药物制剂的稳定性 PPT课件.ppt

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1、第一节第一节 概述概述第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三章第三章 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五章第五章 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学第六节第六节 药物与药品稳定性试验方法药物与药品稳定性试验方法第七节第七节 新药开发过程中药物的稳定性研究新药开发过程中药物的稳定性研究内容：内容：1第一节第一节 概概 述述 n美国药典记载的药物制剂的稳定性包括美国药典记载的药物制剂的稳定性包括化学化学稳定性、物理稳定性、生物学稳

2、定性、药效稳定性、物理稳定性、生物学稳定性、药效学的稳定性、毒理学稳定性学的稳定性、毒理学稳定性。n药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。及安全有效具有重要的作用。2n药物制剂稳定性的研究，主要是指体外的稳定药物制剂稳定性的研究，主要是指体外的稳定性，制备的产品应在一定时间内保持制备时所性，制备的产品应在一定时间内保持制备时所规定的药品质量标准。规定的药品质量标准。n药物制剂稳定性影响的因素包括环境因素（如药物制剂稳定性影响的因素包括环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）、处方因素湿度、温度、光线、包装材料等）、处方因素（如辅

3、料、（如辅料、pHpH值、离子强度等）以及工艺因素。值、离子强度等）以及工艺因素。3第二节第二节 药物稳定性的化学药物稳定性的化学 动力学基础动力学基础反应速度与反应级数：反应速度与反应级数：降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：-dC/dtdC/dt=kCkCn nndC/dtdC/dt为为降解速度；降解速度；kk反应速度常数；反应速度常数；CC反应物的反应物的浓度；浓度；nn反应级数；反应级数；n n=n=0 0为为零级反应；零级反应；n=n=1 1为为一级反应；一级反应；n=n=2 2为二级反应，为二级反应，以此类推。以此类推。4反应级数反应级数n尽管有些药物降解反应机制复杂，但多

4、数药尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应零级、一级或伪一级反应处处理。理。n伪一级反应伪一级反应：反应级数可能为二级，：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。理。5C C0 0C Ct t零级零级一级一级二级二级零级、一级、二级反应的速度与时间的关系零级、一级、二级反应的速度与时间的关系6n零级反应速度与反应物的浓度无关，如混悬剂零级反应速度与反应物的浓度无关，如混悬剂中药物的降解。中药物的降解。n一级反应速度与反应物的浓

5、度成正比，如体内一级反应速度与反应物的浓度成正比，如体内药物的代谢、消除，放射性元素的衰减。药物的代谢、消除，放射性元素的衰减。n酯在水中的水解反应理论上为二级反应，但由酯在水中的水解反应理论上为二级反应，但由于水浓度变化较小可表现出一级反应特点，称于水浓度变化较小可表现出一级反应特点，称为伪一级反应。为伪一级反应。7级数微分式积分式示意图0 dc dt C=-Kt+C01 dc dt Kt 2.3032 dc dt 1 1 C C0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+化学动力学相关公式8n药物的稳定性n有效期n药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。n半衰期n药物含量下降5

6、0%所需要的时间，用t0.5表示。9化学动力学相关公式级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关00.1 C0 KC02K有关10.1054 K0.693 K无关10第三节第三节 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径n降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧主要途径主要途径11一、水解一、水解n水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有主要有酯类酯类（包括内酯）、（包括内酯）、酰胺类酰胺类（包括内酰胺类）。（包括内酰胺类）。1.1.酯类药物的水解酯类药物的水解n含含有有酯酯键键药药物物的

7、的水水溶溶液液，在在H H+或或OHOH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲亲核核性性试试剂剂OHOH-易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-氧氧键键断断裂裂，生生成成醇醇和和酸酸，酸酸与与OHOH-反反应应，使使反反应进行完全。应进行完全。12n盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、

8、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。羟苯甲酯类也有水解的可能。n酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pHpH下降，有些酯类药物灭下降，有些酯类药物灭菌后菌后pHpH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。n内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。13n酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、

9、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等等也也属属此类药物。此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解14（1 1）氯霉素）氯霉素水溶液在水溶液在pH7pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。在在 pH6 pH6 时最稳定，时最稳定，pH pH 小于小于 2 2 或大于或大于 8 8 皆能加速水解反应；皆能加速水解反应；磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐等缓冲液能促进其水解，故配制滴磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐等缓冲液能促进其水解，故配制滴眼剂时，选用硼酸缓冲液为

