药物化学计算机辅助药物设计 PPT课件.ppt

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1、计算机辅助药物设计原计算机辅助药物设计原理与方法理与方法计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计Computer-aided drug design，CADD 就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的图形显示功能能、一目了然的图形显示功能能、一目了然的图形显示功能能、一目了然的图形显示功能，将量子化学，将量子化学，将量子化学，将量子化学、分子力学、分子力学、分子力学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科药物化学、

2、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计受体受体（receptor）是是是是生物体的细胞膜上或生物体的细胞膜上或生物体的细胞膜上或生物体的细胞膜上或细胞内的特异性大分细胞内的特异性大分细胞内的特异性大分细胞内的特异性大分子子子子 药物小分子称为药物小分子称为药物小分子称为药物小分子称为配配体（体（ligand）药物在产生

3、药理作用药物在产生药理作用药物在产生药理作用药物在产生药理作用时，配体首先要分布时，配体首先要分布时，配体首先要分布时，配体首先要分布到受体部位，并与受到受体部位，并与受到受体部位，并与受到受体部位，并与受体结合体结合体结合体结合计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计受体受体受体受体与配体结合部位（与配体结合部位（与配体结合部位（与配体结合部位（binding sitebinding site）是计算机辅）是计算机辅）是计算机辅）是计算机辅助药物设计助药物设计助药物设计助药物设计的重点研究问题，一般只涉及受体中的的重点研究问题，一般只涉及受体中的的重点研究问题

4、，一般只涉及受体中的的重点研究问题，一般只涉及受体中的几个几个几个几个氨基酸残基氨基酸残基氨基酸残基氨基酸残基计算机辅助药物设计就是利用计算机技术研究发现计算机辅助药物设计就是利用计算机技术研究发现计算机辅助药物设计就是利用计算机技术研究发现计算机辅助药物设计就是利用计算机技术研究发现能够与靶酶或受体结合的新的配体能够与靶酶或受体结合的新的配体能够与靶酶或受体结合的新的配体能够与靶酶或受体结合的新的配体合理药物设计合理药物设计o药物的活性是因一个药物的小分子（配体，药物的活性是因一个药物的小分子（配体，LigandLigand）和另一个较大的分子受体（）和另一个较大的分子受体（Receptor

5、Receptor）或酶（）或酶（EnzymeEnzyme），相结合产生），相结合产生 n分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合n可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗5研究内容研究内容o研究小分子和大分子的研究小分子和大分子的立体空间和化学结合立体空间和化学结合作用作用 o早期的研究者用示意图和各种分子模型早期的研究者用示意图和各种分子模型 n n直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间直观地表示小分子和大分子之间存在立体空

6、间和化学结合作用和化学结合作用和化学结合作用和化学结合作用 6二氢叶酸还原酶的分子模型（二氢叶酸还原酶的分子模型（1 1）7二氢叶酸还原酶的分子模型（二氢叶酸还原酶的分子模型（2）8二氢叶酸还原酶的分子模型（二氢叶酸还原酶的分子模型（3）9计算机辅助分子造型术的优越性计算机辅助分子造型术的优越性o在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型 o利用多年来计算化学（利用多年来计算化学（利用多年来计算化学（利用多年来计算化学（C C C Calculational alculational

7、ChemistryChemistry ）的成果）的成果）的成果）的成果o在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用相互作用相互作用相互作用 n n使用使用使用使用Chem-XChem-XChem-XChem-X分子造型软件，根据分子造型软件，根据分子造型软件，根据分子造型软件，根据X X X X射线衍射解析分子结射线衍射解析分子结射线衍射解析分子结射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置晶确定的原子的位置晶确定的原子的位置晶确定的原子的位置n n得到蛋白质分子的三维

8、结构的模型得到蛋白质分子的三维结构的模型得到蛋白质分子的三维结构的模型得到蛋白质分子的三维结构的模型10计算机辅助分子造型术的计算机辅助分子造型术的优越性优越性o在屏幕上随心所欲地移动分子在屏幕上随心所欲地移动分子在屏幕上随心所欲地移动分子在屏幕上随心所欲地移动分子n n围绕假定的轴旋转围绕假定的轴旋转围绕假定的轴旋转围绕假定的轴旋转n n翻转并移向某个部位翻转并移向某个部位翻转并移向某个部位翻转并移向某个部位n n可使特定的键转动可使特定的键转动可使特定的键转动可使特定的键转动 o可以计算分子的性质可以计算分子的性质可以计算分子的性质可以计算分子的性质 n n两原子间的距离和角度，分子体积、

