抗结核、抗恶性肿瘤药物 PPT课件.ppt

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1、抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药 结核病与麻风病都是由结核病与麻风病都是由分支杆菌分支杆菌引起的慢性引起的慢性传染性疾病，其治疗较一般细菌感染困难，需传染性疾病，其治疗较一般细菌感染困难，需长期服药治疗。因为：长期服药治疗。因为：这类细菌生长繁殖十分缓慢，不易感受药物。这类细菌生长繁殖十分缓慢，不易感受药物。大部分杆菌存在于细胞内大部分杆菌存在于细胞内 感染病灶复杂感染病灶复杂 菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高。菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高。抗结核病药抗结核病药 爱滋病传播促进了结核病在全球的回升爱滋病传播促进了结核病在全球的回升结核杆菌的多药抗药性结核杆菌的多

2、药抗药性 治疗延误或者不完全治疗延误或者不完全 近年结核病有复发之势。原因为近年结核病有复发之势。原因为:常用抗结核药的临床分类常用抗结核药的临床分类一线抗结核药一线抗结核药：异烟肼、利福平、利福定、：异烟肼、利福平、利福定、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟肼、二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟肼、卷曲霉素、环丝氨酸等。卷曲霉素、环丝氨酸等。常用抗结核病药常用抗结核病药 异烟肼异烟肼（雷米封（雷米封,Isoniazid,Rimifon,INH）利福平（半合成抗生素）利福平（半合成抗生素）Rifampin 乙胺丁醇乙胺丁醇 Etham

3、butol 人工合成抗结核药人工合成抗结核药物物 链霉素链霉素 Streptomycin 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 Para-aminosalicylic acid(PAS)异烟肼（雷米封异烟肼（雷米封,Isoniazid,Rimifon,INH）特点特点 疗效高疗效高 毒性小毒性小 抗结核药首选抗结核药首选 口服方便口服方便 人工合成，价廉人工合成，价廉抗菌作用抗菌作用 抗结核杆菌作用强大，兼有抑菌与杀菌活性抗结核杆菌作用强大，兼有抑菌与杀菌活性 对繁殖期结核杆菌作用更明显对繁殖期结核杆菌作用更明显 对其它细菌无作用对其它细菌无作用 作用机制作用机制 抑制结核杆菌抑制结核杆菌DNA的合成发挥

4、抗菌作用的合成发挥抗菌作用抑制分支菌酸的生物合成（分支菌酸为分支抑制分支菌酸的生物合成（分支菌酸为分支杆菌独有）杆菌独有）与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡引起结核杆菌代谢紊乱而死亡 耐药性耐药性 易产生耐药性，停药后多可恢复易产生耐药性，停药后多可恢复 体内过程体内过程 易自胃肠道吸收（快而完全）易自胃肠道吸收（快而完全）穿透力强穿透力强，吸，吸收后分布至全身各组织收后分布至全身各组织 易进入细胞内易进入细胞内 易透过易透过BBB 能渗入干酪样病灶、肺空洞病灶、淋巴结、能渗入干酪样病灶、肺空洞病灶、淋巴结、浆膜腔、胸水。

5、浆膜腔、胸水。大部分在肝内乙酰化代谢灭活。大部分在肝内乙酰化代谢灭活。人体代谢个体差异较大人体代谢个体差异较大 乙酰化速度受遗传基因控制乙酰化速度受遗传基因控制 快代谢型快代谢型 易致肝损伤易致肝损伤 慢代谢型慢代谢型不良反应不良反应 神经系统症状神经系统症状 CNS症状症状 周围神经炎周围神经炎 原因：与原因：与VitB6缺乏有关。缺乏有关。INH使使VitB6缺缺乏，引起乏，引起-氨基丁酸减少，致中枢兴奋。氨基丁酸减少，致中枢兴奋。肝脏损害肝脏损害 机制尚不清楚机制尚不清楚 血液系统血液系统 临床应用临床应用抗结核抗结核首选药首选药 适合于各型结核适合于各型结核 对于干酪性肺结核、空洞型肺

