肾上腺皮质激素类药物 PPT课件.ppt

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1、一.肾上腺皮质激素l 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。肾上腺位于肾脏的上方，左右各一，肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。l 肾上腺皮质的组织结构分为三层：自外向内分为：球状带 盐皮质激素 束状带 糖皮质激素 网状带 性激素l 各层分泌不同的激素主要是各层细胞所含的促进激素合成的酶不同，因而产生不同的促酶反应，结果所合成的激素不同。1 肾上腺皮质 (Adnenal Cortex)肾上腺皮质是人体必不可少的内分泌器官之一，是维持生命所必须，对机体的生理代谢具有重要的意义。一、肾上腺皮质激素的种类、运输和灭活肾上腺皮质激素的种类、运输和灭活（一）种类

2、 肾上腺皮质由三层上皮细胞组成，从外向内依次为：1.球状带：分泌盐皮质激素，主要是醛固酮和脱氧皮质酮，在人体以醛固酮为主，因其主要参与体内水盐代谢的调节，故称为盐皮质激素。2.束状带：分泌糖皮质激素，人体以皮质醇（又名氢化可的松）为主，因为最早发现它具有生糖作用而得名，这类激素的生理作用非常广泛。3.网状带：分泌少量的雄性激素和微量的雌二醇，亦可分泌皮质醇，束状带与网状带的分工不那样清楚，两带之间有重叠现象。这三类激素都是固醇衍生物，故统称为甾体激素。2（二）运输（二）运输1.糖皮质激素的运输皮质醇分泌入血后，与血中皮质类固醇结合球蛋白(CBG)、白蛋白结合，其中以与CBG结合为主，血中很少有

3、游离皮质醇，当血中皮质醇大量增加时，可出现少量游离型皮质醇，目前认为CBG对皮质醇的转运起“储备”的作用，而游离的激素对细胞，组织发挥激素的立即生物效应。2.盐皮质激素的运输 醛固酮与血中白蛋白及CBG结合很少，主要以游离状态存在和运输。（三）灭活（三）灭活肾上腺皮质激素代谢灭活的主要场所是肝脏。产生葡萄糖醛酸脂和硫酸脂及非结合代谢物，随尿液排出。3 糖皮质激素 盐皮质激素 性激素肾上腺皮质激素：构效关系：构效关系：化化 构：构：特特 点：点：1)共同的有共同的有C3的酮基，的酮基，C20的的羰基，羰基，C4.5的双键，的双键，C17的的 二碳侧二碳侧链；链；2)C11上为酮基的属前体物，上为

4、酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；经肝还原转化才具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖为双键时，抗炎及对糖代作用强；水盐代谢作用稍减弱；代作用强；水盐代谢作用稍减弱；4)C9引入引入F，C6引入引入-CH3，抗炎强，水盐代谢弱。抗炎强，水盐代谢弱。5）C9以以-氯氯取代取代-氟，并制成氟，并制成二丙酸二丙酸酯酯，则则抗炎作用抗炎作用强强而持久。而持久。6）酯酯化化C21羟羟基，可使作用基，可使作用时间时间延延长长。由此可获得多种新型药物获得多种新型药物4吸收吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布分布：90%与血浆蛋白结合（与血

5、浆蛋白结合（80%与皮质激素结合球蛋白，与皮质激素结合球蛋白，（transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)结合，结合，10%与白蛋白结合），与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游为游离型；肝、肾疾病时，游离型离型GC增加。增加。代谢代谢：肝脏内还原代谢（肝脏内还原代谢（A环环C4-5双键）肝功不良时该代双键）肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。排泄排泄：90%以上在以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、羟皮

6、质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。垂体功能。体内过程体内过程 根据半衰期长短根据半衰期长短GC分为：分为：短效短效36hGlucocorticoid，GC 5根据半衰期长短可以分四类：根据半衰期长短可以分四类：6 可的松可的松 泼尼松泼尼松在肝脏转化为在肝脏转化为氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙（C环环C11）生物效应生物效应体内过程体内过程肝功能不全患者只可使用后者7二.糖皮质激素的生物学作用l在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；l超生理剂量时,影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制抗休克等药理作用。l1.

