内科学肝性脑病 PPT课件.ppt

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1、肝性脑病肝性脑病 （HepaticEncephalopathy）定定 义义 肝性脑病 (hepatic encephalopathy,HE)过去称肝性昏迷(hepatic coma)，是严重急、慢性肝病引起的、以代谢紊乱为基础，影响中枢神经系是严重急、慢性肝病引起的、以代谢紊乱为基础，影响中枢神经系统功能，以精神、神经系统表现为主的一种肝脑综合征。统功能，以精神、神经系统表现为主的一种肝脑综合征。定定 义义 亚临床肝性脑病 (subclinical hepatic encephalopathy,SHE)，指指指指无无无无明明明明显显显显临临临临床床床床表表表表现现现现和和和和生生生生化化化化异

2、异异异常常常常，常常常常规规规规精精精精神神神神和和和和神神神神经经经经功功功功能能能能检检检检查查查查正正正正常常常常，但但但但心心心心理理理理智智智智能能能能测测测测验验验验或或或或电电电电生生生生理理理理检检检检查查查查有异常改变。有异常改变。有异常改变。有异常改变。1 1 按病因按病因内源性内源性和和外源性。外源性。【肝性脑病的分类方法及类型肝性脑病的分类方法及类型】共有二种分类方法：共有二种分类方法：2按病程按病程急性急性、亚急性亚急性和和慢性。慢性。内源性和外源性肝性脑病的区别内源性和外源性肝性脑病的区别特征特征内源性内源性外源性外源性常见病因常见病因爆发性病毒性爆发性病毒性肝炎肝

3、炎有门有门-体分流的体分流的肝硬化肝硬化病情缓急病情缓急多为急性经过多为急性经过慢性复发性慢性复发性毒物是否经过毒物是否经过肝脏肝脏毒物入肝不能毒物入肝不能有效的被清除有效的被清除未经肝脏处理，未经肝脏处理，经分支进入体经分支进入体循环循环诱因诱因无明显诱因无明显诱因有有预后预后极差极差较好较好肝性脑病的分型肝性脑病的分型2003年世界消化病大会（年世界消化病大会（WCOG）A型型 与急性肝衰竭相关的与急性肝衰竭相关的HE B型型 存在明显门体分流但无内在肝病的脑病，存在明显门体分流但无内在肝病的脑病，很少见很少见 C型型 在肝硬化或慢性肝病基础上发生，包括在肝硬化或慢性肝病基础上发生，包括沿

4、用的门体分流性脑病（沿用的门体分流性脑病（portal-systemic encephalopathy，PSE）氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 GABAGABA学说学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点当前观点【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammoniaintoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：氨清除不足（主要）氨清除不足（主要）氨产生增多氨产生增多【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(

5、ammoniaintoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：氨清除不足（主要）氨清除不足（主要）氨的清除氨的清除:肝内肝内 鸟氨酸循环鸟氨酸循环 尿素尿素 肾肾 体外体外2 NH2 NH3 3 3ATP3ATP肝脏酶肝脏酶尿素（鸟氨酸循环）尿素（鸟氨酸循环）【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammoniaintoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：氨清除不足（主要）氨清除不足（主要）图肝脏合成尿素的鸟氨酸循环图肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCTOCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPSCPS：氨基甲酰磷酸合成：氨基甲酰磷酸

6、合成酶酶氨的清除：氨的清除：proteinNH3NH3ureaNormal metabolism【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammonia intoxication)(ammonia intoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：氨清除不足（主要）机制：氨清除不足（主要）机制：肝功能障碍肝功能障碍鸟氨酸循环鸟氨酸循环所需所需基质基质缺失缺失ATPATP不足不足酶系统受损酶系统受损鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍尿素尿素血氨血氨 LiverLiverfailurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3【

7、肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammonia intoxication)(ammonia intoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：氨清除不足（主要）机制：氨清除不足（主要）机制：门体分流门体分流使肠内氨使肠内氨不经鸟氨酸循环不经鸟氨酸循环进入体循环进入体循环 血氨血氨 LiverLiverfailurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3urea血血 NH3Shunting Shunting CirculationCirculation门门门门-体分流体分流体分流体分流【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中

