Gist基因分型与治疗 PPT课件.ppt

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1、GIST的基因分型与治疗决策主要内容lGIST与基因突变l不同基因突变与伊马替尼的疗效l不同基因突变与索坦的疗效l伊马替尼耐药后换用索坦的时机主要内容lGIST与基因突变l不同基因突变与伊马替尼的疗效l不同基因突变与索坦的疗效l伊马替尼耐药后换用索坦的时机胃肠道间质瘤(GIST)的分子特征lGIST是发生于胃肠道的C-kit阳性的间叶性(间质性/结缔组织)肿瘤，并具有特异的组织学特点1l引起GIST的基因突变2PDGFR-5%10%NF1IGF1R扩增B-Raf突变C-kit(CD117)75%80%1.肿瘤规范化诊疗指南华中科技大学出版社2009年7月第一版.2.BlayJY.Annalso

2、fOncology2009;20(S1):i18-i24.近80%为C-kit突变C-kit活化突变的GIST中存在PDGFR-突变缺乏C-kit突变的GIST中可能有PDGFR-突变突变类型：原发突变与继发突变l基因突变基因内部的碱基增添，缺失或顺序改变引起的结构改变n点突变/替代突变、重复突变/内部串联重复突变、插入突变、复合突变l原发突变开始靶向治疗(伊马替尼)之前检测的突变nKIT：外显子11最常见，其次为外显子9、13、17nPDFGRA：外显子18最常见，其次为外显子12、14l继发突变在靶向治疗(伊马替尼)期间出现突变，与伊马替尼继发耐药相关nKIT：外显子13、14、17nPD

3、FGRA：外显子18ReichardtP,etal.SeminarsinOncol2009;36(4):290-301.原发突变：外显子11与9突变最为常见KITPDGFRA外显子9外显子11外显子13外显子17近膜区域TK1域激酶插入TK2域外显子12外显子18细胞膜细胞浆KIT突变发生率(%)N=12785%HeinrichMC,etal.JClinOncol2003;21:4342-4349.原发突变与继发突变的关系：外显子11突变的继发突变发生率更高原发突变类型与继发突变的发生率继发突变发生率P=0.0003HeinrichMC,etal.JClinOncol2008;26:5352-

4、5359.伊马替尼治疗耐药后继发突变的分布 索坦治疗伊马替尼耐药的II期研究发现HeinrichMC,etal.JClinOncol2008;26:5352-5359.继发耐药组(n=65)9999+1399+171111+13(14)1111+17(18)11111313+171212+181818无无患者(n)n=13n=1n=2n=10n=17n=10n=1n=1n=2n=8GIST与基因突变：小结lKIT与PDGFRA基因突变是引起GIST的重要分子学特征l最常见的原发突变为外显子11与9突变l最常见的继发突变为外显子13突变l最常见的引起继发突变的原发突变为外显子11突变主要内容lG

5、IST与基因突变l不同基因突变与伊马替尼的疗效l不同基因突变与索坦的疗效l伊马替尼耐药后换用索坦的时机伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者患者(%)肿瘤缓解情况HeinrichMC,etal.JClinOncol2003;21:4342-4349.外显子11突变患者更能获益伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者时间(天)无事件概率(%)100806040200100200 300 400500 600 700800P0.0001外显子11突变外显子9突变无突变100806040200100 200 300 400 500 600 700 800时间(天)生存概率(%)HeinrichMC

6、,etal.JClinOncol2003;21:4342-4349.外显子11突变患者更能获益伊马替尼辅助治疗可切除GIST患者100806040200061218243036 424854P=0.0013HR4.07(95%CI1.73-9.57)伊马替尼(n=52)安慰剂(n=57)时间(月)无复发生存概率(%)1008060402000612 18 24 30 36 424860P=0.0087HR4.85(95%CI1.49-15.76)伊马替尼(n=42)安慰剂(n=36)时间(月)无复发生存概率(%)54ACOSOGZ9001(III期)研究Dataonfile.2009.外显子1