7、糖代谢l2.蛋白质代谢l3.脂肪代谢l4.对水盐代谢的影响l5.对血细胞生成与破坏的影响l6.对血管反应的影响l7.在应激反应中的作用8l1.糖代谢：糖代谢：正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。l2.蛋白质代谢：蛋白质代谢：促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。9l3.脂肪代谢：脂肪代谢：糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合

8、成。分泌过多时，可激活四肢皮下脂酶，升高血胆固醇。可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新脂肪重新分布分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成水牛背、满月脸的向心性肥胖。10糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪代谢的作用:糖皮质激素 组织细胞 肝细胞 脂肪细胞 蛋白质 糖原异生 分 脂肪动员 解 (分解)氨基酸 糖原 葡萄糖 血中氨 血中葡萄糖 血中脂肪酸 基酸 脂肪重新分布 组织细胞利用 糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪代谢的作用11l4.对水盐代谢的影响：对水盐代谢的影响：类似醛固酮类似醛固酮储钠排钾。低钙。l5.对血细胞生成与破坏的影响：对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。l6.

9、对血管反应的影响：对血管反应的影响：提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。l7.在应激反应中的作用：在应激反应中的作用：在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。糖皮质激素能增强机体的应激能力。12 内环境 情绪反应 外部 强烈刺激 强烈刺激 外感受器 边缘脑 脑干网状结构 ()()()下丘脑 (-)(-)短 长 CRF 反 腺垂体 反(-)馈 ACTH 馈 肾上腺皮质 糖皮质激素 糖皮质激素分泌调节示意图 13 与糖代谢有关的激素 激 素 主 要 作 用胰岛素 血糖(促糖氧化利用,抑糖原分解和异生,减少时糖尿病)生长素 血糖(生理量促胰岛素分泌),血糖(过量抑糖利用垂体性糖

10、尿)胰高血糖素 血糖(促糖原分解和异生)糖皮质激素 血糖(抑糖利用,促糖原异生)甲状腺素 血糖(促糖吸收,促糖原异生)肾上腺素 血糖(促糖原分解)14 与脂肪代谢有关的激素 激 素 主 要 作 用胰岛素 促脂肪合成,抑脂肪分解生长素 对脂肪氧化酶具有允许作用胰高血糖素 促脂肪分解糖皮质激素 脂肪重新分布出现怪现象:向中性肥胖、水牛背、满月脸甲状腺素 促胆固醇分解肾上腺素 促脂肪分解15 与蛋白质代谢有关的激素 激 素 主 要 作 用胰岛素 促蛋白质合成,抑蛋白质分解生长素 促蛋白质合成糖皮质激素 抑蛋白质合成,促蛋白质分解甲状腺素 促蛋白质合成(生理量),促蛋白质分解(过量)雄激素 促蛋白质合

11、成雌激素 促蛋白质合成16 与水盐代谢有关的激素 激 素 主 要 作 用盐皮质激素 对肾小管、集合管的排K+保Na+作用糖皮质激素 与上类似,但肾上腺功能时排水水中毒抗利尿素 对肾小管、集合管水通透性(尿崩症)雄激素 增加钙磷沉积,并有引起水钠潴留的作用雌激素 增加醛固酮的分泌及肾小管对ADH的敏感性心房钠尿素 抑肾小管、集合管Na+的重吸收,排钠排水17 与生长发育有关的激素 激 素 主 要 作 用生长素 促骨骼的发育(幼年巨人症,成年肢端肥大症)甲状腺素 促神经系统的发育,对生长素有允许作用(幼年呆小症)糖皮质激素 抑蛋白质合成,促蛋白质分解(生长停滞,骨痂不易愈合)胰岛素 促蛋白质合成,

12、抑蛋白质分解(利生长)雄激素 促蛋白质合成、骨骼、肌肉、性器官生长,加速骨愈合雌激素 促蛋白质合成、骨骼、性器官生长,加速骨 愈合催乳素 利于胎儿生长发育18 二.糖皮质激素的药理作用l1.抗炎作用l2.免疫抑制作用l3.抗休克作用 l4.允许作用l5.对血液系统的影响l6.中枢作用l7.骨骼和骨骼肌l8.其它19作作 用用 机机 制：制：GCGCs s+GR+GR(胞质中胞质中)复合体复合体胞核胞核改变功能蛋白合成改变功能蛋白合成效应效应锌指锌指锌指锌指ZnZn配体结合区配体结合区DNA结合区结合区Tau 1区区HSP90等结合区等结合区NCGR2021活化的活化的GC-R（2）活化的）活化