6、结核也对于干酪性肺结核、空洞型肺结核也有效有效 对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，必要时可剂量，必要时可iv.利福平（半合成抗生素）利福平（半合成抗生素）Rifampin 抗菌作用抗菌作用 作用强：疗效与作用强：疗效与INH相似而强于链霉素相似而强于链霉素抗菌谱广抗菌谱广 对麻风杆菌亦有明显作用对麻风杆菌亦有明显作用 对多种对多种G+和和G-菌有强大抑制作用菌有强大抑制作用 高浓度对衣原体和某些病毒也有作用高浓度对衣原体和某些病毒也有作用 机制机制：特异：特异抑制细菌的依赖抑制细菌的依赖DNA 的的RNA多多聚酶，从而抑制聚酶，从而抑制mRNA的合成的合成。

7、对人体细胞。对人体细胞内的内的RNA多聚酶无影响多聚酶无影响。细胞细胞内外内外杀菌剂杀菌剂 耐药性耐药性迅速产生耐药性，需与其他药物合用迅速产生耐药性，需与其他药物合用。体内过程体内过程口服易吸收口服易吸收主要经胆汁排泄，伴有明显的肝肠循环主要经胆汁排泄，伴有明显的肝肠循环肝内代谢，药酶诱导剂肝内代谢，药酶诱导剂 分布广泛：在脑脊液中能达到有效浓度，可分布广泛：在脑脊液中能达到有效浓度，可渗入巨噬细胞内渗入巨噬细胞内 应用应用 各型结核各型结核 麻风麻风 耐药金葡菌严重感染耐药金葡菌严重感染严重肠道感染严重肠道感染 局部用药：沙眼、急性结膜炎局部用药：沙眼、急性结膜炎不良反应不良反应 胃肠道反

8、应：常见胃肠道反应：常见 肝损害：黄疸，肝肿大。肝损害：黄疸，肝肿大。流感综合征流感综合征：大剂量间隔使用时可诱发发热、：大剂量间隔使用时可诱发发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状其他：皮疹、药热其他：皮疹、药热乙胺丁醇乙胺丁醇 (Ethambutol)人工合成抗结核药物人工合成抗结核药物对结核杆菌有杀灭作用，强度与链霉素相似对结核杆菌有杀灭作用，强度与链霉素相似 耐药性缓慢耐药性缓慢，对耐对耐INH和链霉素的结核杆菌有效。和链霉素的结核杆菌有效。毒性低毒性低 最严重的毒性反应为最严重的毒性反应为球后视神经炎球后视神经炎。使用于各型结核病人。使用于各型

9、结核病人。链霉素链霉素 Streptomycin 第一个有效的抗结核药第一个有效的抗结核药 体内仅有抑菌作用体内仅有抑菌作用 与与INH比较有下列不同点比较有下列不同点：作用不及作用不及INH穿透能力穿透能力差差 不易进入细胞内，对胞内结核杆菌作用差不易进入细胞内，对胞内结核杆菌作用差对巨噬细胞内结核杆菌无效对巨噬细胞内结核杆菌无效 不易透过不易透过BBB，对结核性脑膜炎效差，对结核性脑膜炎效差不易透入纤维化、干酪化及后壁空洞病灶不易透入纤维化、干酪化及后壁空洞病灶 口服不吸收，需注射给药口服不吸收，需注射给药 长期应用耳毒症发生率高长期应用耳毒症发生率高 单用易产生耐药性。单用易产生耐药性。

10、对氨基水杨酸对氨基水杨酸 Para-aminosalicylic acid(PAS)作用弱，仅有抑菌作用作用弱，仅有抑菌作用 毒性小，可大剂量使用毒性小，可大剂量使用耐药性产生慢，能延缓其他抗结核药的耐药性。耐药性产生慢，能延缓其他抗结核药的耐药性。口服易吸收口服易吸收 肝内乙酰化，乙酰化代谢物无活性肝内乙酰化，乙酰化代谢物无活性 第二线抗结核药，不作首选药，主要与第二线抗结核药，不作首选药，主要与INH 等合等合用，增效及延缓抗药性。用，增效及延缓抗药性。结核病化疗的基本原则结核病化疗的基本原则 规规律律用用药药 足足量量用用药药长长期期用用药药联联合合用用药药早早期期用用药药氨苯砜氨苯砜