8、毒(ammonia intoxication)(ammonia intoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：氨清除不足（主要）氨清除不足（主要）氨产生增多氨产生增多【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammonia intoxication)(ammonia intoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：正常情况，氨产生途径：正常情况，氨产生途径：1 1 含氮物质的分解含氮物质的分解2 2 肾脏、肌肉和脑肾脏、肌肉和脑含氮物质的分解：含氮物质的分解：肠腔内食物肠腔内食物蛋白质蛋白质的消化终产物氨基酸的消化终产物氨基酸氨基氨基酸氧酸氧化

9、酶化酶氨氨由血液弥散入结肠的由血液弥散入结肠的尿素尿素细菌细菌尿素酶尿素酶门静门静脉脉肝脏肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸循环尿素尿素【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammonia intoxication)(ammonia intoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：正常情况，氨产生途径：正常情况，氨产生途径：1 1 含氮物质的分解；含氮物质的分解；2 2 肾脏肾脏、肌肉肌肉和脑。和脑。【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammoniaintoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：肝功能障碍时氨产生肝功能障碍时氨产生机制：

10、机制：1 1 肠腔产氨肠腔产氨：2 2 肌肉产氨肌肉产氨：3 3 肾脏产氨肾脏产氨：【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammoniaintoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：1 1 肠腔产氨肠腔产氨：肝硬化肝硬化 门脉高压门脉高压肠粘膜淤血、水肿肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌胆汁分泌抑制肠道细菌功能抑制肠道细菌功能，促进肠蠕动，促进肠蠕动肠内积食肠内积食细菌丛生细菌丛生氨产生氨产生肝硬化伴有消化道出肝硬化伴有消化道出血血氨产生氨产生肝硬化合并肝肾综合征肝硬化合并肝肾综合征尿素尿素弥散入肠腔弥散入肠腔氨产生氨产生【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒

11、氨中毒(ammonia intoxication)(ammonia intoxication)学说学说血氨增高的原因：血氨增高的原因：病人烦躁不安肌肉抽搐致病人烦躁不安肌肉抽搐致腺苷酸分解产氨腺苷酸分解产氨2 2 肌肉产氨肌肉产氨：3 3 肾脏产氨肾脏产氨：肝功能障碍伴有继发性肝功能障碍伴有继发性碱中毒碱中毒正常情况下正常情况下,肾小管上皮细胞分泌的肾小管上皮细胞分泌的NHNH3 3 +H H+NHNH4 4+随尿排出体外随尿排出体外吸收入血吸收入血 pH pH pH pH 肠腔中氨的肠腔中氨的吸收情况吸收情况取决于肠腔中取决于肠腔中pHpH:NHNH3 3+H H+随粪便排出体外随粪便排出体

12、外NHNH4 4+实验证明，实验证明，pH=5.0pH=5.0时，不仅肠内不吸收时，不仅肠内不吸收NHNH3 3，反向肠，反向肠腔内排腔内排NHNH3 3 ，称为，称为酸透析。酸透析。1 1 乳果糖乳果糖治疗肝性脑病基础治疗肝性脑病基础2 2 肝性脑病患者肝性脑病患者灌肠时用灌肠时用pH时时弱酸性溶液弱酸性溶液临床应用：临床应用：细菌细菌pHpH乳果糖乳果糖小肠不被吸收小肠不被吸收结肠结肠乳酸乳酸+醋酸醋酸【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammoniaintoxication)学说学说氨对脑组织的毒性作用：氨对脑组织的毒性作用：干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢使脑内神

13、经递质发生改变使脑内神经递质发生改变氨对神经细胞膜的抑制作用氨对神经细胞膜的抑制作用 1 1干扰脑细胞干扰脑细胞能量能量代谢代谢 2 2 氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用脑细胞完成各种功能脑细胞完成各种功能所需所需能量严重不足能量严重不足不能维持不能维持CNS兴奋活动兴奋活动昏迷昏迷草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NHNH3 3ATPATPNADHNADHNADNADNHNH3 3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NHNH3 3-氨基丁酸氨基丁酸NHNH3 3氨对脑组织能量代谢的影响氨对脑组织能量代谢的影响【

