重组人生长激素临床应用进展 PPT课件.pptx

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1、重组人生长激素临床应用进展及安全性p生长激素（GH）是由垂体前叶分泌的蛋白质激素。其蛋白质一级结构含有191个氨基酸残基，分子量22kd，其二级结构中含有两个二硫键。三级结构中有4个-螺旋，正常的三维结构对GH的生理功能至关重要。p仅水剂制剂存在天然结构生长激素。pGH在成人中的主要生理功能：GH与胰岛素共同调控物质和能量代谢；调节骨重塑，维持骨健康。生长激素生长激素（GrowthHormone,GHGrowthHormone,GH）生长激素生长激素（GrowthHormone,GHGrowthHormone,GH）生理生理2011年成人生长激素缺乏症诊断与治疗指南解读中对AGHD做出了如下定

2、义：成人GHD是指成人时期表现的GHD相关临床症状及相应生化特点。临床表现主要有：1.身体成分的改变，包括瘦肉组织减少，脂肪组织增加，以腹型肥胖为主；2.皮肤薄而干燥，出汗少；3.骨量减少，骨密度降低；4.脂代谢异常、胰岛素抵抗及心血管风险增加；5.工作和活动能力下降，情绪低落、孤独感，生活质量下降等。4成人生长激素缺乏症（成人生长激素缺乏症（AGHDAGHD）p死亡风险男性死亡风险增加71%1；女性死亡风险增加153%1；脑血管疾病相关死亡风险增加239%1;心血管疾病相关死亡风险增加75%1;p代谢综合征代谢综合征流行率增加67%2-3;糖尿病流行率增加50%4;5p心血管疾病风险净纤溶能

3、力降低67%5；大动脉血管弹性（FMD）降低40%6；伴动a脉粥样硬化风险者流行率增加290%7；左心室质量指数降低18.7%；射血分数降低12.4%8;p骨质疏松&骨折骨密度降低-2-1SDS9;；所有类型骨折流行率增加166%10.1.PappachanJM,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015,100(4):1405-11.2.ErvinRB.NationalHealthStatisticsReports,2009(13):1-7.3.AttanasioAF,etal.JournalofClinicalEndocrinol

4、ogy&Metabolism,2010,95(1):74-81.4.AbsR,etal.J.EuropeanJournalofEndocrinology,2013,168(3):297-305.5.MiljicD,etal.J.GrowthHormone&IgfResearch,2013,23(6):243-8.6.SmithJC,etalJ.ClinicalEndocrinology,2002,56(4):493501.7.S.Cannavetal.J.JournalofEndocrinologicalInvestigation,2011,34(1):32-37.8.ErdoanD,etal

5、.J.AnnalsofNoninvasiveElectrocardiology,2004,9(1):19-23.9.ColaoA,etal.J.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,1999,84(6):1919-1924.10.WsterC,etal.JournalofBone&MineralResearch,2001,16(2):398405.AGHDAGHD的临床影响的临床影响20世纪80年代第一支rhGH上市，作为治疗生长激素缺乏的首选药物，最早主要用于改善矮小症患儿生长发育，随后的三十多年间，rhGH的适应症不断地进行扩展。儿童生长激素缺

6、乏症1985年1993年慢性肾功不全、肾移植前1996年HIV相关并发症Turner综合征1997年成人生长激素缺乏症2000年2001年2003年2006年Prader-Willi综合征小于胎龄儿（SGA）特发性矮小（ISS）短肠综合征SHOX基因缺陷单伴生长激素缺乏重组人生长激素重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormonerecombinanthumangrowthhormone）人垂体源性GH基因工程192AA-rhGH粉剂基因工程191AA-rhGH粉剂粉剂基因工程191AA-rhGH水剂水剂基因工程长效rhGH1958-19851985-20041987

7、-至今1993-至今1999-至今第一代第二代第四代第三代垂体源性到基因工程技术表达使产品安全性提升，临床大量生产应用粉剂到水剂产品安全性，使用便利性提升短效到长效依从性大幅度提升第五代生长激素生长激素5050年发展历程年发展历程1、我国生物制药产业研发与生产技术现状.中国医药报，2006.12.近年来，世界生物制药产业的发展速度远远超过了传统制药业，我国在基因治疗、基因重组等部分技术领域与欧美国家的差距不断缩小。在生长激素治疗领域已迈入先进行列1。国内第一支GH粉针（赛增）1988年亚太第一支GH水针（赛增水剂）2014年全球第一支GH长效水剂（金赛增）2005年中国在中国在GHGH治疗领域