11、Dapsone苯丙砜苯丙砜 Phenprofon对麻风杆菌具有较强的抑制作用，对各型麻风对麻风杆菌具有较强的抑制作用，对各型麻风病有效病有效作用原理与磺胺类药物相似作用原理与磺胺类药物相似毒性大，不适合作为一般抗菌药使用毒性大，不适合作为一般抗菌药使用疗程长疗程长（3-5年，甚至终身治疗）年，甚至终身治疗）抗麻风病药抗麻风病药 麻风比结核更难根治，疗程更长麻风比结核更难根治，疗程更长 砜类砜类 Sulfones 不良反应多见：不良反应多见：溶血性贫血和发绀溶血性贫血和发绀 高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症 周围神经病变周围神经病变砜综合症（砜综合症（Sulfone Syndrome）40.2.

12、2 其他抗麻风病药其他抗麻风病药 麻风宁麻风宁 毒性低毒性低 疗效好疗效好 易耐受易耐受 不易蓄积不易蓄积 利福平利福平 显效快显效快 毒性较小毒性较小 大纲1.异烟肼（异烟肼（1）临床应用（）临床应用（2）不良反应）不良反应2.利福平（利福平（1）临床应用（）临床应用（2）不良反应）不良反应及药物相互作用及药物相互作用3.乙胺丁醇乙胺丁醇1）药理作用（）药理作用（2）临床应用）临床应用4.抗结核药物应用原则抗结核药物应用原则抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物概述概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括：外科手术、放射治疗和化学治疗目前临床常用的抗恶性肿瘤药绝大

13、部分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类药物抗恶性肿瘤药的分类抗恶性肿瘤药的分类1.根据药物化学结构和来源根据药物化学结构和来源烷化剂烷化剂 氮芥类，乙烯亚胺类氮芥类，乙烯亚胺类抗代谢药抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素，丝裂霉素蒽环类抗生素，丝裂霉素抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 长春碱类，喜树碱类，紫长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类杉醇类激素激素 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素杂类杂类 铂类配合物和酶铂类配合物和酶抗恶性肿瘤药的分类抗恶性肿瘤药的分类2.2.根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生

14、物合成的药物干扰核酸生物合成的药物直接影响直接影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物影响激素平衡的药物其他其他抗恶性肿瘤药的分类抗恶性肿瘤药的分类3.根据药物作用的周期或时相特异性根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物（细胞周期非特异性药物（CCNSA）烷化烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（CCSA）抗代谢药抗代谢药物，长春碱类药物物，长春碱类药物抗恶性肿瘤药的药理作

15、用机制抗恶性肿瘤药的药理作用机制1.1.抗肿瘤作用的细胞生物学机制抗肿瘤作用的细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或与细胞增殖有关的基因被开启或激活激活，而，而与细胞分化的基因被关闭或抑制与细胞分化的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用生长

16、比率（生长比率（GFGF）：肿瘤增殖细胞群与全：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比部肿瘤细胞群之比细胞周期细胞周期：肿瘤细胞从依次分裂结束到下：肿瘤细胞从依次分裂结束到下一次分裂结束的时间一次分裂结束的时间 G G1 1期：期：DNADNA合成前期合成前期 S S期：期：DNADNA合成期合成期 G G2 2期：期：DNADNA合成后期合成后期 M M期：期：有丝分裂期有丝分裂期 G1/S期，期，S/G2期，期，G2/M期交界存在控期交界存在控制点。细胞周期的运行和按序完成细制点。细胞周期的运行和按序完成细胞周期生化事件受控于精密的胞周期生化事件受控于精密的细胞周细胞周期调控机制期调控机制。抗

17、恶性肿瘤药。抗恶性肿瘤药通过影响通过影响细胞周期的生化事件细胞周期的生化事件或或细胞周期调控细胞周期调控从而对不同周期或时相的肿瘤细胞产从而对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用并延缓细胞周期的时相生细胞毒作用并延缓细胞周期的时相过渡过渡细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物烷化剂烷化剂抗癌抗抗癌抗生素生素 G1期期DNA合成前期合成前期 S期期DAN合成期合成期G2期期DNA合合成后期成后期M期期死亡死亡静止期（静止期（G0期）期）长春碱类长春碱类抗代谢药抗代谢药细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物非非2.2.抗肿瘤作用的生化机制抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物：干扰核酸生物合成的