14、肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammoniaintoxication)学说学说氨对脑组织的毒性作用：氨对脑组织的毒性作用：干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变氨对神经细胞膜的抑制作用氨对神经细胞膜的抑制作用 1 1干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢 2 2 氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用22使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变兴奋性递质兴奋性递质，抑制性递质，抑制性递质草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NHNH3 3ATPATPNADHNADHNADNADN

15、HNH3 3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NHNH3 3-氨基丁酸氨基丁酸NHNH3 3氨对脑组织能量代谢的影响氨对脑组织能量代谢的影响门体分流慢性高血氨症脑对色氨酸摄取5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸神经递质失调星形细胞损害谷氨酰胺再摄取细胞外谷氨酸盐谷氨酸受体功能氨清除能力脑氨对神经传导抑制PSE（门体分流性脑病）门体性肝性脑病时氨对神经传导改变的可能机制示意图【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】氨中毒氨中毒(ammoniaintoxication)学说学说氨对脑组织的毒性作用：氨对脑组织的毒性作用：干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢使脑内神经递质发生改变使脑内

16、神经递质发生改变氨对神经细胞膜的抑制作用氨对神经细胞膜的抑制作用细胞细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3氨对神经细胞膜的抑制作用氨对神经细胞膜的抑制作用氨可干扰神经细胞膜上的氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性钠泵的活性影响膜的离影响膜的离子转运子转运使膜电位变化和兴奋性异常。使膜电位变化和兴奋性异常。氨氨与钾离子有竞争作用与钾离子有竞争作用，影响，影响钾离子钾离子在神经细胞膜在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。1 1 禁食蛋白质及粗糙食物禁食蛋白质及粗糙食物2 2 灌肠或导泻清除肠内积食、积血灌肠或导泻清除肠内积食、积血3

17、3 抑制肠菌生长，口服新霉素抑制肠菌生长，口服新霉素4 4 口服乳果糖口服乳果糖5 5 静点谷氨酸钠合用精氨酸以降低血氨静点谷氨酸钠合用精氨酸以降低血氨治疗方案：治疗方案：降血氨降血氨方法有：方法有：【氨中毒学说的挑战氨中毒学说的挑战】1.20%1.20%肝昏迷患者肝昏迷患者血氨正常血氨正常2.2.部分患者部分患者血氨血氨恢复恢复正常正常后，后，昏迷昏迷 程度程度无相应好转无相应好转3.3.暴发性肝炎患者暴发性肝炎患者血氨水平血氨水平与与临床临床 表现表现无相关性无相关性4.4.用用左旋多巴左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复迅速恢复 氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学

18、说假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 GABAGABA学说学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点当前观点【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】假性神经递质假性神经递质(falseneurotransmitter)学说学说内容：内容：肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质堆堆积在积在脑干网状结构脑干网状结构的的神经突触神经突触部位部位神经神经冲动的传递障碍冲动的传递障碍昏迷昏迷 将在将在结构上结构上与真性神经递质与真性神经递质相似相似，但，但不不能完成能完成真性神经递质的真性

19、神经递质的功能功能的的苯乙醇胺苯乙醇胺和和羟羟苯乙醇胺苯乙醇胺称为假性神经递质。称为假性神经递质。1假性神经递质的定义：假性神经递质的定义：HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素noradrenalinenoradrenaline多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺dopaminedopamine苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺octopamineoctopamine【正常及假性神经递质正常

20、及假性神经递质】2 2 假性神经递质的形成过程假性神经递质的形成过程正常正常：食物食物蛋白质蛋白质在肠中在肠中 AAAA（芳香族（芳香族AAAA）分解分解胺类（苯乙胺、酪胺）胺类（苯乙胺、酪胺）门门V V肝肝单胺氧化酶单胺氧化酶解毒清除解毒清除肠道细菌脱羧酶肠道细菌脱羧酶苯乙醇胺、羟苯乙醇胺苯乙醇胺、羟苯乙醇胺（FNTFNT）肝功能严重障碍：肝功能严重障碍：非特异性非特异性-羟化酶羟化酶体循环中体循环中苯乙胺、酪胺苯乙胺、酪胺入脑入脑肝单胺氧化酶活性肝单胺氧化酶活性胺类分解胺类分解门门-体分流体分流苯乙胺、酪胺绕过肝脏苯乙胺、酪胺绕过肝脏2 2 假性神经递质的形成过程假性神经递质的形成过程gu

