胃肠道癌化疗进展 PPT课件.ppt

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1、胃肠道癌化疗进展胃肠道癌化疗进展中国医学科学院肿瘤医院冯 奉 仪 胃胃 癌癌背背 景景我国高发肿瘤，发病率和死亡率居首位外科手术是基本治疗。我国尚难开展胃癌普查，早期诊断率低 I期病人仅占胃癌手术的2862%。非手术治疗90%以上1年内死亡。I、II、III、IV期5年生存率分别为80%、6979%、2652%、016%。诊断时75%病人已是晚期进展期胃癌，总5年生存率仅为2030%。胃癌大多为腺癌对化疗不敏感，胃癌化疗作用胃癌化疗作用术前化疗：局部病期晚的进展期胃癌提高手术切除率。术中化疗：局部已浸润至浆膜外，减少腹腔种植性播散及术中血行转移。术后辅助化疗：配合手术综合治疗姑息化疗：无法手术

2、及术后复发转移的晚期病人。胃癌单药疗效胃癌单药疗效药物药物 有效率有效率(%)药物药物 有效率有效率(%)5-FU(连续静滴)31 HU 19(IV)2123 BCNU 18UFT 27 MTX 13 FT-207 1625 VP-16 12 HCFU 20 Me-CCNU 85，-DFUR 14.635.7 PTX 22.2MMC 2430 DTX 23.7ADM 18.336 CPT-11 1843EPI 36 L-OHP 13.7DDP 2433 Xeloda 1825 胃癌联合化疗的疗效胃癌联合化疗的疗效 方案方案 病例数病例数 有效率有效率(%)MMC+5-FU 96 24 5-FU

3、+ADM+MMC 941 29 5-FU+ADM+DDP 232 37 VP-16+ADM+DDP 509 48 5-FU+ADM+MTX 637 32 5-FU+LV+DDP 100 61 5-FU+LV+VP-16+DDP 318 41 5-FU+Me-CCNU 224 19术前化疗术前化疗 III期胃癌5年生存率术前化疗(MMC)41.4%42.3%术前未作化疗 21.4%21.6%日本东弘报道Cumulative results of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer(11 phase II ser

4、ies).Total no No with R0 resectionof pts surgery 282 183(65%)127(45%)R0 res.:103/172(60%)in 5 series especially designed to assess downstaging.Neo-adjuvant treatment for laparoscopy staged locally advanced gastric cancer(T3-4):EORTC 40954.RA HD-FU/LV+cisplatin x 3SurgeryNDO SurgeryMNeo-adjuvant chem

5、otherapy:FAMTX+surgery vs surgery in operable gastric cancer(POCOM).Aim:15%increase in curative resection450 patients neededCT scan and laparoscopy optionalResults of POCOM(1).FAMTX SurgeryRandomized 29 30Eligible 27 29Response CR/PR2/6(32%)SD8 (32%)PD9 (36%)NE2Results of POCOM(2).FAMTX Surgery n=27

6、 n=29ResectionCurative(R0)15(56%)18(62%)Palliative/no res.12 11TNM stage I 9 5 II 6 10 III 4 5 IV 8 9 Med Survival13.1 mnths 12.8 mnths!Difference in R0 resection-6%;conf interval-32%to+19%Neo-adjuvant chemotherapy(MAGIC trial).3 x ECF surgery 3x ECF vs SurgeryResults of MAGIC Trial(ASCO 2003)503 pa

7、tients enteredSignificant downstagingSignificant improvement in TTP,no significant survival benefit(p=0.06)2-year survival in surgery alone:40%!Neo-adjuvant vs postoperativechemotherapy(SWS-SAKK 43/99).Docetaxel/FUP surgery vs Surgery Docetaxel/FUP术中化疗术中化疗常用药物：MMC、5-FU、术中加热化疗：MMC+VP-16+DDP溶于42430C生理

8、盐水腹腔灌注1小时结果：43例术后腹膜残留种植肿瘤者CR8例、PR9例，RR40%；1年和5年生存率分别为43%和11%，其中5例存活5年以上。Yonemura Y rt al.Surgery,1996,119 术后化疗术后化疗胃癌根治术后化疗的作用尚未明确，未能证明胃癌根治术后化疗的作用尚未明确，未能证明能延长生存，局部晚期未能切净及有远处播散能延长生存，局部晚期未能切净及有远处播散倾向的作化疗。对分化差腺癌，脉管有瘤栓，倾向的作化疗。对分化差腺癌，脉管有瘤栓，肿瘤侵及浆膜或有局部淋巴结转移可给予术后肿瘤侵及浆膜或有局部淋巴结转移可给予术后化疗化疗。没有基本化疗方案，常用含有没有基本化疗方案