10、宜眼剂时，选用硼酸缓冲液为宜15（2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类16n青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在内酰胺环，在H H+或或OHOH-影响下，很易裂影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。n头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。与碱中都易水解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类17n阿糖胞苷在酸性

11、溶液中，脱氨水解为阿阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。水解速度加快。n另外，如维生素另外，如维生素B B、地西泮、碘苷等药物地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用的降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解18n氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。n药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。的影响下进行缓慢的氧化过程。二、氧

12、化二、氧化19n药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。氧化。n药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。量，甚至成为废品。n氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。化、光化分解、水解

13、等过程同时存在。20n这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物吗啡结构图吗啡结构图212.2.烯醇类烯醇类维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2 2、3 3二酮古罗糖二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-L-丁糖酸。丁糖酸

14、。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于甲醛和二氧化碳，由于H H+的催化作用，在酸性介质的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。气体产生。22VitVit C C的氧化的氧化23n芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物

15、质。含有碳杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如碳双键的药物如维生素维生素A A或或D D的氧化，是典型的游离基链式反应。的氧化，是典型的游离基链式反应。n易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物241.1.异构化异构化n异异 构构 化化 一一 般般 分分 光光 学学 异异 构构 (optical(optical isomerizationisomerization)和和几几何何异异构构(geometric(geometric isomerizationisomeriza

16、tion)二种。二种。n通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理理活活性性降降低低甚甚至至没有活性。没有活性。三、其他反应三、其他反应25n光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。n左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH pH 4 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pHpH。左旋莨左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。研究系一级反应。（1 1）

17、光学异构化）光学异构化26n差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。异构化的现象。n四环素在酸性条件下，在四环素在酸性条件下，在4 4位上碳原子出现差向异构位上碳原子出现差向异构形成形成4 4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性碱在碱性pHpH时，时，a-a-碳原子也存在差向异构化作用，碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁。差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁。27n

18、有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素的生理活性有差别。维生素A A的活性形式是全的活性形式是全反式反式(all-trans)(all-trans)。在多种维生素制剂中，维在多种维生素制剂中，维生素生素A A除了氧化外，还可异构化，在除了氧化外，还可异构化，在2,62,6位形位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化28n聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。n 已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素

19、浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄苄青青霉霉素素产产生生过过敏敏反应。反应。n 噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400400为为溶溶剂剂制制成成注注射射液液，可可避避免免聚聚合合，使使本本品品在在一一定定时时间间内内稳定。稳定。2.2.聚合聚合29氨苄青霉素聚合物结构30n对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、

20、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生生成成间间氨氨基基酚酚，后后者者还还可可进进一一步步氧氧化化变变色。色。n普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。n碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。液及安瓿空间均应通以二氧化碳。3.3.脱羧脱羧31第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及影响药物制剂降解的因素及 稳定化

21、方法稳定化方法n制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。计。npHpH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。水解药物的稳定性。一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法方法32n许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H H+或或OHOH-催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属酸酸碱碱催催

22、化化或或特特殊殊酸酸碱碱催化，此类药物的水解速度，主要由催化，此类药物的水解速度，主要由pHpH决定。决定。npHpH对速度常数对速度常数K K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=kk=k0 0+k kH H+H H+k kOHOH-OH OH-n式式中中，k k0 0参参与与反反应应的的水水分分子子的的催催化化速速度度常常数数；k kH H+，k kOHOH-HH+和和OHOH-离离子子的的催催化化速速度度常数。常数。（一）（一）pHpH的影响的影响33n在在pHpH很低时很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：主要是酸催化，则上式可表示为：lgklgk=lgklgkH H+pH pH

23、 以以lgklgk对对pHpH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1-1。n在在pHpH较高时：较高时：设设K Kw w为水的离子积即为水的离子积即K Kw w=H=H+OHOH-，lgklgk=lgklgkOHOH-+-+lgKlgKw w+pH+pH 以以lgklgk对对pHpH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1+1，在在此此范范围围内内主要由主要由OHOH-催化。催化。n根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pHpH关关系系的的图图形形，这这样样图图形形叫叫pH-pH-速速度度图图。在在pH-pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所