21、tgutliverbrainNormalmetabolism酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺TyramineTyraminephenylethylaminephenylethylamineTyrosineTyrosinephenylalaninephenylalanine酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺MAOTyrosine tyramineTyrosine tyraminephenylalanine phenylethylaminephenylalanine phenylethylamineLiverLiverfailurefailure酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Tyras

22、ine tyramineTyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine phenylalanine phenylethylamine LiverLiverFailureFailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭ShuntingShunting门门门门-体分流体分流体分流体分流酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Tyrasine tyramineTyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine phenylalamine phenylethylamine LiverfailureLiverfailure 肝衰竭肝衰竭肝衰竭

23、肝衰竭ShuntingShunting门门门门-体分流体分流体分流体分流Octopaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺-羟化酶羟化酶【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】假性神经递质假性神经递质(falseneurotransmitter)学说学说内容：内容：肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质堆堆积在积在脑干网状结构脑干网状结构的的神经突触神经突触部位部位神经神经冲动的传递障碍冲动的传递障碍昏迷昏迷去甲肾上腺素去甲肾上腺素+多巴胺多巴胺真性神经递质真性神经递质3 3 脑干网状结构与

24、意识脑干网状结构与意识上行激动系统上行激动系统通过通过突触突触间间神经递质神经递质的信息传递的信息传递激动激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于使机体处于清醒清醒状态。状态。次级神经元次级神经元神经递质神经递质突触突触FNTFNT竞争取代竞争取代NNTNNT生理作用弱生理作用弱昏睡昏睡昏迷昏迷4 4 假性神经递质（假性神经递质（FNTFNT）引起脑病的机制引起脑病的机制网状结构上行激网状结构上行激动系统功能障碍动系统功能障碍5 FNT5 FNT取代取代NNTNNT的部位的部位网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统昏迷昏迷纹状体纹状体扑翼样震颤扑翼样

25、震颤使使肾排氨肾排氨及及尿素尿素6治疗方案：治疗方案：应用应用左旋多巴（左旋多巴（L-DOPAL-DOPA）机理：机理：1 1 使使正常神经递质正常神经递质生成生成L-DOPA脑脑脱羧和羟化脱羧和羟化NE+DA2 2 改善改善肾功能肾功能【假性神经递质学说的挑战假性神经递质学说的挑战】1.1.大鼠脑大鼠脑多巴胺多巴胺和和去甲肾上腺素去甲肾上腺素减少，动物仍减少，动物仍清醒清醒2.2.大鼠脑室内大鼠脑室内+羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺，不昏迷，不昏迷3.3.肝性脑病患者肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著较正常人显著4.4.纠正纠正BCAA/AAA，部分患者中枢神经功能得，部分患者中枢神经功能得到改

26、善到改善 氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 GABAGABA学说学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点当前观点【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 (aminoacidimbalancehypothesis)healthy：支链支链氨基酸氨基酸 /芳香族芳香族氨基酸氨基酸=3.0=3.0 3.53.5 （亮、异亮、缬氨酸）（亮、异亮、缬氨酸）（酪、苯丙、色氨酸）（酪、苯丙、色氨酸）branched aa /aro

27、matic aabranched aa /aromatic aa3.03.03.53.5 （BCAA)(AAA)BCAA)(AAA)【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 (aminoacidimbalancehypothesis)Liverfailure:BCAA/AAABCAA/AAA0.60.61.21.21 1 血浆氨基酸失衡原因血浆氨基酸失衡原因肝功能肝功能 胰岛素胰岛素灭活灭活 血浆胰岛素血浆胰岛素 骨骼肌、脂肪骨骼肌、脂肪对对障碍，障碍，BCAABCAA的摄取和分解的摄取和分解 血浆血浆BCAA BCAA 门体分门体分 胰高血糖素灭活胰高血糖