9、表面积及分子两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状形状形状形状n n分子的电子特性、氢键、供体分子的电子特性、氢键、供体分子的电子特性、氢键、供体分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性受体或带电基团的性受体或带电基团的性受体或带电基团的性质质质质 o研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等 11屏幕上随意处理屏幕上随意处理o利用图示化的技术，化学家可在显示器屏幕利用图示化

10、的技术，化学家可在显示器屏幕上随意上随意n剪裁剪裁n连接连接n建造建造n组合分子组合分子o使之适应所作用的大分子使之适应所作用的大分子 n如：受体、酶和如：受体、酶和DNA DNA 12小分子和大分子结合的示意图小分子和大分子结合的示意图13计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计直接直接药物设计（药物设计（direct drug design）靶点或受体的三维结构已知靶点或受体的三维结构已知间接药物设计（间接药物设计（indirect drug design）受体三维结构未知受体三维结构未知n直接药物设计直接药物设计全新药物设计全新药物设计全新药物设计全新药物设计基于靶点结构的三维结构搜寻基于靶

11、点结构的三维结构搜寻基于靶点结构的三维结构搜寻基于靶点结构的三维结构搜寻模板定位法模板定位法模板定位法模板定位法原则生长法原则生长法原则生长法原则生长法分子碎片法分子碎片法分子碎片法分子碎片法动力学算法动力学算法动力学算法动力学算法u间接药物设计间接药物设计3D3D3D3D QSARQSARQSARQSAR药效基团模型的建立药效基团模型的建立药效基团模型的建立药效基团模型的建立基于药效几天模型的三维结构搜寻基于药效几天模型的三维结构搜寻基于药效几天模型的三维结构搜寻基于药效几天模型的三维结构搜寻假想受点点阵（假想受点点阵（假想受点点阵（假想受点点阵（HASLHASLHASLHASL）分子形状分

12、析分子形状分析分子形状分析分子形状分析(MSA(MSA(MSA(MSA）比较分子场分析法（比较分子场分析法（比较分子场分析法（比较分子场分析法（CoMFACoMFACoMFACoMFA）活性类似物法活性类似物法活性类似物法活性类似物法(AAA)(AAA)(AAA)(AAA)药效基团模型法药效基团模型法药效基团模型法药效基团模型法距离几何法（距离几何法（距离几何法（距离几何法（DGDGDGDG）等）等）等）等一、直接药物设计一、直接药物设计o几个概念几个概念直接药物设计（直接药物设计（direct drug design）首先从与生物活性有关靶点比如受体入手，阐明首先从与生物活性有关靶点比如受体

13、入手，阐明靶点的功能、三维结构、内源性配基或天然底物的靶点的功能、三维结构、内源性配基或天然底物的化学结构特征，以计算机辅助展示这些物质的化学结构特征，以计算机辅助展示这些物质的受点受点，然后用各种方法得到选择性作用于该部位的配基分然后用各种方法得到选择性作用于该部位的配基分子。子。但知道受体的三维结构并不意味着就但知道受体的三维结构并不意味着就但知道受体的三维结构并不意味着就但知道受体的三维结构并不意味着就知道配基与受体作用的受点知道配基与受体作用的受点知道配基与受体作用的受点知道配基与受体作用的受点o是基于受体蛋白与小分子配基的互补结合，包括空间是基于受体蛋白与小分子配基的互补结合，包括空

14、间互补及疏水作用、离子键、氢键、电荷转移等作用互补及疏水作用、离子键、氢键、电荷转移等作用o常用常用活性部位分析法活性部位分析法(active site analysis,ASA(active site analysis,ASA)来来分析配基分子中的原子或基团与受体作用的活性部位分析配基分子中的原子或基团与受体作用的活性部位 它用一些简单的分子或碎片作为探针来探测配基分它用一些简单的分子或碎片作为探针来探测配基分子活性部位可能的结合位置。子活性部位可能的结合位置。o典型软件典型软件 GRID（Molecular Discovery Ltd.）受点的确定受点的确定oGRID简介简介 GRID将受