24、所对对应应的的横横座座标标，即即为为最最稳稳定定pHpH，以以pHpHm m表示。表示。34pH速度图速度图lgk35npH-pH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V V型图，药物型图，药物水解，典型的水解，典型的V V型图是不多见的。硫酸阿托型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素品、青霉素G G在一定在一定pHpH范围内的范围内的pH-pH-速度图与速度图与V V型相似。型相似。n某些药物的某些药物的pH-pH-速度图呈速度图呈S S型，如乙酰水杨酸型，如乙酰水杨酸水解水解pH-pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pHpH速度图有速度图有一部分呈一部分呈S S型。这是因

25、为型。这是因为pHpH不同，普鲁卡因不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。3637npHpHm m值是值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。n计算公式：计算公式：pHpHm m=1/2pK=1/2pKw w-1/2lgk-1/2lgkOHOH-/k/kH H+n实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同系列不同pHpH值的值的溶液，在较高温度下（恒温，例如溶液，在较高温度下（恒温，例如6060）下进行加速实验。求出各种）下进行加速实验。求出

26、各种pHpH溶液的速度常溶液的速度常数数(k)(k)，然后以然后以lgklgk对对pHpH值作图，就可求出最稳定的值作图，就可求出最稳定的pHpH值。值。n在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHpHm m一般可适用于室温，不致一般可适用于室温，不致产生很大误差。产生很大误差。pHm的的确定：确定：38n一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H H+或或OHOH-的催化，这是因的催化，这是因为一些反应的氧化为一些反应的氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pHpH值。对此可用值。对此可用醌与氢醌的例子说明醌与氢醌的例子说明.npHpH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。调节要

27、同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。39药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯

28、青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH40（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响n按照按照BronstedBronsted-Lowry-Lowry酸碱理论，给出质子的酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的物

29、质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。催化。n许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。硼酸盐均为广义的酸碱。41n为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pHpH恒定）的恒定）的方法，配制一系列

30、的缓冲溶液，然后观察药物在这方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。有广义的酸碱催化作用。n为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。缓冲系统。42n对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其

31、稳定。含有非水溶剂丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。n下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。化作用。n式中，式中，k k速度常数；速度常数；介电常数；介电常数；k k 溶剂溶剂=时的速度时的速度常数。常数。Z ZA AZ ZB B为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下固定温度下kk是常数。因此，以是常数。因此，以lgklgk对对1/1/作图得一直线。作图得一直线。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响lgk=lgk-

32、kZAZB43n如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则lgklgk对对1/1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。n相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。n溶剂对稳定性的影响比较复杂。溶剂对稳定性的影响比较复杂。44n在制剂处方中，

33、往往加入电解质调节等渗，或加在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接接pHpH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：种影响可用下式说明：式式中中，kk降降解解速速度度常常数数；k ko o溶溶液液无无限限稀稀(=0)=0)时时的的速速度度常常数数；离离子子强强度度；Z ZA AZ ZB B溶溶液液中中药药物物所所带带的的电电荷荷。以以lgklgk对对1/21/2 作作图图可可得得一一直直线线，其其斜斜率率为为1.02Z1.02ZA AZ ZB B，外推

34、到外推到=0=0可求得可求得k ko o。（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/245离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lg k-lg k0相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k,46（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响n 一一些些容容易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，如如苯苯佐佐卡卡因因易易受受碱碱催催化化水水解解，在在5%5%的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠溶溶液液中中，3030 C C时时的的t t1/21/2增增加加到到11501150分分钟钟（不不加加十十二

35、二烷烷基基硫硫酸酸钠钠时时则则为为6464分分钟钟）。这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶在在胶胶束束周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OHOH进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻攻击击，因因而而增增加加苯佐卡因的稳定性。苯佐卡因的稳定性。n但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温8080（聚聚山山梨梨酯酯8080）可可使使维维生生素素D D稳稳定性下降。定性下降。n故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确

36、选用表面活性剂。47（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响n一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。制剂处方的基质有关。n有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有有效期只有6 6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。48n外界因素外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性

37、的二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品49（一）温度的影响一）温度的影响n一一般般来来说说，温温度度升升高高，反反应应速速度度加加快快。根根据据Vant Vant HoffHoff规规则则，温温度度每每升升高高1010 C C，反反应应速速度度约增加约增加2-42-4倍。倍。n温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响响，ArrheniusArrhenius提

38、提出出的的方方程程（见见本本章章），定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是是药药物物稳稳定定性性预预测测的的主主要要理理论论依依据。据。50n药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。订合理的工艺条件。n有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。度，缩短灭菌时间。n那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素