28、素灭活 胰岛素胰岛素流增加流增加 血氨血氨 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌 胰高血糖素胰高血糖素 组织分解合成组织分解合成 蛋白质中蛋白质中AAAAAA释放，而释放，而肝肝利用利用 和分解和分解 AAAAAA的能力的能力 血浆血浆AAA AAA 2 2 芳香族氨基酸与肝性脑病芳香族氨基酸与肝性脑病 同属同属电中性电中性氨基酸，由氨基酸，由同一载体同一载体转运通转运通过过血脑屏障血脑屏障入脑。入脑。AAA AAA，AAAAAA入脑入脑 BCAABCAA与与AAAAAA特点：特点：苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺芳香族脱羧酶芳香族脱羧酶-羟羟 化酶化酶酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺芳香族脱羧酶芳香族脱羧酶

29、-羟化酶羟化酶AAAAAAAAAAAABCAABCAABCAABCAA血脑屏障血脑屏障5-5-羟色氨酸羟色氨酸5-5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa苯丙苯丙aaaa羟化酶羟化酶多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺羟化羟化酶酶【血浆氨基酸失衡学说是血浆氨基酸失衡学说是 假性神经递质学说的补充和发展假性神经递质学说的补充和发展】与假性神经递质学说相比，该学说强调与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质假性神经递质不单纯来自肠道不单纯来自肠道，也可由芳香，也可由芳香族氨基酸族氨基酸在脑内代谢生

30、成在脑内代谢生成，并强调，并强调真性神经真性神经递质减少递质减少的作用。的作用。口服或静注口服或静注以支链氨基酸为主以支链氨基酸为主的氨基酸混的氨基酸混合液，如合液，如FOFO8080.3治疗方案治疗方案【氨基酸失衡学说的挑战氨基酸失衡学说的挑战】1 1.肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低均降低2.部分肝性脑病患者部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑，纠正失衡，脑病未见改善病未见改善3.实验性肝性脑病家兔外周血实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高水平增高4.肝性脑病患者脑内肝性脑病患者脑内GABA受体增加受体增加 氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质

31、学说 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 GABAGABA学说学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点当前观点【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】1 1 神经细胞内：神经细胞内：谷氨酸谷氨酸脱羧产生脱羧产生2 2 血中：血中：肠细菌丛肠细菌丛作用于肠内容物产生作用于肠内容物产生肝肝正常时正常时GABAGABA来源及代谢：来源及代谢：GABA GABA学说学说1 1 肝分解肝分解GABAGABA减少，或侧枝循环减少，或侧枝循环2 2 上消化道出血，上消化道出血，GABAGABA生成增多生成增多3 3 血脑屏障通透性增高血脑屏障通透性增高严重肝病时

32、脑内严重肝病时脑内GABAGABA增高原因：增高原因：GABA GABA学说学说【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】GABA GABA学说学说GABAGABA是脑内最主要的一种是脑内最主要的一种抑制性抑制性神经递质神经递质。突触突触后后抑制抑制GABAGABA的毒性作用：的毒性作用：突触后抑制：突触后抑制：Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABA超极化状态超极化状态兴奋性下降兴奋性下降1 1 抑菌抑菌2 2 防止上消化道出血防止上消化道出血3 3 慎用止痛、镇静、麻醉药，防止诱发肝性脑病慎用止痛、镇静、麻醉药，防止诱发肝性脑病（因血脑屏障通透性增高）（因血脑屏障通透性增高）4 4 受体拮

33、抗剂：受体拮抗剂：氟马西尼（氟马西尼（falumazenil)治疗方案：治疗方案：氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 GABAGABA学说学说 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 当前观点当前观点【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】其它神经毒质在肝性脑病发病中的作用其它神经毒质在肝性脑病发病中的作用1 1 蛋氨酸蛋氨酸代谢产物代谢产物-含硫化合物含硫化合物-硫醇硫醇 -呼吸道排出呼吸道排出2 2 脂肪脂肪代谢产物代谢产物-短链脂肪酸短链脂肪酸3 3 酪氨酸酪氨酸