15、体的活性部位划分为有规则的网格，把将受体的活性部位划分为有规则的网格，把探针逐个置于每个网格点上，应用力场分析方法，探针逐个置于每个网格点上，应用力场分析方法，计算探针原子计算探针原子(或基团或基团)与已知三维结构的蛋白质分子与已知三维结构的蛋白质分子表面之间的相互作用能，得出一系列能量值，负的表面之间的相互作用能，得出一系列能量值，负的能量值代表着探针与蛋白分子间的作用区域；根据能量值代表着探针与蛋白分子间的作用区域；根据探针的不同，可确定作用是属哪一类型；确定了受探针的不同，可确定作用是属哪一类型；确定了受体的受点，按照空间互补作用和静电互补作用相互体的受点，按照空间互补作用和静电互补作用

16、相互关系，可以用来设计配基分子。关系，可以用来设计配基分子。o配基分子的设计方法：配基分子的设计方法：基于靶点结构的三维结构搜寻基于靶点结构的三维结构搜寻 全新药物设计全新药物设计（一）三维结构搜寻（一）三维结构搜寻o理论依据理论依据 受体的分子识别理论，即受体对配基的分受体的分子识别理论，即受体对配基的分子识别是配基的某些部位与受体的受点在性子识别是配基的某些部位与受体的受点在性质上呈某种互补性，包括基团配置、电性、质上呈某种互补性，包括基团配置、电性、疏水性和空间排列。疏水性和空间排列。o三维结构搜寻（三维结构搜寻（threedimensional structure searching）

17、又称数据库搜寻法或数据库算法，是利用计又称数据库搜寻法或数据库算法，是利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一地与搜寻标准（即据库中的小分子数据逐一地与搜寻标准（即提提问结构问结构）进行匹配计算，寻找符合特定性质和）进行匹配计算，寻找符合特定性质和三维结构形状的三维结构形状的命中结构（命中结构（hitshits），从而发现，从而发现合适的药物分子。合适的药物分子。基于靶点结构的三维搜寻设计新药的要点基于靶点结构的三维搜寻设计新药的要点基于靶点结构的三维搜寻设计新药的要点基于靶点结构的三维搜寻设计新药的要点o药物作用的专一性取决

18、于它只能选择性地作药物作用的专一性取决于它只能选择性地作用于靶点用于靶点o影响药物作用专一性和选择性的因素有药物影响药物作用专一性和选择性的因素有药物和靶点分子的理化性质，研究药物受体复和靶点分子的理化性质，研究药物受体复合物能揭示药物与靶点结合时精细的和复杂合物能揭示药物与靶点结合时精细的和复杂的分子间相互作用探究这些分子间相互作用、的分子间相互作用探究这些分子间相互作用、并预测一个搜寻命中的药物如何模仿天然配并预测一个搜寻命中的药物如何模仿天然配基对接于受体受点是基于靶点结构的三维搜基对接于受体受点是基于靶点结构的三维搜寻设计新药的要点。寻设计新药的要点。对接（对接（docking）o定义

19、：是指受体和配基之间通过能量匹配和定义：是指受体和配基之间通过能量匹配和空间匹配而姓扈识别形成分子复合物，并预空间匹配而姓扈识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程测复合物结构的操作过程o对接常用于研究药物和受体相互作用的模型，对接常用于研究药物和受体相互作用的模型，特别适用于受体的作用机制、空间配置等研特别适用于受体的作用机制、空间配置等研究得较清楚的方面。究得较清楚的方面。o对接可以手工进行，也可用软件自动完成对接可以手工进行，也可用软件自动完成o对接是三维结构搜寻的基础对接是三维结构搜寻的基础o手工对接：手工对接：是根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图是根据操作者的经验，在计算

20、机上通过显示的图是根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图是根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能量优化，得到复合物的结构量优化，得到复合物的结构量优化，得到复合物的结构量优化，得到复合物的结构o自动对接自动对接 一般过程：先在受体找出空穴，定出表面，再将一般过程：先在受体找出空穴，定出表面，再将一般过程：先在受体找出空穴，定出表面，再将一般过程：先在受体找出空穴，定出表面，再将配基置于空穴，根据受体受点与药物的性质和

21、形状配基置于空穴，根据受体受点与药物的性质和形状配基置于空穴，根据受体受点与药物的性质和形状配基置于空穴，根据受体受点与药物的性质和形状的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算对接的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算对接的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算对接的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算对接时各各取向的受体药物相互作用能量，进行分子时各各取向的受体药物相互作用能量，进行分子时各各取向的受体药物相互作用能量，进行分子时各各取向的受体药物相互作用能量，进行分子动力学模拟，求得复合物的全局最优结合构象，即动力学模拟，求得复合物的全局最优结合构象，即动力学模拟，求得复合物的全局最优