13、的GC-R与其他转录因子的相互作用调节与其他转录因子的相互作用调节GCs发挥作用发挥作用转录中介因子转录中介因子(transcriptional intermediary factors,TIF)共调因子共调因子(co-regulators)或相互作用相互作用促进靶基因表达促进靶基因表达抑制转录因子活化蛋白抑制转录因子活化蛋白(activator protein-1,AP-1)减少减少IL-2、IL-4、iNOS等表达等表达抑制核因子抑制核因子-k kB(NF-k kB)表达表达减少炎细胞因子、减少炎细胞因子、趋化因子、粘附趋化因子、粘附因子等表达因子等表达抗炎、抗免疫等效应抗炎、抗免疫等效应

14、221.抗炎作用l炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。超生理剂量的糖皮质激素对各种原因所致的炎症以及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用。表现为增加机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应。糖皮质激素的抗炎机制十分复杂，目前尚未完全阐明。23 mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1细胞因子细胞因子合成合成炎症炎症-GREhsp90活化活化+GREmRNA(+)脂皮素脂皮素1(+)PLA2(-)炎症炎症24作用复杂，认为与以下因素有关：作用复杂，认为与以下因素有关：（1)1)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响（2

15、 2）抑抑制制细细胞胞因因子子和和黏黏附附分分子子的的表表达达和和生生物活性物活性（3 3）诱导炎细胞凋亡）诱导炎细胞凋亡 252.免疫抑制作用l抑制巨噬细胞的吞噬和加工抗原的能力;l破坏淋巴细胞l抑制淋巴因子所引起的炎症反应;l小剂量 细胞免疫;大剂量 体液免疫263.抗休克作用l可用于治疗中毒性、心源性和过敏性休克l机制：A 与抗炎、免疫抑制有关B 稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶释放，但对已释放的酶无灭活作用，故对休克晚期效果不好C 增强心肌收缩力，扩张痉挛的血管D 对抗内毒素，缓解毒血症状，但对外毒素无效274.允许作用（permissive action）l糖皮质激素对某些组织细胞虽无直

16、接作用，但可给其他激素发挥作用创造有力条件，称为允许作用l如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的收缩血管作用和高血糖素的升血糖作用285.对血液和造血系统的影响 能降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸和嗜碱粒细胞数；糖皮质激素也能刺激骨髓造血功能，使红细胞、血红蛋白含量、血小板、多核白细胞及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。6.6.中枢神经系统中枢神经系统糖皮质激素能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，偶可诱发精神失常，大剂量可致儿童惊厥或癫痫样发作。29l l7、骨骼和骨骼肌长期大量使用可致骨质疏松。缺乏时表现为软弱、疲劳等；过量可致类固醇肌病。l l8.其他促进胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果

17、体褪黑激素分泌；减少甲状腺对碘的摄取、清除和转化。30四.糖皮质激素的临床应用l替代疗法l急性严重感染l自身免疫性疾病和过敏性疾病l解除炎症症状和抑制疤痕形成l血液病l皮肤病l眼部疾病l脑水肿l急性脊髓损伤311.替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退症等。2.2.严重感染严重感染 在应用足量有效抗生素前提下，主要用于中毒性感染或伴有休克者，如卡氏肺囊虫肺炎、婴儿型流感嗜血杆菌肺炎等。一般感染不用。原因：主要是由于糖皮质激素抗炎而不抗病原体，并且有免疫抑制的作用，因此中毒性感染时要在足量抗生素的前提下使用糖皮质激素。对病毒感染，一般不用。323.自身免疫性疾病和过敏性疾病

18、l.自身免疫性疾病：可缓解症状不能根治，通常采用综合治疗。l.过敏性疾病：一般在其它抗过敏药物无效时才选用或并用本药。l.抑制排斥反应。l.支气管哮喘 33l l4.解除炎症症状及抑制疤痕形成 早期可防止或减轻脑膜、胸膜等炎症损害；后期可抑制粘连，改善疤痕过度形成所致的功能障碍。l l5.血液病可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血等。停药后易复发。l l6.皮肤病局部应用，可用于治疗接触性皮炎、湿疹等34l l.眼部疾病局部应用于前眼色素层炎、外眼炎症性疾病等。l l.脑水肿减轻寄生虫或新生物所致水肿，对创伤或脑血管疾病所致的水肿效果不明显。l l.急性脊髓损伤24-36h内大剂量应