34、代谢产物代谢产物-酚酚4 4 色氨酸色氨酸代谢产物代谢产物-吲哚、甲基吲哚吲哚、甲基吲哚肝臭肝臭抑制尿素合成抑制尿素合成抑制线粒体呼吸抑制线粒体呼吸抑制脑内抑制脑内NaNa+-K-K+-ATP ATP 酶活性酶活性抑制脑神经细胞抑制脑神经细胞NaNa+-K-K+-ATP-ATP 酶活酶活性，干扰膜离子性，干扰膜离子转运，影响神经转运，影响神经冲动冲动锰锰胃肠道门脉系统二价锰胆道系统肝肝肝肝三价锰脑脑脑脑血脑屏障锰是必需微量元素，膳食中锰锰锰锰锰的的的的代代代代谢谢谢谢锰锰体内大部分锰和锰金属酶是密切相关的体内大部分锰和锰金属酶是密切相关的脑内大部分锰是以星形胶质细胞内脑内大部分锰是以星形胶质细

35、胞内谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶的形式存在，这种锰的形式存在，这种锰金属蛋白是谷氨酰胺代谢的关键酶，它和谷氨酸盐转运体共同参与细胞金属蛋白是谷氨酰胺代谢的关键酶，它和谷氨酸盐转运体共同参与细胞外谷氨酸盐的清除，对于维持神经兴奋与抑制的平衡有重要意义外谷氨酸盐的清除，对于维持神经兴奋与抑制的平衡有重要意义锰还可以提高某些参与葡萄糖代谢酶的活性如丙酮酸羟化酶活性，因锰还可以提高某些参与葡萄糖代谢酶的活性如丙酮酸羟化酶活性，因此，可影响脑内葡萄糖代谢，影响大脑能量供应。此，可影响脑内葡萄糖代谢，影响大脑能量供应。部分锰可能存在于神经末梢突触的囊泡内，参与神经的电生理活动。部分锰可能存在于神经末梢突触

36、的囊泡内，参与神经的电生理活动。部分锰可能存在于神经末梢突触的囊泡内，参与神经的电生理活动。部分锰可能存在于神经末梢突触的囊泡内，参与神经的电生理活动。也有实验表明锰与细胞线粒体通透性及星形胶质细胞线粒体功能有关。也有实验表明锰与细胞线粒体通透性及星形胶质细胞线粒体功能有关。也有实验表明锰与细胞线粒体通透性及星形胶质细胞线粒体功能有关。也有实验表明锰与细胞线粒体通透性及星形胶质细胞线粒体功能有关。锰锰锰锰的的的的功功功功能能能能肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述致病机制基本倾向于上述致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性各个致病学说相互

37、关联、促进或加重肝性 脑病，特别是高血氨的致病性非常重要脑病，特别是高血氨的致病性非常重要当前观点当前观点【肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制】【肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素】1氮的负荷增加氮的负荷增加-最常见原因最常见原因见于：见于：11上消化道出血上消化道出血22过量蛋白饮食过量蛋白饮食33输血输血44氮质血症氮质血症55低钾性或呼吸性碱中毒低钾性或呼吸性碱中毒66便秘、感染便秘、感染外源性氮负荷过度外源性氮负荷过度内源性氮内源性氮负荷过度负荷过度【肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素】2 2 血脑屏障通透性增强血脑屏障通透性增强见于：见于：感染、高碳酸血症、脂肪酸、饮酒、感染、