18、药物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤直接影响直接影响DNADNA结构与功能的药物：结构与功能的药物：氮芥氮芥干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物：合成的药物：放线菌素放线菌素D D干扰蛋白质合成与功能的药物：干扰蛋白质合成与功能的药物：长春碱类长春碱类影响激素平衡的药物影响激素平衡的药物核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质酶等酶等微管微管嘌呤合成嘌呤合成嘧啶合成嘧啶合成长春碱类长春碱类阿糖胞苷阿糖胞苷甲氨蝶呤甲氨蝶呤6-巯嘌呤巯嘌呤氟尿嘧啶氟尿嘧啶博来霉素博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素放线菌素放线菌素D博来霉素博来霉素烷化剂、顺铂、

19、丝裂霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-天东酰胺酶天东酰胺酶常用抗恶性肿瘤药常用抗恶性肿瘤药1.1.影响核酸生物合成的药物影响核酸生物合成的药物二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤巯嘌呤核苷酸还原酶抑制药核苷酸还原酶抑制药 羟基脲羟基脲DNADNA聚合酶抑制药聚合酶抑制药 阿糖胞苷阿糖胞苷嘧啶前体尿苷酸脱氧尿苷酸（dUMP）胞苷酸胞苷酸脱氧胸苷酸（dTMP）脱氧脱氧胞苷酸胞苷酸（dCMP）脱氧脱氧腺苷酸腺苷酸（dAMP）脱氧脱氧鸟苷酸鸟苷酸（dGMP）dTM

20、P合成酶合成酶嘌呤前体嘌呤前体腺苷酸腺苷酸鸟苷酸鸟苷酸肌苷酸肌苷酸5,10甲撑四氢叶酸甲撑四氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸救援剂HU5-FU6-MPDNAARA-CMTX二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）与叶酸结构相似，为抗叶酸药与叶酸结构相似，为抗叶酸药药理作用药理作用 MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑 制作用制作用临床应用临床应用 治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌不良反应不良反应 胃粘膜损害和骨髓抑制胃粘膜损害和骨髓抑制胸苷酸合成

21、酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）是尿嘧啶是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物位上的氢被氟取代的衍生物 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶药理作用药理作用 5-FU在细胞内转变为在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷酸（酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转）甲基化转变为脱氧胸苷酸（变为脱氧胸苷酸（dTMP），而影响），而影响DNA的合成。的合成。转变为转变为5-尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成中干扰蛋白质的合成5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶体

22、内过程体内过程 口服吸收不规则，需采用静脉给药口服吸收不规则，需采用静脉给药 吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高浓度较高 肝代谢肝代谢 肺和尿排泄肺和尿排泄5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶临床应用临床应用 对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好不良反应不良反应 骨髓和消化道毒性骨髓和消化道毒性嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP）是腺嘌呤是腺嘌呤6位上的位上的-NH2被被-SH所取代的所取代的衍生物衍生物巯嘌呤巯嘌呤药理作用药理作用 先经酶的催化变

23、成硫代肌苷酸（先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对对S期细胞期细胞作用最为显著作用最为显著，对，对G1期有延缓作用期有延缓作用巯嘌呤巯嘌呤临床应用临床应用 起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效有较好疗效不良反应不良反应 骨髓抑制和消化道粘膜损害骨髓抑制和消化道粘膜损害核苷酸还原酶抑制药核苷酸还原酶抑制药羟基脲羟基脲 hydroxycarb

24、amide,hydroxyurea,HU H2N-CO-NHOH 羟基脲羟基脲 药理作用药理作用 能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能的合成。它能选择性地作用于选择性地作用于S期细胞期细胞 临床应用临床应用 对慢性粒细胞白血病有确效，对转移性黑对慢性粒细胞白血病有确效，对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。DNA聚合酶抑制药聚合

25、酶抑制药阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）药理作用药理作用 在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入合成；也可掺入DNA中干扰其复制，中干扰其复制，使细胞死亡。使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期期细胞对之最敏感，属周期特异性药物特异性药物 阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）临床应用临床应用 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。有效药物。对实体瘤单

