect Dis 2009;49:1175-84l l耐药菌感染死亡率更高。耐药菌感染死亡率更高。耐药菌感染死亡率更高。耐药菌感染死亡率更高。革兰阴性菌耐药的费用SICU中604 例革兰阴性菌感染，467 敏感菌和137 耐药*Resistance was defined as resistance to all drugs in 1 of these antibiotic classes:aminoglycosides,cephalo

3、sporins,carbapenems,and fluoroquinolones.P0.0001P0.0001P0.0001131291305101520253035住住ICU时间(Days)住院住院时间(Days)耐耐药G感染感染敏感敏感G感染感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000医院医院费用用Evans HL et al.Crit Care Med.2007;35:89-95.l l耐药菌感染医疗费用更高耐药菌感染医疗费用更高耐药菌感染医疗费用更高耐药菌感染医疗费用更高我们是否束手就擒我们是否束手就擒?抗生素管理的目抗生

4、素管理的目标Lawrence KL,Kollef MH.Am J Respir Crit Care Med.2009;179:434-438.对抗不断涌对抗不断涌现的耐药现的耐药控制费用控制费用改善临床改善临床预后预后抗生素管理抗生素管理1.抗生素抗生素过度使用度使用 2.抗生素选择欠合理抗生素选择欠合理 3.疗程过长疗程过长4.不能降阶梯到更合适的药物不能降阶梯到更合适的药物5.向口服治疗转换延缓向口服治疗转换延缓避免不遵循抗生素管理的原则避免不遵循抗生素管理的原则感染控制是有效的感染控制是有效的!主要内容背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略不动杆菌不动杆菌我们

5、有哪些对策我们有哪些对策?鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力的能力。这种这种“开启开启”基因结基因结构的能力可能可以解释其在抗生构的能力可能可以解释其在抗生素压力下捕获耐药标志物的无与素压力下捕获耐药标志物的无与伦比的速度伦比的速度，这种情形常见于这种情形常见于ICUsFournier et al PLoS Genetics 2006:2:e7 WORLD WIDE NOW GREECEPOLAND对环境表面和手进行脱污染的方法去除不动杆菌有效控制流行 如果能发现问题，就可能解决问题不动杆菌生物学不动杆菌生物学危险因素危险因素基础疾病基础疾病长时间住长时间住ICU高

6、高APACHE II先期先期A/B使用使用侵袭性通道侵袭性通道免疫抑制免疫抑制侵袭性通气侵袭性通气感感 染染鲍曼不动杆菌主要导致肺部，泌尿道，血流或外科伤口感染.最近，报告脑膜炎，腹膜炎和罕见心内膜炎主要危险因素包括侵袭性操作，如机械通气，中心静脉或泌尿道导管，和广谱抗生素。Michalopoulos and Falagas Expert Opinion 2010;11:779-88Fournier&Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9后后 果果Fournier&Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9病死率从普通病房的病死率

7、从普通病房的5%到到ICU中的中的54%,与鲍与鲍曼不动杆菌感染相关曼不动杆菌感染相关，提示这种细菌的存在提示这种细菌的存在一定量的毒力因子一定量的毒力因子进来研究表明，进来研究表明，MDR不动杆菌感染粗病不动杆菌感染粗病死率极高而且多发生在重症病人死率极高而且多发生在重症病人Maragakis and Perl Clin Infect Dis 2008;46:1254-63Apisarnthanarak A,et al.Clin Infect Dis.2008;47(6):760-767.多方面干多方面干预以减少以减少ICU中中鲍曼不曼不动杆菌的感杆菌的感染染在教学医院的3个ICU第1阶段:

8、预干预 第2阶段:干预第3阶段:随访干预措施手卫生接触预防监测定植和感染的患者1:100次氯酸钠环境消毒感染率:第2阶段下降66%，第3阶段下降76%Apisarnthanarak A,et al.Clin Infect Dis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例数例数/1000患者日患者日JanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第第1阶段阶段第第2阶段阶段第第3阶段阶段用洗涤剂用洗涤剂/酚醛化合物替换次氯酸钠溶液酚醛化合物替换次氯酸钠溶液开始干预开