8、已进入世界先进行列治疗领域已进入世界先进行列9GH治疗VS不治疗对IGF-1的影响GH长期治疗对IGF-1的影响AGHD患者不能分泌GH，为了维持GH/IGF-1激素轴的正常功能，需要补充基因重组的GH，重建GH/IGF-1-1轴功能。GH治疗期间，通过监测血清IGF-1水平，评估GH的给药剂量是否合理。ClaessenKM,Appelman-DijkstraNM,AdoptieDM,etal.Metabolicprofileingrowthhormone-deficient(GHD)adultsafterlong-termrecombinanthumangrowthhormone(rhGH)

9、therapy.J.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2013,98(1):352-61.MorrhayeG,KermaniH,LegrosJJ,etal.Impactofgrowthhormone(GH)deficiencyandGHreplacementuponthymusfunctioninadultpatients.J.PlosOne,2009,4(4):e5668-e5668.GhGh替代治疗的原理替代治疗的原理对机体组分、肌肉力量和生活质量的影响对代谢综合征风险因素的影响：脂代谢、糖代谢对血管结构和功能的影响：动脉粥样硬化风险、纤溶

10、能量与血管内皮功能对左心室的结构和功能对骨密度和骨折风险的影响对患者存活的影响10GhGh替代治疗的疗效替代治疗的疗效11加权回归分析：治疗组与安慰剂组之间瘦体重变化（14项研究）加权回归分析：治疗组与安慰剂组之间肥体重变化（9项研究）GH治疗改善患者机体组分，增加瘦体重，减少肥体重，呈剂量依赖关系。该meta分析共纳入23项随机-双盲-安慰剂对照研究，合计样本591例。NewmanCB,CarmichaelJD,KleinbergDL.Effectsoflowdoseversushighdosehumangrowthhormoneonbodycompositionandlipidsinadu

11、ltswithGHdeficiency:ameta-analysisofplacebo-controlledrandomizedtrials.J.Pituitary,2014,18(3):1-9.GhGh替代治疗的疗效替代治疗的疗效对GH治疗的109例AGHD患者进行跟踪10年，治疗期间，GH恢复患者膝屈肌肌肉力量，不分男女。数据显示为观测值/正常预计值。（起始剂量平均18.5IU/周，逐渐调整到10IU/周）GtherstrmG,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2009,94(3):809-16.基线5年10年0%20%40%60

12、%80%100%120%男女GH治疗过程中等长60度膝屈肌力的变化12GhGh替代治疗使替代治疗使AGHDAGHD患者肌力恢复至正常水平患者肌力恢复至正常水平GH治疗24个月，持续改善AGHD患者生活质量的总NHP评分、总PGWB评分与、总QoL-AGHDA评分，图示总QoL-AGHDA评分Mersebachetal.GHDinadults:10yearsofKIMSGH治疗过程中生活质量总QoL-AGHDA评分13GhGh替代治疗使替代治疗使AGHDAGHD患者生活质量得到改善患者生活质量得到改善14使用GH治疗AGHD15年中的代谢综合征风险因素该前瞻性研究纳入156例AGHD患者（22-

13、74岁，男性93例），使用GH治疗15年，基线及每次随访时检测患者的机体组分、血脂与血糖指标。*P0.05,*P0.01,*P0.001vs基线数据显示：GH治疗AGHD患者长期全面改善其CVD的机体组分、血脂和血糖风险因素。ElbornssonM,GtherstrmG,BosusI,etal.FifteenyearsofGrowthHormone(GH)ReplacementImprovesBodyCompositionandCardiovascularRiskFactors.J.EuropeanJournalofEndocrinology,2013,168(5):745-753.LST：全

14、身瘦体组织重；ALST：四肢瘦体组织重；BF：全身脂肪重；TF躯干脂肪重TC%=-8.3%；LDL-C%=-17.5%；HDL-c%=+13.9%GhGh替代治疗使替代治疗使AGHDAGHD患者脂代谢得到改善患者脂代谢得到改善15（左）小剂量GH治疗（7IU/周）AGHD持续增加患者胰岛素敏感性（应用正葡萄糖高胰岛素钳评价胰岛素敏感性，M值为稳定状态下每千克体重的葡萄糖糖灌注率。）（右）一项长达15年的研究显示，GH治疗轻微增加患者空腹血糖，但糖化血红蛋白逐年降低，持续至第15年。（GH起始剂量约1.5IU/天，逐渐调整至约1.2IU/天）ArafatAM,MhligM,WeickertMO,