38、高碳酸血症、脂肪酸、饮酒、止痛、镇静、麻醉药实使用、止痛、镇静、麻醉药实使用、IL-6IL-6、TNF-TNF-等等3 3 脑敏感性增高脑敏感性增高见于：见于：用止痛、镇静、麻醉、氯化铵药物时；用止痛、镇静、麻醉、氯化铵药物时；感染、缺氧、感染、缺氧、电解质紊乱电解质紊乱病病 理理n急急性性肝肝功功能能衰衰竭竭 所所所所致致致致的的的的肝肝肝肝性性性性脑脑脑脑病病病病患患患患者者者者的的的的脑脑脑脑部部部部常常常常无解剖异常，但多有脑水肿。无解剖异常，但多有脑水肿。无解剖异常，但多有脑水肿。无解剖异常，但多有脑水肿。n慢性肝性脑病 患患患患者者者者可可可可出出出出现现现现大大大大脑脑脑脑和和和

39、和小小小小脑脑脑脑皮皮皮皮质质质质下下下下组组组组织织织织的的的的原原原原浆浆浆浆性性性性星星星星形形形形细细细细胞胞胞胞肥肥肥肥大大大大和和和和增增增增多多多多，形形形形成成成成2 2 2 2型型型型AlzheimerAlzheimerAlzheimerAlzheimer星星星星形形形形细细细细胞胞胞胞，病病病病程程程程长长长长者者者者大大大大脑脑脑脑皮皮皮皮质质质质变变变变薄薄薄薄，神神神神经经经经原原原原和和和和神神神神经经经经纤纤纤纤维维维维消消消消失失失失，皮皮皮皮质质质质深深深深部部部部有有有有片片片片状状状状坏坏坏坏死死死死，甚甚甚甚至至至至小小小小脑脑脑脑和和和和基基基基低低低

40、低部部部部也也也也可可可可累及。累及。累及。累及。临临 床床 表表 现现n因原有肝病的性质和肝细胞损坏的轻重缓急以及诱因不同而很不一致。n急急性性肝肝性性脑脑病病：常见于急性重症肝炎，诱因不显，起病数周即进入昏迷直至死亡，可无前驱症状。n慢慢性性肝肝性性脑脑病病：多是肝硬化和（或）门体分流术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有诱因。肝硬化终末期，肝性脑病起病缓慢，昏迷逐渐加深，最后死亡。扑翼样震颤也称肝震颤。嘱病人两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节的急促而不规则的扑击样抖动。若紧握病人手一分钟，能感到病人抖动 一期（

41、前驱期）n轻度性格改变和行为失常。n扑翼样震颤。n脑电图多数正常。二期（昏迷前期）n意识错乱、睡眠障碍、行为失常。n明显的神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及锥体束征阳性。n扑翼样震颤存在。n脑电图有特征性异常 波（1-5次/秒）。n不随意运动及运动失调。三期（昏睡期）n昏睡、精神错乱。n扑翼样震颤仍可引出。n肌张力明显增高，锥体束征阳性。n脑电图明显异常 三相波。四期（昏迷期）n意识完全丧失，不能唤醒。n扑翼样震颤不能引出。n浅昏迷时对疼痛刺激尚有反应，肌张力、腱反射仍亢进；深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和过度换气。n脑电图明显异常。肝性脑病

42、各期临床特点分期 主要症状 体征脑电图 一期（前驱期）轻度性格改变和行为失常扑翼样震颤可引出 正常 二期（昏迷前期）意识错乱、睡眠障碍、行为失常 扑翼样震颤。腱反射亢进，肌张力增高，踝阵挛，锥体束征阳性 特征性异常 三期（昏睡期）昏睡和精神错乱 扑翼样震颤仍可引出。肌张力增高，锥体束征阳性 明显异常 四期（昏迷期）浅昏迷、深昏迷 扑翼样震颤不能引出。浅昏迷时腱反射和肌张力增高，深昏迷时各种反射消失明显异常 实验室和其他检查实验室和其他检查n血血氨氨 正正常常人人空空腹腹静静脉脉血血氨氨为为40407070g/dlg/dl，动动脉脉血血氨含量为静脉血氨的氨含量为静脉血氨的0.50.52 2倍。倍

43、。n脑脑电电图图（electroencephalogram，EEG）正正常常为为波波（8-13CPS），HE 节节律律变变慢慢，主主要要出出现现普普遍遍性性47次的次的波或三相波，有的也出现波或三相波，有的也出现13次的次的波。波。n诱发电位：诱发电位：反映兴奋性和抑制性突触后电位的综合电位。反映兴奋性和抑制性突触后电位的综合电位。n心理智能测验心理智能测验 搭积木、数字连接试验搭积木、数字连接试验实验室和其他检查实验室和其他检查n磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)n磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy,MRS）