9、始干预多方面干多方面干预以减少以减少ICU中中鲍曼不曼不动杆菌的感杆菌的感染染抗生素治疗抗生素治疗依据敏感性依据敏感性针对革兰阴性“主打产品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平 碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加环素粘菌素粘菌素+利福平 或 碳青霉烯未作测试u大剂量碳青霉烯 (+利福平+/-粘菌素)u吸入粘菌素u米诺环素(?)中国美罗培南监测研究中国美罗培南监测研究(CMSS)2003-2008Wang H et al.IJAA 2010;35:227-34P.aeruginosa n=548 :A.baumannii n=486针对鲍曼不动杆菌的联合治疗Liang W et al BMC Infec

10、tious Diseases 2011，11:109美罗培南和舒巴坦对临床分离鲍曼不动杆菌美罗培南和舒巴坦对临床分离鲍曼不动杆菌体外协同实验体外协同实验Killer CR et al Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:317-22时间时间-杀菌杀菌 评估评估:PB+美罗培南协美罗培南协同同Time-kill assay(mean colony counts of all isolates)Pankey GA and Ashcraft DS Diagn Microb Inf Dis 2009;63:228-32.不动杆菌脑膜炎不动杆菌脑膜炎我们回顾了这种难治状

11、况我们回顾了这种难治状况(注意耐药菌报告的偏倚注意耐药菌报告的偏倚)我们建议我们建议:1.延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)2.粘菌素粘菌素IV 室内给药室内给药(reviewed by Falagas)3.考虑加用利福平考虑加用利福平4.不使用替加环素不使用替加环素Kim B-N et al Lancet Infect Dis 2009;9:245-55，VAP情况与此甚是相似情况与此甚是相似碳青霉烯应用碳青霉烯应用(MICs上升上升)连续注射与延长输注时间连续注射与延长输注时间结果没有差别，结果没有差别，但是延长输注时间简单易但是

12、延长输注时间简单易行行双重双重(革兰阴性革兰阴性)覆盖和协同可能有助覆盖和协同可能有助可能的新型化合物可能的新型化合物Ali et al J Antimicrob Chemother 2009;64:1067-70主要内容背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌我们有哪些对策我们有哪些对策?发病和疾病发病和疾病有合适的诱发条件，几乎身体的任何部位均可发生感染 EndocarditisRespir infectionsBacteremia and SepticemiaCNS infectionsEar infections including e

13、xternal otitisEye infectionsBone and joint infectionsUTIsGI infectionsSSTIs,including wound infections,pyoderma and dermatitis疾病疾病IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1 IMP-6IMP-2 IMP-10IMP-3 IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1 IMP-2 IMP-5IMP-12 IMP-13IMP8Epidemiology of IMP-type MBLsVIM-7VIM-2

14、VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1 VIM-2 VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9 VIM-10 VIM-11bEpidemiology of VIM-type MBLsMost common大量研究表明，铜绿假单胞菌感染死亡率跟延迟治疗正相关；除了抗生素选择的合理性，抗生素的剂量等因素外，延迟治疗的时机也是重要因素。临床治疗的不足：治疗时机早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染可有早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染可有效降低死亡率效降低死亡率Kaplan-Meier 死亡率(%)Chamot et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47

15、:2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异16/11529/98经验性抗铜绿假单胞菌治疗目标性抗铜绿假单胞菌治疗延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染可导致患者死亡率上升 确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44%Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%)72小时 MDR绿脓杆菌感染药物治疗绿脓杆菌感染药物治疗经验性选择有效抗菌药物联合治疗、老药新用粘菌素洗手接触时需注意Gowns/glov

16、esDedicate non-critical devices to patient room环境脱污染避免不同病房之间病人传播中华医学会中华医学会社区获得性肺炎诊断和治疗指南社区获得性肺炎诊断和治疗指南 l对于有铜绿假单胞菌感染危险的需入住ICU的CAP重症患者，应选用具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素（如美平）静脉注射大环内酯类（必要时同时联用氨基糖苷类）或 注射喹诺酮类ATS 2005年年 医院获得性肺炎治疗指南医院获得性肺炎治疗指南Am J Respir Crit Care.2005,17I(4)：388-416.u有多重耐药菌（MDR）感染危险因素或晚发的不同严重程度的HAP，可选