15、etal.Improvedinsulinsensitivity,preservedbetacellfunctionandimprovedwhole-bodyglucosemetabolismafterlow-dosegrowthhormonereplacementtherapyinadultswithseveregrowthhormonedeficiency:apilotstudyJ.Diabetologia,2010,53(7):1304-13.GH改善胰岛素敏感性GH长期改善血糖控制胰岛素敏感性（M值）%=+46%；糖化血红蛋白百分比%=-8%GhGh替代治疗使替代治疗使AGHDAGHD患

16、者糖代谢得到改善患者糖代谢得到改善16（左）为了研究GH治疗AGHD对动脉粥样硬化的影响，34例患者随机分为（A）组：GH治疗6个月后停用，继续观察至12个月；（B）组前6个月不给予GH治疗，后6个月给予GH治疗。发现GH治疗减少IMT厚度，然后停用后出现反弹，提示GH对GHD患者维持动脉健康是必须的。（右）GH治疗5年持续改善AGHD患者动脉粥样硬化（IMT持续减小）ColaoA,DiSC,RotaF,etal.J.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2005,90(4):2056-62.GH治疗vs不治疗对AGHD患者IMT的影响GH治疗动脉

17、粥样硬化的长期疗效ColaoA.J.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2008,93(9):3416-24.颈动脉内膜中层厚度%=-11%（-0.09mm）GhGh替代治疗改善动脉粥样硬化替代治疗改善动脉粥样硬化17纤溶酶原激活物抑制物血纤维蛋白溶酶原2抗纤维蛋白溶酶组织纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物(静脉闭锁激发)净纤溶能力优球蛋白溶解时间-静脉闭锁前/后优球蛋白溶解时间-静脉闭锁前优球蛋白溶解时间-静脉闭锁后溶血参数AGHD在GH治疗中各时间点VS健康对照病例对照研究：纳入21例AGHD与14例性别-年龄相匹配的健康者为对照。结果：在静脉

18、闭锁激发情况下，AGHD患者溶血功能受损，GH治疗3个月后AGHD患者的溶血功能逐渐恢复。MiljicD,MiljicP,DoknicM,etal.Growthhormonereplacementnormalizesimpairedfibrinolysis:Newinsightsintoendothelialdysfunctioninpatientswithhypopituitarismandgrowthhormonedeficiency.J.GrowthHormone&IgfResearchOfficialJournaloftheGrowthHormoneResearchSociety&th

19、eInternationalIgfResearchSociety,2013,23(6):243-8.纤溶能力%=+170%GhGh替代治疗改善溶血功能替代治疗改善溶血功能18BarakeM,KlibanskiA,TritosNA.Effectsofrecombinanthumangrowthhormonetherapyonbonemineraldensityinadultswithgrowthhormonedeficiency:ameta-analysis.J.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2014,99(3):852-60.腰椎矿物含量全

20、身总骨密度腰椎骨密度股骨颈骨密度全股骨骨密度腰椎骨密度股骨颈骨密度治疗12个月治疗12个月Meta-分析腰椎BMD%=+17%；股骨颈BMD%=+0.64%对随机-安慰剂对照研究的数据进行meta分析，显示GH治疗超过12个月增加全身骨密度和腰椎骨密度，12个月疗效不显著GhGh替代治疗替代治疗1212月增加骨密度月增加骨密度19SMR%=-50.2%（男性）；-48.4%(女性)PappachanJM,RaskauskieneD,RamanKV,etal.Excessmortalityassociatedwithhypopituitarisminadults:ameta-analysisof

21、observationalstudies.J.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015,100(4):1405-11.GH治疗VS不治疗对SMR影响的Meta-分析SMR（未使用GH治疗）SMR（使用GH治疗）GhGh替代治疗减少替代治疗减少AGHDAGHD患者死亡风险患者死亡风险20丹麦德国意大利瑞典荷兰英国美国其他国家ALL00.20.40.60.811.21.41.280.510.430.790.990.890.941.020.88111111111GH治疗的AGHD背景人群HypoCCS数据库中各个国家GH治疗的AGHD患者中侵袭性癌

22、症标准发生率临床上一直认为GH治疗增加癌症风险，但大样本的临床观察得出相反的结果，GH治疗降低侵袭性癌症的发生率（-0,12）ChildCJ,ZimmermannAG,WoodmanseeWW,etal.AssessmentofprimarycancersinGH-treatedadulthypopituitarypatients:ananalysisfromtheHypopituitaryControlandComplicationsStudy.J.EuropeanJournalofEndocrinology,2011,165(2):217-23.GhGh替代治疗降低侵袭性癌症发病率替代治疗