7、1缺失557-558的无复发生存概率外显子11缺失的无复发生存概率伊马替尼辅助治疗的获益主要来自外显子11突变患者伊马替尼治疗辅助治疗可切除GIST患者ACOSOGZ9001(III期)研究Dataonfile.2009.100806040200061218 24 30 36 424860P=0.8443伊马替尼(n=13)安慰剂(n=22)时间(月)无复发生存概率(%)541008060402000612 18 24 30 36 424860P=0.6126伊马替尼(n=32)安慰剂(n=32)时间(月)无复发生存概率(%)54外显子9突变的无复发生存概率野生型的无复发生存概率伊马替尼辅助治

8、疗对于外显子9突变及无突变患者无获益不同基因突变与伊马替尼的疗效：小结l无论是不可切除的转移性患者，还是可切除患者的术后辅助治疗，不同基因突变患者对伊马替尼的疗效并不同l外显子11突变患者最能获益l外显子9突变或KIT/PDGFR无突变患者获益很少主要内容lGIST与基因突变l不同基因突变与伊马替尼的疗效l不同基因突变与索坦的疗效l伊马替尼耐药后换用索坦的时机索坦治疗伊马替尼失败患者的关键研究l多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究次要终点nORRnOSnPFSn患者报告结果(包括疼痛控制、安全性监测)主要入组标准组织学确诊的GIST既往伊马替尼耐药或不能耐受伊马替尼的治疗ECOGPS0-

9、1具有可/不可测量病灶索坦50mg/d4/2(n=243)安慰剂4/2(n=118)R主要终点TTPPDN=59DemetriGD,etal.Lancet2006;368:1329-1338.伊马替尼失败后，索坦的疗效全面超越安慰剂索坦(n=243)安慰剂(n=118)HR95%CIP中位TTP(周)主要终点27.327.36.40.330.23-0.470.0001中位PFS(周)24.124.16.00.330.24-0.470.006中位OS(周)74.774.736.00.46-0.0001RR(%)7 70-0.006SD 26周(%)16161-400mg/d5%DemetriGD

10、,etal.Lancet2006;368:1329-1338.尽早换用索坦能获得更长的生存期 EAP项目28%伊马替尼400(n=763)中位OS(周)90701.00.80.60.40.20.0020406080100120140160时间(周)生存概率伊马替尼400mg/d伊马替尼400mg/dReichardtP,etal.2008ASCOAnnualMeeting,abs10548.尽早换用索坦能获得更长的生存期 EAP项目中位生存期(周)伊马替尼 400mg(n=339)伊马替尼400-600mg(n=203)伊马替尼600-800mg(n=522)伊马替尼800mg(n=24)Re

11、ichardtP,etal.2008ASCOAnnualMeeting,abs10548.伊马替尼不到400mg剂量就换用索坦患者的中位生存期是800剂量才换用索坦患者的3倍GIST的基因分型与治疗决策GIST的基因分型与治疗决策：总结与思考lKIT与PDGFRA基因突变是引起GIST的重要分子学特征原发突变以外显子9与11多见，继发突变以外显子13突变多见原发突变也可引起继发突变，其中最常见的为外显子11突变l外显子9突变及无突变患者对伊马替尼常规剂量治疗后的效果较差l目前没有增加伊马替尼剂量对不同基因突变患者疗效的数据l伊马替尼耐药后换用索坦的疗效全面超越伊马替尼增量(间接比较)l原发突变患者中，伊马替尼耐药后换用索坦的策略能使外显子9突变患者获益最大l继发突变患者中，伊马替尼耐药后换用索坦治疗外显子13/14位突变患者的疗效优于外显子17/18位突变患者l伊马替尼耐药后应尽早换用索坦，早换与晚换的OS差异可达3倍感谢关注