9、，常用含有5-FU+LV、MMC、ADM(DOX)、DDP、VP-16方案，近方案，近年来亦有用年来亦有用L-OHP、5-FU的衍生物的衍生物(Xeloda)、PTX、CPT-11等新药进行临床研究等新药进行临床研究姑息性化疗姑息性化疗无法手术或术后复发转移者无法根治姑息作用有限尚未证明能延长生存减轻症状提高QOLRandomized trials of chemotherapy vs best supportive care in advanced gastric cancer.Authors Regimen No of Median P value Improvement pts surv

10、ival QOLPyrhonen FEMTX 17 12 p 0.001?(1992)BSC 19 3 Murad FAMTX 30 10 p 0.001?(1993)(modified)BSC 10 3 Scheithauer ELF 18 7.5+p:0.05 yes (1995)BSC 19 4 Glimelius (E)LF 31 8 p=0.12 yes (1997)BSC 30 5 (In multivariate analysis 6月提高QOL早治对病人有利，延缓相关症状发生可使90%PR者、65%SD者改善症状提高局部治疗的可能性转移性大肠癌化疗的选择转移性大肠癌化疗的选择5

11、060年代：以5-FU为主单药 RR1015%，MST10M7080年代：联合化疗，疗效并未提高90年代：5-FU由推注改为持续点滴 与CF联合(生化调节)RR2030%,QOL,PFS 90年代后：新药不断出现(5-FU衍生物 L-OHP,CPT-11,靶向治疗5-Fu bolus vs 5-FU CI (meta-analysis)Six trial(n=1219)5-FU 5-FU P bolus CIRR(%)14 22 0.0002MST(m)11.3 12.1 0.043/4度毒性N(%)31 4 0.0001HFS(%)13 34 0.00015-FU alone vs 5-FY

12、+CF(meta analysis)5-FU alone 5-FU+CF n=578 n=803 RR 11%23%P10-7 MST 没有差别CPT-11 single in 1stLine CRC CPT-11 vs 5-FU Bolus (Mayo)Randomized PhaseII RR 16.2%9.6%TTP 6.4m 3.9m表明CPT-11单药一线治疗大肠癌有效CPT-11,5-FU,CF联合联合1线治疗线治疗ACRC CPT-11/5-FU/CF 5-FU/CF PRR 50%28%0.001经确认RR 39%21%0.001TTP 7.0m 4.3m =0.008MST

13、14.8m 12.6m =0.042Saltz et al ASCO 20005-FU,CPT-11,L-OHP三种有效三种有效药物使用比率越高药物使用比率越高MST越长越长研究 3药使用比率 MST(m)Saltz et al 5%14.8Douilard et al 10-15%17.4De Gramont 25-30%16.1Goldberg et al 52%18.6Giachetti et al 60-65%19.4Grotjey et al 67.5%19.7Toumigard et al 62%21.5大肠癌预后因素大肠癌预后因素分期血管/淋巴管侵犯情况局部LN转移数目肿瘤有否穿

14、破肠壁CRC远处转移部位及发生率远处转移部位及发生率 肝 36-60%腹腔LN 39%肺 38%腹膜 28%卵巢 18%肾上腺 14%胸膜 11%骨 10%脑 8%III期大肠癌的辅助治疗期大肠癌的辅助治疗90年代以来，多个临床研究显示以5-FU为主的方案是有效的6个月的5-FU/CF作为Dukes C(III期)大肠癌辅助化疗的标准方案被普遍接受生存率可提高5-10%III期大肠癌的辅助治疗期大肠癌的辅助治疗(n=929)手术 LEV 5FU-LEV肿瘤复发率 56%55%39%5年生存率 47%49%60%5FU联合左旋味唑是手术后可以耐受的化疗方案，该方案联合左旋味唑是手术后可以耐受的化