23、降低侵袭性癌症发病率21传统的观点认为GH治疗增加乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的风险，但覆盖全美的该项前瞻性研究并没有发现GH治疗增加癌症风险，总的来说，癌症风险甚至略有降低，包括皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌HartmanML,XuR,CroweBJ,etal.ProspectivesafetysurveillanceofGH-deficientadults:comparisonofGH-treatedvsuntreatedpatients.J.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2013,98(3):980-988.GH治疗与未治疗的AGHD的

24、癌症发生率（美国）GhGh替代治疗未增加（新发或复发）癌症风险替代治疗未增加（新发或复发）癌症风险22无功能腺瘤术后无肿瘤进展存活曲线GH治疗vs不治疗颅咽管瘤术后积累肿瘤复发曲线GH治疗（左）无功能垂体腺瘤术后使用GH治疗，无肿瘤进展存活率存在增加趋势，但无统计学差异，P0.05；（右）颅咽管瘤术后使用GH治疗，不同年龄组积累肿瘤复发率，与未进行GH治疗没有显著差异。SmithTR,CoteDJ,JrJJ,etal.J.JournalofNeurosurgeryPediatrics,2016:1-5.OlssonDS,etal.J.EuropeanJournalofEndocrinology

25、,2009,161(5):663-9.鞍区肿瘤术后鞍区肿瘤术后GHGH治疗的长期研究治疗的长期研究pAACE2009指南认为：未有证据表明GH治疗导致或增加垂体肿瘤复发风险；对于肿瘤携带者，无论GH治疗与否，都应密切监视；恶性肿瘤和肿瘤活动期是GH治疗的禁忌症。pTES2011指南认为：尽管GH诱癌和导致肿瘤复发的风险广受关注，普遍认为GH治疗非常安全；流行病学调查发现高IGF-1与癌症风险相关，但没有任何证据表明GH治疗增加颅内或颅外肿瘤复发尽管没有证据表明GH增加肿瘤及其死亡率风险，仍然推荐处于活动期的恶性肿瘤是GH治疗禁忌症。CookDM,etal.EndocrinePractice,2

26、009,15Suppl2(6):580-586.23GhGh治疗与肿瘤风险治疗与肿瘤风险pAACE2009指南认为：无论对于AGHD，还是非AGHD，肥胖与高龄都增加糖尿病风险，现有的证据不能证明GH治疗本身增加糖尿病风险；对糖尿病高风险的AGHD患者，应该采用低剂量（2.1-4.2IU/周）起始，温和的递增方案，不应强调增加IGF-1到正常年龄&性别特异性参考值的中位数水平，该方案能改善胰岛素敏感性；诊断为糖尿病的患者可用低剂量继续治疗，但应调整降糖药物的使用，或暂停GH治疗CookDM,etal.EndocrinePractice,2009,15Suppl2(6):580-586.24Gh

27、Gh治疗与糖尿病风险治疗与糖尿病风险25Mersebach，etal.GHDinadults:10yearsofKIMS安慰剂10IU/周20IU/周p体液潴留(水肿)是最常见的不良反应,见于18%的患者p其他不良反应包括：关节痛、头痛、肌肉痛和感觉异常pGH治疗大多数的副作用与GH的代谢调节作用有关p年龄较大、体重较重或女性的成人患者更容易发生副作用MollerJ,JorgensenJO,FrandsenE,etal.Bodyfluids,circadianbloodpressureandplasmareninduringgrowthhormoneadministration:aplaceb

28、o-controlledstudywithtwogrowthhormonedosesinhealthyadults.J.ScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation,1995,55(8):663-9.起始GH治疗之后，患者体液量迅速增加，增加的体液主要为细胞外液，可能引起关节肿痛HelenS,RichardS,PeterS,etal.Growthhormonereplacementtherapyforadults:intothenewmillennium.J.GrowthHormone&IgfResearchOfficialJour

29、naloftheGrowthHormoneResearchSociety&theInternationalIgfResearchSociety,2002,12(1):1-33.GhGh治疗短期不良反应：与细胞外液增加相关治疗短期不良反应：与细胞外液增加相关p减小到之前没有出现不良反应的GH剂量p或者减小到当前剂量的50%p或者停药，不良反应消失后，再从最小剂量重启GH治疗p罕见的不良反应有颅内压增高、房颤、男性乳腺发育，出现这些情况要立即停药，并对患者进行随访观察，通常在停药后1-2月缓解。26不良反应的处理不良反应的处理pGH禁忌症主要包括：急性增生性或严重性的非增生性糖尿病视网膜病变骨骺已完全闭合后用于促生长严重全身性感染等重危病人在机体急性休克期内有恶性肿瘤病史，或已确诊的肿瘤患者妊娠后起始治疗27GhGh治疗禁忌症治疗禁忌症THANKYOU