22、结合构象，即动力学模拟，求得复合物的全局最优结合构象，即得到最佳的对接得到最佳的对接得到最佳的对接得到最佳的对接1、通过三维结构搜寻，有望寻找到与受体受、通过三维结构搜寻，有望寻找到与受体受点性质和形状互补的、与已知活性化合物类点性质和形状互补的、与已知活性化合物类似的配基，也有可能寻找到与已知活性分子似的配基，也有可能寻找到与已知活性分子结构炯然不同的新的结构类型结构炯然不同的新的结构类型三维搜寻为设计新型先导化合物提供了又三维搜寻为设计新型先导化合物提供了又一种方法一种方法三维结构搜寻的特点三维结构搜寻的特点2 2、三维结构搜寻方法可以在实验药理筛选之前为数据库、三维结构搜寻方法可以在实验

23、药理筛选之前为数据库中的分子作生物活性的可能性预报，这其实是进行计中的分子作生物活性的可能性预报，这其实是进行计算机辅助药物筛选（算机辅助药物筛选（computercomputeraided screeningaided screening）计算机辅助药物筛选也称虚拟筛选（计算机辅助药物筛选也称虚拟筛选（virtual screening）它以酶、受体等生物大分子三维图像它以酶、受体等生物大分子三维图像代替生物样品，以数据库化合物结构代替化合物样品，代替生物样品，以数据库化合物结构代替化合物样品，以对接代替药理体外筛选以对接代替药理体外筛选(screening in vitro),),计算机辅

24、助药物筛选又可称为计算机筛选（计算机辅助药物筛选又可称为计算机筛选（screening in silico）计算机试验筛选选出有效的化合物结构，再用药物体计算机试验筛选选出有效的化合物结构，再用药物体外试验筛选，可大大减少合成化合物的数量，提高药外试验筛选，可大大减少合成化合物的数量，提高药物筛选命中率物筛选命中率三维结构搜寻的特点三维结构搜寻的特点3 3、三维搜寻得到的化合物都是已知的，比如、三维搜寻得到的化合物都是已知的，比如FCD-3D（Fine Chemicals Directory3D，三，三维精细化学品录），数据库中的每个化合物维精细化学品录），数据库中的每个化合物都是商品，从而可

25、不必在实验室合成，直接都是商品，从而可不必在实验室合成，直接购得进入生物测试阶段，缩短了药物开发的购得进入生物测试阶段，缩短了药物开发的时间，提高了效率。时间，提高了效率。三维结构搜寻的特点三维结构搜寻的特点三维结构搜寻的缺点三维结构搜寻的缺点 不能很好地对形状合适的分子进行结构、性质的不能很好地对形状合适的分子进行结构、性质的不能很好地对形状合适的分子进行结构、性质的不能很好地对形状合适的分子进行结构、性质的调整和改造，使之完全与受体相匹配。调整和改造，使之完全与受体相匹配。调整和改造，使之完全与受体相匹配。调整和改造，使之完全与受体相匹配。因此常在此基础上对基于生物活性因此常在此基础上对基

26、于生物活性的命中结构进行结构优化的命中结构进行结构优化直接和间接药物设计的三维结构搜寻方法示意图直接和间接药物设计的三维结构搜寻方法示意图直接和间接药物设计的三维结构搜寻方法示意图直接和间接药物设计的三维结构搜寻方法示意图o三维结构搜寻的基本要素：三维结构搜寻的基本要素：三维结构数据库三维结构数据库搜寻标准搜寻标准搜寻方法搜寻方法基于靶点结构的三维结构搜寻（直接药物设计）和基于基于靶点结构的三维结构搜寻（直接药物设计）和基于基于靶点结构的三维结构搜寻（直接药物设计）和基于基于靶点结构的三维结构搜寻（直接药物设计）和基于药学基团模型的三维结构搜寻（间接药物设计）所用药学基团模型的三维结构搜寻（间

27、接药物设计）所用药学基团模型的三维结构搜寻（间接药物设计）所用药学基团模型的三维结构搜寻（间接药物设计）所用的三维结构搜寻方法是大致相同的。的三维结构搜寻方法是大致相同的。的三维结构搜寻方法是大致相同的。的三维结构搜寻方法是大致相同的。三维化学结构数据库三维化学结构数据库oo三维化学结构数据库中三维活性信息来源于试验测三维化学结构数据库中三维活性信息来源于试验测三维化学结构数据库中三维活性信息来源于试验测三维化学结构数据库中三维活性信息来源于试验测定数据和理论计算数据；定数据和理论计算数据；定数据和理论计算数据；定数据和理论计算数据；oo实验测定方法包括实验测定方法包括实验测定方法包括实验测定