26、独应用疗效不满意。常用抗恶性肿瘤药物常用抗恶性肿瘤药物 2.直接破坏直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物 烷化剂烷化剂 与与DNA结合的金属化合物结合的金属化合物抗生素类抗生素类 烷化剂烷化剂 烷化剂（烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋或蛋白质中的氨基、羟基和磷酸基等起作用，白质中的氨基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时

27、，又可使核链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，结构和功能的损害，重者可致细胞死亡重者可致细胞死亡 氮氮 芥芥 是第一个用于抗恶性肿瘤的化疗药物是第一个用于抗恶性肿瘤的化疗药物氮氮 芥芥选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。抑制的后果却较久。何杰金氏病和非何杰金氏病何杰金氏病和非何杰金氏病环磷酰胺环磷酰胺 环磷酰胺环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而

28、成的化合）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物物 环磷酰胺环磷酰胺药理作用药理作用 环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard）,才与才与DNA发发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖生长繁殖 环磷酰胺环磷酰胺临床应用临床应用 环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴

29、瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效 不良反应不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 中毒性膀胱炎中毒性膀胱炎噻替派噻替派 噻替派（噻替派（thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA）结构中含三）结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。分裂。噻替派噻替派临床应用临床应用 其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、

30、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等 不良反应不良反应 对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻减少，但较氮芥轻 与与DNA结合的金属化合物结合的金属化合物顺铂顺铂卡铂卡铂顺铂顺铂顺铂（顺氯氨铂，顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）先将所含之氯解离，然后与先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对的结构和功能。对RN

31、A和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。期非特异性药物。顺铂抗瘤谱广顺铂抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最对非精原细胞性睾丸瘤最有效有效 抗生素类抗生素类丝裂霉素丝裂霉素C 博来霉素博来霉素 丝裂霉素丝裂霉素C 药理作用药理作用 丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使复制，也能使部分部分DNA断裂。属周期非特异性药物。断裂。属周期非特异性药物。临床应用临床应用 抗瘤

32、谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等血病、恶性淋巴瘤等不良反应不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 博来霉素博来霉素 博来霉素（争光霉素，博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM）为多种糖肽抗生素）为多种糖肽抗生素的混合物的混合物 药理作用药理作用 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使由基，从而使DNA单链断裂，阻止单链断裂，阻止DNA复复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于药物，作用于G2及及M期，并延缓期，并延缓S/G2边界边界期及期及G

33、2期时间期时间博来霉素博来霉素临床应用临床应用 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与茎、外阴、宫颈等）。与DDP及及VLB合用治疗睾合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。不良反应不良反应 对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约有有1/3患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化，与剂量有有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化，与剂量有关关 拓扑异构酶抑制剂拓扑异

34、构酶抑制剂喜树碱喜树碱羟喜树碱羟喜树碱拓扑特肯、依林特肯拓扑特肯、依林特肯特异性抑制拓扑异构酶特异性抑制拓扑异构酶I活性，从而干扰活性，从而干扰DNA结构结构和功能和功能细胞周期非特异药物细胞周期非特异药物对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎不良反应较大，泌尿道刺激症状、消化道反应、不良反应较大，泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制骨髓抑制常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物3.干扰转录过程阻止干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物 放线菌素放线菌素D 多柔比星多柔比星 放线菌素放线菌素D 放线菌素放线菌素D（dactinomycin,DACT）是多肽抗生）是多肽抗生素

35、，国产品称更生霉素素，国产品称更生霉素 药理作用药理作用 能嵌入到能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻结合成复合体，阻碍碍RNA多聚酶多聚酶的功能，阻止的功能，阻止RNA特别是特别是mRNA的的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物，但对属周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可期作用较强，且可阻止阻止G1向向S期的转变。期的转变。多柔比星（阿霉素）多柔比星（阿霉素）多柔比星多柔比星（doxorubicin,adriamyci

36、n,ADM）能嵌）能嵌入入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止合成，也阻止DNA复制。属周期非特复制。属周期非特异性药物。异性药物。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性其心脏毒性 常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物4.抑制蛋白质合成与功能的药物抑制蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性