15、疗方案，该方案已被证实可以提高已被证实可以提高III期期CRC病人的病人的DFS和和OSIII期大肠癌的辅助治疗期大肠癌的辅助治疗(n=915)NCCTG-NCIC 6m(12m)17%为II期 5FU-LEV 5FU-CF-LEV PEvent Free 64%(69%)66%(70%)NSOveral 63%(72%)75%(66%)0.03在方案相同情况下在方案相同情况下1年化疗并不比年化疗并不比6月获益月获益III期大肠癌的辅助治疗期大肠癌的辅助治疗(n=3759)INT 0089 Arm 5 ys DFS 5 ys OS5FE/LEV 56%63%5FU+HDCF 60%66%5FU

16、+LDCF 60%67%5FU+LDCF+LEV 60%67%6个月的个月的5FU/CF可作为高危切除结肠癌病人的标准化疗可作为高危切除结肠癌病人的标准化疗方案方案III期大肠癌的辅助治疗期大肠癌的辅助治疗(n=4947)QUASAR-1 5FU-CF 5FU-CF+LEV P3年复发危险 34.9%37.0%0.163年生存 71.5%69.4%0.065FU/CF-LEV辅助化疗的生存率低于辅助化疗的生存率低于5FU/CF，高剂量高剂量CF与低剂量与低剂量CF没有区别，没有区别，5-FU/CF每周或每月方案没每周或每月方案没有区别有区别II&III期大肠癌的辅助化疗期大肠癌的辅助化疗(n=

17、3351)7个III期临床试验分析 5FU-CF or 5FU+LEV Surgery P (5个试验)(2个试验)alone复发危险？%？%70岁岁)毒副反应发生率并没有提高，只有毒副反应发生率并没有提高，只有1个研个研究显示究显示N减少。减少。大肠癌肝转移灶切除后的生存大肠癌肝转移灶切除后的生存预后因素预后因素 5年生存率(%)Dukes B vs Dukes C 33 vs 20DF2yrs vs 2yrs 25 vs 30No.Of M4 vs 4 28 vs 13Size of M30 ng/ml 30 vs 25 vs 18Margin 1cm vs 1cm 15 vs 30无肝外

18、病变 vs 有 28 vs 15没有意义的预后因素：年龄没有意义的预后因素：年龄,性别性别,原发灶部位原发灶部位,(结结/直直)单或双侧肝单或双侧肝M,切除类型。切除类型。不能切除的肝转移不能切除的肝转移不论使用何种化疗方案，疗效好的应重新考虑手术再次切除的病人其生存益处与初次切除的病人相似靶向生物治疗靶向生物治疗Anti-EGFR(C225/cetuximab)CPT-11+C225 ASCO 2003Anti-VEGF(bevacizumab)IFL+anti-VEGF ASCO 2003Xeloda对照对照5FU/CF(Mayo-clinic)Xeloda 5FU/CF P (n=603

19、)(n=604)RR 22.4%13.2%o.oo1 MST 12.9m 12.9m (12.0-14.0)(11.8-14)UFT/CF vs 5FU/CF (Mayo-Clinic)UFT/CF 5FU/CF P (n=409)(n=407)RR 12%15%0.232 TTP 3.5m 3.8m 0.011 (3.0-4.4)(3.6-5.0)ST 12.4m 13.4m 0.391 新药联合发展方向新药联合发展方向5FU/CFCPT-11L-OHP替代？联合替代？联合？CPT-11联合联合L-OHP CPT-11+FU/CF CPT-11+L-OHP (N=93)(N=91)RR 48

20、%51%CR+PR+SD 91%88%ST 15.4m 16.7mIII/IV度腹泻 6.9%16.9%Bevacizumab(Avastin)肿瘤血管生或对肿瘤的发生,发展,转移均有重要作用血管内皮生长因子(VEGF)肿瘤血管生成的关键 多种肿瘤高表达,预后不良的指标Bevacizumab(Avastin,RhuMAb VEGF)VEGF单克隆抗体 93%人源化,3%鼠源化Cetuximab(IMC-225)C-225 嵌合继性EGFR单克隆抗体(IGg)直接与EGFR的胞外部分结合 II期临床显示对CRC等多种肿瘤有效CRC的生物化疗的生物化疗CPT-11联合5FY/CF,BevacizumabCPT-11联合Cetuximab5FU/CFCPT-115-FU前体药Cetuximab,BevacizumabL-OHP 新药联合的发展方向新药联合的发展方向Thank You