28、方法包括X X X X射线晶体学和射线晶体学和射线晶体学和射线晶体学和NMRNMRNMRNMR等等等等oo常用的晶体结构数据库常用的晶体结构数据库常用的晶体结构数据库常用的晶体结构数据库 小分子的剑桥结构数据库（小分子的剑桥结构数据库（小分子的剑桥结构数据库（小分子的剑桥结构数据库（CSDCSDCSDCSD）和大分子的美）和大分子的美）和大分子的美）和大分子的美国布鲁克海文国家实验室蛋白质数据库国布鲁克海文国家实验室蛋白质数据库国布鲁克海文国家实验室蛋白质数据库国布鲁克海文国家实验室蛋白质数据库(PDB(PDB(PDB(PDB）oo理论计算数据通过量子力学、分子力学、分子动力理论计算数据通过量

29、子力学、分子力学、分子动力理论计算数据通过量子力学、分子力学、分子动力理论计算数据通过量子力学、分子力学、分子动力学等计算技术来研究分子的三维结构和优势构象学等计算技术来研究分子的三维结构和优势构象学等计算技术来研究分子的三维结构和优势构象学等计算技术来研究分子的三维结构和优势构象一些商品化软件一些商品化软件结构转换程序结构转换程序CONCORD（美国美国Pearlman等人开发）等人开发）可迅速地将二维结构表达式自动转换为低能构象式，可迅速地将二维结构表达式自动转换为低能构象式，通过通过CONCORD转换，得到转换，得到FCD-3DFCD-3D等三维结构数据库等三维结构数据库其他结构转换软件

30、其他结构转换软件WIZARD/COBRA、Flexibase、Poling、CORINA、Chem-X、MOLGEO、AIBA和和MIMUMBA等等搜寻标准搜寻标准o进行三维搜寻必须要有合理的搜寻标准进行三维搜寻必须要有合理的搜寻标准（searching criteria）o搜寻标准搜寻标准，也就是询问条件或提问结构，也就是询问条件或提问结构（queryquery），它是用与受体受点相互作用的药效），它是用与受体受点相互作用的药效基团单元的结构特征及它们之间的空间关系说明基团单元的结构特征及它们之间的空间关系说明所组成的三维结构所组成的三维结构询问条件提出的两种方法询问条件提出的两种方法o受体

31、结构已知受体结构已知，可直接根据受体受点的性质，可直接根据受体受点的性质和形状反推出互补性配基的特征结构及空间和形状反推出互补性配基的特征结构及空间构象（药效基团模式图），以此来定义搜寻构象（药效基团模式图），以此来定义搜寻配基的询问条件；配基的询问条件；o受体结构未知受体结构未知，可根据一组活性配基的药效，可根据一组活性配基的药效基团模式图或基团模式图或3D3DQSARQSAR分析，定义出询问条分析，定义出询问条件件询问条件询问条件o常采用三点药效基团，也采用四点药效常采用三点药效基团，也采用四点药效基团，甚至五点药效基团基团，甚至五点药效基团o点数的选择首先处决与初步点数的选择首先处决与初

32、步QSARQSAR研究，研究，观察药效基团主要有哪些作用点观察药效基团主要有哪些作用点o通常将不重要的作用点除去，以避免因通常将不重要的作用点除去，以避免因点数太多而引起的计算量剧增以及条件点数太多而引起的计算量剧增以及条件过于苛刻而漏筛。过于苛刻而漏筛。药效基团连接图药效基团连接图HIVHIVHIVHIV1 1 1 1整合酶抑制剂的四点药效基团模型整合酶抑制剂的四点药效基团模型整合酶抑制剂的四点药效基团模型整合酶抑制剂的四点药效基团模型血管紧张速转化酶抑制剂药效基团血管紧张速转化酶抑制剂药效基团例：询问条件的构成例：询问条件的构成三维结构搜寻的搜寻算法三维结构搜寻的搜寻算法o搜寻过程是一个连