39、、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。51n光光能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，因因此此，紫紫外外线线更更易易激激发发化化学学反反应，加速药物的分解。应，加速药物的分解。n有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化

40、降降解解，其其速速度度与与系系统统的的温温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。n 硝硝普普钠钠是是一一种种强强效效速速效效降降压压药药，实实验验表表明明本本品品2%2%的的水水溶溶液液用用100100 C C或或115115 C C灭灭菌菌2020分分钟钟，都都很很稳稳定定，但但对对光光极极为为敏敏感感，在在阳阳光光下下照照射射1010分分钟钟就就分分解解13.5%13.5%，颜颜色色也也开开始始变变化化，同同时时pHpH下下降降。室室内光线条件下，本品半衰期为内光线条件下，本品半衰期为4 4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响52n光敏

41、感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A A、B B、辅酶辅酶Q Q1010、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。的药物，一般对光敏感。n对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。光

42、贮存。53n大大气气中中的的氧氧是是引引起起药药物物制制剂剂氧氧化化的的重重要要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：氧氧在在水水中中有有一一定定的的溶溶解解度度，在在平平衡衡时时，0 0 C C为为 10.19ml/L10.19ml/L，2525 C C为为 5.75ml/L5.75ml/L，5050 C C为为3.85ml/L3.85ml/L。100100 C C水水中中几几乎乎就就没没有氧存在。有氧存在。在在药药物物容容器器空空间间的的空空气气中中，也也存存在在着着一一定定量量的的氧氧，各各种种药药物物制制剂剂几几乎乎都都有有与与氧氧接接触的机会。触的机

43、会。（三）（三）空气（空气（氧氧 ）的影响）的影响54n对于液体制剂：在溶液中和容器空间通对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。中的空气，但一定要充分通气。n对于固体药物，除通惰性气体外，也可对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。采取真空包装。55n药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂。因此还必须加入抗氧剂。n一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧一些抗氧剂本身为强还原

44、剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。n另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。中其本身不被消耗。抗氧剂抗氧剂56n抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。用。n此外还有一些药物

45、能显著增强抗氧剂的效果，此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂通常称为协同剂(synergists)(synergists)，如枸橼酸、如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。酒石酸、磷酸等。n使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。药是否与此发生相互作用。57n来源：原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工来源：原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。具等。n微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mo

46、l/L0.0002mol/L的铜的铜能使维生素能使维生素C C氧化速度增大氧化速度增大10 00010 000倍。倍。n解解决决办办法法：应应选选用用纯纯度度较较高高的的原原辅辅料料，操操作作过过程程中中不不要要使使用用金金属属器器具具；同同时时还还可可加加入入螯螯合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷酸酸、二二巯巯乙乙基基甘甘氨氨酸酸等等附附加加剂剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。（四）（四）金属离子的影响金属离子的影响58n水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，水是化学反应的媒介，固体药物吸附

47、了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。n药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为相对湿度仅为47%47%，如果在相对湿度（，如果在相对湿度（RH%RH%）75%75%的条件下，放

48、置的条件下，放置2424小时，可吸收水分约小时，可吸收水分约20%20%，同，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在分控制在1%1%左右，水分含量越高分解越快。左右，水分含量越高分解越快。（五）（五）湿度和水分的影响湿度和水分的影响59包装设计的目的：包装设计的目的：n排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；水汽及空气（氧）等因素的干扰；n同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。n包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、包装容器材料通常使用的

49、有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。橡胶及一些金属。（六）（六）包装材料的影响包装材料的影响60n玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。这些问题对注射剂特别重要。n棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于470nm470nm的光线透过，故的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。光敏感的药物可用棕色玻璃包装。包装材料包装材料61n塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯

50、、聚乙烯、塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。聚合物的总称。n药用包装塑料应选用无毒塑料制品。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。n但塑料容器也存在三个问题：透气性、但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。透湿性、吸着性。621.1.制成固体剂型制成固体剂型 凡凡是是在在水水溶溶液液中中证证明明是是不不稳稳定定的的药药物物，一一般般可可制制成成固固体体制制剂剂。供供口口服服的的做做成成片片剂剂、胶胶囊囊剂剂、颗颗粒粒剂剂、干干糖糖浆浆等等。供供注注射射的的则则做做成成注注射射用用无无菌菌粉粉末末，可可使使稳稳