37、抑制药：长春碱类微管蛋白活性抑制药：长春碱类 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱 影响氨基酸供应的药物：影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 长春碱类长春碱类 主要有长春碱（主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春）及长春新碱（新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科它们为夹竹桃科长春花（长春花（Vinca rosea L.）植物所含的生物）植物所含的生物碱。碱。长春碱类长春碱类药理作用药理作用 可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，裂的抑制作用，VLB较较VCR强，但后者的强，但

38、后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。期的药。长春碱类长春碱类临床应用临床应用 VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治常与其他类型抗癌药合用

39、于多种癌瘤的治疗疗 长春碱类长春碱类不良反应不良反应 VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。失、外周神经炎等。高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱 高三尖杉酯碱（高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）从）从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。三尖杉属植物的枝、叶

40、和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑与核蛋白体的结合并无阻抑作用作用 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效核细胞白血病也有效 常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物5.调节体内激素平衡的药调节体内激素平衡的药肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 雌激素雌激素 雄激素雄激素 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血

41、病及恶性淋巴瘤的疗效较性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状（应状明显时可少量短期应用以改善症状（应合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。泼尼松龙、

42、氟美松等。雌激素雌激素 用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素；还用于绝经皮质分泌雄激素；还用于绝经7年以上的乳年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者癌而有内脏或软组织转移者 雄激素雄激素 对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳；可抑对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在肿瘤细胞对抗乳制促卵泡激素的分泌，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素（或催乳素）的促进作用，不腺促进激素（或催乳素）的促进作用，不利于乳

43、癌生长利于乳癌生长 核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质蛋白质酶等酶等微管微管嘌呤合成嘌呤合成嘧啶合成嘧啶合成长春碱类长春碱类阿糖胞苷阿糖胞苷甲氨蝶呤甲氨蝶呤6-巯嘌呤巯嘌呤氟尿嘧啶氟尿嘧啶博来霉素博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素放线菌素放线菌素D博来霉素博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-天东酰胺酶天东酰胺酶联合应用抗肿瘤药物的原则联合应用抗肿瘤药物的原则 1.从细胞增殖动力学考虑从细胞增殖动力学考虑2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑从抗肿瘤药物的作用机制考虑 3.从药物的毒性考虑从药物的毒性考虑 4.从抗瘤谱

44、考虑从抗瘤谱考虑 5.给药方法给药方法 根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律招募作用：招募作用：设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序惯应用方法，驱动更多异性药物的序惯应用方法，驱动更多G0期期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量数量根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细期细胞进入增殖

45、周期。继用周期特异性药物杀胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之死之 对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭用杀灭S期或期或M期的周期特异性药物，以后期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。期细胞进入周期时，可重复上述疗程。根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律同步化作用同步化作用 是一种特殊的序贯疗法，即先用细胞周期是一种特殊的序贯疗法，即先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某周期，特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某周期，待药物作用消失后，肿瘤

46、细胞即进入下一待药物作用消失后，肿瘤细胞即进入下一周期，再用作用于后一周期的药物，即可周期，再用作用于后一周期的药物，即可较多杀死肿瘤细胞而较少损伤正常细胞较多杀死肿瘤细胞而较少损伤正常细胞从抗肿瘤药物的作用机制考虑从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用 从药物的毒性考虑从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。可合用以降低毒性

47、并提高疗效。从抗瘤谱考虑从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等顺铂、阿霉素等 给药方法给药方法 一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法

48、的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复，与补充，有利于提高机正常组织的修复，与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。体的抗瘤能力及减少耐药性。抗肿瘤药物的毒性反应抗肿瘤药物的毒性反应共有的毒性反应共有的毒性反应骨髓抑制：骨髓抑制：最严重最严重消化道反应：消化道反应：最常见最常见脱发：脱发：Key points1.抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类（1）干扰核酸合成）干扰核酸合成（2）破坏）破坏DNA结构与功能结构与功能（3）嵌入）嵌入DNA干扰转录干扰转录RNA （4）干扰蛋白质合成）干扰蛋白质合成2.常用药物常用药物 甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲、环磷酰胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲、环磷酰胺、氟尿嘧啶的临床应用氟尿嘧啶的临床应用