33、续的多步骤的过程，一般包搜寻过程是一个连续的多步骤的过程，一般包括初筛、几何搜寻和柔性构象搜寻括初筛、几何搜寻和柔性构象搜寻3 3个步骤。个步骤。o搜寻软件：搜寻软件：19971997年第一个三维结构搜寻软件年第一个三维结构搜寻软件MOLPAT问世；问世；现有的一些程序软件：现有的一些程序软件：SOLON，CAVEAT，MACCS-3D，DOCK，Sybyl/Docking，Autodock，FlexX,FlexiDock，3DSEARCH，ALADDIN，ISIS/BASE，Chem-X，SYBYL3DB Unity和和Catalysto搜寻方式分类：搜寻方式分类：三维几何搜寻三维几何搜寻

34、三维相似性搜寻三维相似性搜寻 柔性构象搜寻柔性构象搜寻 大分子三维结构搜寻大分子三维结构搜寻（1 1）三维几何搜寻）三维几何搜寻o就是按分子的询问条件即三维几何特征进行就是按分子的询问条件即三维几何特征进行三维结构搜寻三维结构搜寻o先用简单的询问条件对数据库结构进行预筛先用简单的询问条件对数据库结构进行预筛选，筛去大部分（选，筛去大部分（9595以上），不满足三维以上），不满足三维限制条件的化合物，对初筛合格的分子再用限制条件的化合物，对初筛合格的分子再用三维几何限制条件来逐条验证是否符合必需三维几何限制条件来逐条验证是否符合必需的三维几何特征，搜寻到所需要的分子。的三维几何特征，搜寻到所需要

35、的分子。（2 2）三维相似性搜寻）三维相似性搜寻o分子相似性（分子相似性（molecular similarity）是比较一个分子与另一个分子相似性程度的定量尺度，是比较一个分子与另一个分子相似性程度的定量尺度，其值以相似性指数表示。其值以相似性指数表示。o三维相似性搜寻（三维相似性搜寻（threedimensional similarty search），），用户指定一个化合物作为询问条件，搜寻用户指定一个化合物作为询问条件，搜寻与其结构相似的分子，得到按与询问条件相似性递减顺与其结构相似的分子，得到按与询问条件相似性递减顺序排列的一系列结构。序排列的一系列结构。o特点：特点：这个过程比常规

36、的三维结构搜寻的限制要少，分子并这个过程比常规的三维结构搜寻的限制要少，分子并不需要与受体受点相匹配，只要相似即可，结构相似的不需要与受体受点相匹配，只要相似即可，结构相似的分子往往能具有相似的活性特征分子往往能具有相似的活性特征（3 3）柔性构象搜寻）柔性构象搜寻o由于受体是柔性的大分子，它可通过自身的由于受体是柔性的大分子，它可通过自身的构象变化，开启或关闭与其他分子结合的受构象变化，开启或关闭与其他分子结合的受点，从而控制机体内的生物反应点，从而控制机体内的生物反应o受体与配基的结合常伴有构象变化，即所谓受体与配基的结合常伴有构象变化，即所谓的诱导契合。的诱导契合。o柔性配基在与受体结合

37、时也会发生构象的改柔性配基在与受体结合时也会发生构象的改变，这样就必须使用柔性询问条件变，这样就必须使用柔性询问条件柔性询问条件比刚性询问条件复杂柔性询问条件比刚性询问条件复杂柔性询问条件比刚性询问条件复杂柔性询问条件比刚性询问条件复杂o数据库中的三维结构只储存了一个固体状态的（数据库中的三维结构只储存了一个固体状态的（X X射射线晶体学数据）或者日夜状态的（线晶体学数据）或者日夜状态的（NMRNMR数据）低能构数据）低能构象象o而低能构象与受体结合构象往往并不一致而低能构象与受体结合构象往往并不一致o每个结构在数据库的三维结构搜寻只能检出许许多多每个结构在数据库的三维结构搜寻只能检出许许多多

38、的构象式的一种，而这种构象式并不一定就是药效的构象式的一种，而这种构象式并不一定就是药效构象构象o因此只有作柔性对接，即考虑到分子的生物活性构象，因此只有作柔性对接，即考虑到分子的生物活性构象，采用柔性构象搜寻，才能在搜寻化合物低能数据库采用柔性构象搜寻，才能在搜寻化合物低能数据库时，命中其他也能符合构象要求的化合物时，命中其他也能符合构象要求的化合物能进行软性搜寻的软件：能进行软性搜寻的软件：能进行软性搜寻的软件：能进行软性搜寻的软件：oDOCKDOCK可协同三维几何搜寻进行柔性搜寻可协同三维几何搜寻进行柔性搜寻o其它：其它：MACCS-3DMACCS-3D，SYBYLSYBYL3DB Un