19、用，抑制自由基造成的细胞损伤35五.不良反应l糖皮质激素的不良反应有两大类：持续超生理剂量应用l医源性肾上腺皮质功能亢进l诱发或加重感染l高血压l“甾体激素样溃疡”l其它停药后l医源性肾上腺皮质功能不全：停药给予适量ACTHl反跳现象与停药症状36禁忌证l抗菌药不能控制的病毒、真菌感染，严重的精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、创伤修复期、骨折、肾上腺皮质机能亢进症、糖尿病、严重高血压、孕妇等。l病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量37药物相互作用1.与强心苷和排钾利尿药合用，需补钾2.降低降糖药、胰岛素、水杨酸盐、口服抗凝血药的作用3.苯

20、巴比妥、苯妥英钠等可加速其代谢4.儿童和绝经期妇女用时需补充蛋白质、VD和钙盐38用法与剂量1.小剂量替代疗法 l垂体前叶功能减退及肾上腺皮质次全切除l一般维持量，可的松12.5-25mg/d,氢化可的松10-20mg/d.大剂量突击疗法 l用于严重中毒性感染及各种休克l常用氢化可的松静滴，疗程3天393.一般剂量长程疗法 l风湿性关节炎、肾病综合征等l常用泼尼松口服，病情控制后逐渐减量a每日晨给药法：用短时作用氢化可的松b隔晨给药法：用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙问题：为什么在早晨78时给药？.中程疗法急性风湿热、结核性脑膜炎等疗程2-3月用法与剂量40GCs药理作用与临床应用药理作用与临

21、床应用物质代谢物质代谢 抗炎抗炎 免疫抑制免疫抑制 抗毒抗毒 抗休克抗休克 其他其他保保钠钠排排钾钾脂脂肪肪分分解解蛋蛋白白质质分分解解升升血血糖糖严严重重感感染染或或炎炎症症局局部部应应用用自自身身免免疫疫性性疾疾病病过过敏敏性性疾疾病病抗抗休休克克血血液液病病替替代代疗疗法法稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜稳稳定定肥肥大大细细胞胞增增血血管管敏敏感感性性抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞移移行行、成成纤纤维维细细胞胞合合成成、磷磷脂脂酶酶A2活活性性干干扰扰巨巨噬噬细细胞胞减减少少淋淋巴巴细细胞胞干干扰扰补补体体作作用用耐耐受受内内毒毒素素减减少少致致热热原原改改善善微微循循环环稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜造造

22、血血改改变变中中枢枢兴兴奋奋骨骨质质脱脱钙钙41GCs药理作用与不良反应药理作用与不良反应物质代谢物质代谢 抗炎抗炎 免疫抑制免疫抑制 抗毒抗毒 抗休克抗休克 其他其他保保钠钠排排钾钾脂脂肪肪分分解解蛋蛋白白质质分分解解升升血血糖糖诱诱发发或或加加重重感感染染神神经经兴兴奋奋骨骨质质疏疏松松消消化化系系统统并并发发症症功功能能亢亢进进综综合合征征停停药药反反应应心心血血管管系系统统并并发发症症稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜稳稳定定肥肥大大细细胞胞增增血血管管敏敏感感性性抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞移移行行、成成纤纤维维细细胞胞合合成成、磷磷脂脂酶酶A2活活性性干干扰扰巨巨噬噬细细胞胞减减少少淋淋巴巴细细

23、胞胞干干扰扰补补体体作作用用耐耐受受内内毒毒素素减减少少致致热热原原改改善善微微循循环环稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜造造血血改改变变中中枢枢兴兴奋奋骨骨质质脱脱钙钙42盐皮质激素盐皮质激素（mineralocorticoids）l天然：醛固酮（aldosterone）、去氧皮质 酮（desoxycorticosterone）l合成：氟氢可的松（flurocotisone）43醛固酮 药理作用促进远曲小管重吸收Na+、Cl-，排出K+、H+。即有留Na+排K+，潴留水，Na+的作用。具有部分糖皮质激素作用44醛固酮 药理作用机制l基因效应基因效应 Ald与远曲小管上皮细胞内特殊受体结合 转位入细胞核，作用于DNA mRNA合成，生成醛固酮诱导蛋白质（AIP）AIP使远曲小管上皮钠通道（ENaC）活性增大，促进肾小管重吸收钠同时伴有Cl-和水的重吸收45醛固酮临床应用l与糖皮质激素合用于肾上腺皮质功能降低症（艾迪生病）。不良反应 高血压、低血钾、心脏扩大46