17、用有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类(如美平等)，联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物 Meropenem is harder to get resistance than imipenem in P.A 碳青霉烯类耐药机制碳青霉烯类耐药机制通透性通透性下降下降泵出泵出亢进亢进产生碳青产生碳青霉烯酶霉烯酶靶蛋白酶靶蛋白酶的变异的变异药物浓度越低，越容易发生突变，引起耐药；美平比亚胺培南发生突变的可能性低Isolation frequency of carbapenem-R P.aeruginosa Mutants(10 strains)Selective concn.Geom.M

18、ean of MIC multiples used in selection exptsIsolation frequency(mutants/cell/generation)美罗培南9.24.1210-8亚胺培南3.51.3110-8Sakyo et al.,J Antibiotics(Tokyo)2006;59:220;Author opinionSumita Y.et al.;Chemotherapy,42,47-56,1996F Frequency of highly Meropenem-resistant mutants must requency of highly Meropen

19、em-resistant mutants must be extremely lowbe extremely low -since these since these require two mutation require two mutation eventsevents,incident rate is 10,incident rate is 101414碳青霉烯类耐药机制碳青霉烯类耐药机制lOne step OprD的缺失（亚胺培南）lMultiple steps（美罗培南）u泵的上调（Upregulated efflux）uOprD的缺失（Loss of OprD）uBeta-lac

20、tamase hyperproductionlD通道缺失和泵出亢进的突变发生率为通道缺失和泵出亢进的突变发生率为:l美平发生耐药的几率极低需要两步突变，突美平发生耐药的几率极低需要两步突变，突变发生率为变发生率为1014Sumita Y.et al.;Chemotherapy 1996;42:47-56CID 2002,34(5):634640,2002 MDRMDR绿脓杆菌耐药绿脓杆菌耐药机制机制不考虑细菌接种量的因素，过表达不考虑细菌接种量的因素，过表达MexA-MexB-OprM外排泵均不会外排泵均不会造成所试验抗生素失效；也不会导致耐药选择增加。外排机制对造成所试验抗生素失效；也不会导

21、致耐药选择增加。外排机制对-内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究。内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究。Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 57(2007)153-161Eriguchi，et al.Ringhou to Biseiboutu,35:95-102,2008500 mg、30分静注美平与亚胺培南对绿脓杆菌的防突变浓度比较美平美平PK/PD参数参数亚胺培南亚胺培南5.14 hrTMIC4.59 hr1.96 hrTMPC0.52 hr38.1%TMPC/TMIC11.4%3.18 hrTMSW4.06 hr4.8g/ml

22、23g/mlu该研究显示美平该研究显示美平与亚胺培南的耐药与亚胺培南的耐药可能性是有区别的。可能性是有区别的。美平的耐药性更低。美平的耐药性更低。23家美国医院的家美国医院的652株株铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌对对两两种碳青霉种碳青霉烯药烯药物的物的MIC值值分布分布Nicolau DP.2008，Data on file.美平的峰值美平的峰值亚胺培南的峰值亚胺培南的峰值对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南碳青霉烯类抗生素的对绿脓杆菌的抗菌活性对于绿脓杆菌，美平的抗菌活性最高J Infect Chemother,2005,11:64-703233株CHIN

23、ET:绿脓杆菌耐药率变迁绿脓杆菌耐药率变迁主要内容背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略防止耐药的策略防止耐药的策略l多种抗生素的使用 Antibiotic heterogeneityl降阶梯 Deescalationl短抗生素疗程 Short antibiotic courseslPK/PD导向的剂量优化 PK/PD optimized dosingDrusano.Clin Infect Dis 2003;36(Suppl.1):S42S50Maximizing TMIC提高剂量安全性前体增加给药频率延长输注时间 -内酰胺类优化暴露时间内酰胺类优化暴露时间-Lactam:Optimizing Exposure美罗培南的连续静脉点滴美罗培南的连续静脉点滴回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰阴性杆菌VAP患者两组分别为美罗培南 1克 每6小时一次连续输注美罗培南 1克 30分钟输注 每6小时一次Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006 连续输注组 常规输注组临床治愈率 90.5%59.6%p7天