39、ity3DB Unity，Chem Chem DBS-3DDBS-3D和和3DFS3DFS（中国科学院化工冶金研究所（中国科学院化工冶金研究所计算机化学开放实验室）计算机化学开放实验室）（4 4）大分子三维结构搜寻）大分子三维结构搜寻o对大分子（主要是蛋白质）的三维结构搜寻对大分子（主要是蛋白质）的三维结构搜寻还处于起步阶段还处于起步阶段o常采用三维相似性搜寻方式搜寻蛋白质数据常采用三维相似性搜寻方式搜寻蛋白质数据库库o根据构成蛋白质骨架的根据构成蛋白质骨架的C C原子和二级结构因原子和二级结构因素，如素，如螺旋，螺旋，折叠及其之间的举例和角折叠及其之间的举例和角度，在数据库中识别其共有特性，

40、搜寻出相度，在数据库中识别其共有特性，搜寻出相似的蛋白质似的蛋白质蛋白质三维搜寻程序：蛋白质三维搜寻程序：oPOSSUMPOSSUM和和PROTEPPROTEPo能根据能根据螺旋，螺旋，折叠进行三维搜寻折叠进行三维搜寻（二）全新药物设计（二）全新药物设计o全新药物设计（全新药物设计（de novo drug design）o亦翻译成从头设计，也可称为三维结构生成亦翻译成从头设计，也可称为三维结构生成或从头构造法或从头构造法o它根据受体受点的空间结构和性质要求，直它根据受体受点的空间结构和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子三维结构

41、新的配基分子三维结构o由于它能提出结构全新的具有启发性的先导由于它能提出结构全新的具有启发性的先导化合物，故谓之全新或从头设计化合物，故谓之全新或从头设计特点特点o是一种直接药物设计方法，是一种直接药物设计方法，o从理论上讲这一方法考虑了受体与配基之间从理论上讲这一方法考虑了受体与配基之间相互作用的优势和稳定性，要比数据库中搜相互作用的优势和稳定性，要比数据库中搜寻的结构要好，寻的结构要好，o而且得到的先导化合物结构可能是全新的，而且得到的先导化合物结构可能是全新的，不被任何人的偏见所干扰不被任何人的偏见所干扰全新药物设计的历史全新药物设计的历史o全新药物设计的思想和方法是在近十几年才出现的全

42、新药物设计的思想和方法是在近十几年才出现的o19891989年年LewisLewis和和DeanDean用自动模板定位进行药物设计；用自动模板定位进行药物设计；o19911991年年NishibataNishibata和和ItaiItai提出了基于受体结构的自动提出了基于受体结构的自动原子生长法；原子生长法；o同年同年MoonMoon和和HoweHowe提出了基于受体结构的分子碎片法的提出了基于受体结构的分子碎片法的概念概念o这些方法出现时间并不长，但发展非常迅速，显示出这些方法出现时间并不长，但发展非常迅速，显示出极大的优越性，并开发了不少相应的软件工具极大的优越性，并开发了不少相应的软件工

43、具全新药物设计的方法全新药物设计的方法o出发点是受体受点与配基之间的互补性出发点是受体受点与配基之间的互补性o在受体的受点配上基本构建块（在受体的受点配上基本构建块（building block），然后通过数据库的搜寻和计算，在），然后通过数据库的搜寻和计算，在构建块上安置合适的原子或原子团，得到与构建块上安置合适的原子或原子团，得到与受体的性质和形状互补的真正的分子。受体的性质和形状互补的真正的分子。全新药物设计的方法分类全新药物设计的方法分类o模板定位法模板定位法o原子生长法原子生长法o分子碎片法分子碎片法模板定位法模板定位法o模板定位法（模板定位法（automated molecular

44、 templatedirected drug design）最早由）最早由LewisLewis在在19891989年提出年提出o该法先在受体的受点用模板构建出一个形状该法先在受体的受点用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体的性质把互补的三维分子骨架，再根据受体的性质把分子骨架转化为具体的分子结构分子骨架转化为具体的分子结构o这一过程的前一步称为一级结构生成，第二这一过程的前一步称为一级结构生成，第二步称为二级结构生成步称为二级结构生成模板定位法全新药物设计过程示意图模板定位法全新药物设计过程示意图原子生长法原子生长法o原子生长法（原子生长法（autobuildautobuild）由