44、n磁化传递成像（magnetization transfer imaging,MTI）n 磁共振灌注成像(perfusion weighted magnetic resonance imaging,PWI)n单光子发射计算机体层摄影（single photon emission computed tomography,SPECT）诊诊 断断 要要 点点1、严重肝病严重肝病和（或）广泛和（或）广泛门门-体静脉侧支循环体静脉侧支循环2、精神错乱、昏睡或昏迷精神错乱、昏睡或昏迷3、明显肝功能损害或、明显肝功能损害或血氨增高血氨增高4、脑电图或诱发电位异常变化脑电图或诱发电位异常变化5、肝性脑病的诱因

45、肝性脑病的诱因心理智能测验、诱发电位可发现亚临床肝性脑病。鉴鉴 别别 诊诊 断断l糖尿病酮症酸中毒l低血糖l尿毒症l精神病l脑血管意外l脑部感染l脑瘤l镇静剂过量治治 疗疗 要要 点点 1.消除诱因，避免诱发和加重肝性脑病消除诱因，避免诱发和加重肝性脑病.禁用吗啡、度冷丁、速效巴比妥类等2.减少肠内毒物的生成和吸收减少肠内毒物的生成和吸收 饮食：饮食：植物蛋白（植物蛋白（1-1.5g/KG.d）灌肠和导泻灌肠和导泻抑制肠道细菌生长抑制肠道细菌生长调节肠道菌丛：调节肠道菌丛：粪肠球菌粪肠球菌 降低肠道pH值灌灌肠肠灌肠液灌肠液：生理盐水生理盐水或或弱酸性溶液弱酸性溶液 使肠内使肠内pH值值5.0

46、6.0利于利于NH3排出排出禁用肥皂水灌肠禁用肥皂水灌肠急性门体分流性脑病者首选急性门体分流性脑病者首选66.7%乳果糖乳果糖500ml灌肠灌肠导导泻泻硫酸镁：口服或鼻饲硫酸镁：口服或鼻饲33%硫酸镁硫酸镁3060ml导泻导泻乳果糖：乳果糖：3060g/d，分三次口服，小剂量开始，分三次口服，小剂量开始 调整到每日排便调整到每日排便23次，粪便次，粪便PH56为宜为宜乳梨醇：疗效与乳果糖相同，乳梨醇：疗效与乳果糖相同，0.30.5g/kg.d。治治 疗疗 要要 点点降氨药：谷氨酸钠（钾）降氨药：谷氨酸钠（钾）精氨酸：精氨酸：促进尿素的合成降低血氨促进尿素的合成降低血氨 苯甲酸钠苯甲酸钠 L-鸟

47、氨酸门冬氨酸：鸟氨酸门冬氨酸：刺激刺激鸟氨酸氨基甲酰转移酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨甲酰基磷酸合成酶和氨甲酰基磷酸合成酶3.促进有毒物质的代谢和清除治治 疗疗 要要 点点4.纠正氨基酸代谢紊乱的药物：支链氨基酸为主的氨基酸混合液5.GABA/BZ复合受体拮抗剂：氟马西尼（Flumazenil）6.人工肝：用活性炭、树脂等进行血液灌注可清除血氨7.对症治疗:纠正水电酸碱平衡、保护脑细胞功能、保持呼吸道通畅、防治脑水肿8.肝移植预预 后后 n 诱因明确且容易消除者的预后较好。诱因明确且容易消除者的预后较好。n n 肝功能很差者预后差。肝功能很差者预后差。n n 暴发性肝功能衰竭所至的肝性脑病预后最差暴发性肝功能衰竭所至的肝性脑病预后最差。预预 防防 n n积极防治肝病。积极防治肝病。n n避免一切诱发肝性脑病的因素。避免一切诱发肝性脑病的因素。数字连接试验数字连接试验 图形连接试验图形连接试验