45、）由NishibataNishibata等提出等提出o是根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，是根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，逐个逐个地增加原子地增加原子，配上与受点形状和性质互补的分子，配上与受点形状和性质互补的分子，也就是说基本构建块是原子也就是说基本构建块是原子o在原子库中含有原子生长所需要的各种类型的原子，在原子库中含有原子生长所需要的各种类型的原子，如如spsp3 3杂化碳、芳香碳（杂化碳、芳香碳（spsp2 2）、羰基氧（）、羰基氧（spsp2 2）、羟）、羟基氧（基氧（spsp3 3）、氨基氮（）、氨基氮（spsp3 3）等；还有各种类型的化）等；还有各种类型的化学键

46、，如单键、双键、三键、芳香键、酰胺键等学键，如单键、双键、三键、芳香键、酰胺键等分子碎片法分子碎片法o分子碎片法（分子碎片法（molecular fragment molecular fragment approachapproach）又称化学数据库算法或片段连接）又称化学数据库算法或片段连接算法，最早由算法，最早由MoonMoon等人在等人在19911991年提出年提出o该法应用的基本构建块为碎片，每个碎片由该法应用的基本构建块为碎片，每个碎片由单一官能团（如羟基、羰基或苯环等）构成单一官能团（如羟基、羰基或苯环等）构成o根据各碎片的连接增长的方式不同，可分为根据各碎片的连接增长的方式不同，

47、可分为碎片连接法和碎片生长法碎片连接法和碎片生长法碎片连接法碎片连接法碎片连接法碎片连接法o碎片连接法（碎片连接法（linkedlinkedfragment approachfragment approach或或fragment connection methodsfragment connection methods）首先要有储存有）首先要有储存有各种碎片的碎片库和各种连接子（各种碎片的碎片库和各种连接子（linkerlinker）的连接）的连接子库子库o连接子有连接子有CHCH2 2-、CHCH2 2CHCH2 2、CHCH2 2CHCH2 2CHCH2 2、CH=CHCH=CH、-COO

48、-COO、-CONH-CONH-、-O-O-等等操作操作操作操作oo先在受体的受点区域产生网格，用探针原子分析受点的先在受体的受点区域产生网格，用探针原子分析受点的先在受体的受点区域产生网格，用探针原子分析受点的先在受体的受点区域产生网格，用探针原子分析受点的表面性质，如疏水、氢键、静电、范德华力等性质，表面性质，如疏水、氢键、静电、范德华力等性质，表面性质，如疏水、氢键、静电、范德华力等性质，表面性质，如疏水、氢键、静电、范德华力等性质，oo根据性质的不同，将受点区域划分为不同的能容纳一个根据性质的不同，将受点区域划分为不同的能容纳一个根据性质的不同，将受点区域划分为不同的能容纳一个根据性质

49、的不同，将受点区域划分为不同的能容纳一个碎片的子区域，如氢键供体、氢键接纳体、脂肪疏水、碎片的子区域，如氢键供体、氢键接纳体、脂肪疏水、碎片的子区域，如氢键供体、氢键接纳体、脂肪疏水、碎片的子区域，如氢键供体、氢键接纳体、脂肪疏水、芳香疏水和静电作用区等芳香疏水和静电作用区等芳香疏水和静电作用区等芳香疏水和静电作用区等oo然后搜寻碎片库，找到形状和性质符合要求的碎片，对然后搜寻碎片库，找到形状和性质符合要求的碎片，对然后搜寻碎片库，找到形状和性质符合要求的碎片，对然后搜寻碎片库，找到形状和性质符合要求的碎片，对接上去。接上去。接上去。接上去。oo再搜寻连接子库，形状合适的连接子将各子区域的碎片

50、再搜寻连接子库，形状合适的连接子将各子区域的碎片再搜寻连接子库，形状合适的连接子将各子区域的碎片再搜寻连接子库，形状合适的连接子将各子区域的碎片连接起来，就可以得到一个完整的分子连接起来，就可以得到一个完整的分子连接起来，就可以得到一个完整的分子连接起来，就可以得到一个完整的分子oo对产生的一系列分子用分子力学计算进行结构优化，挑对产生的一系列分子用分子力学计算进行结构优化，挑对产生的一系列分子用分子力学计算进行结构优化，挑对产生的一系列分子用分子力学计算进行结构优化，挑选出最好的几个结构供下步研究选出最好的几个结构供下步研究选出最好的几个结构供下步研究选出最好的几个结构供下步研究碎片连接法的