临床药代动力学 PPT课件.ppt

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1、PK/PDPK/PDPK指指pharmacokinetics,即药物代谢动即药物代谢动力学。指体内药物浓度与时间的关系。力学。指体内药物浓度与时间的关系。PD指指pharmacodynamics即药物效应动即药物效应动力学。指体内药物浓度与作用效应强度的力学。指体内药物浓度与作用效应强度的关系。关系。药物代谢动力学药物代谢动力学 临床药物代谢动力学（临床药物代谢动力学（clinical pharmacokineticsclinical pharmacokinetics）简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门科学。主要简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门科学。主要以数学公式以数学公式定

2、量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间变化动态规律。研究目的：制定最佳给药方案、指导临床合理用药。研究目的：制定最佳给药方案、指导临床合理用药。第一节第一节.药物的体内过程药物的体内过程吸吸 收收 absorption分分 布布 distribution代代 谢谢 metabolism排排 泄泄 excretion一、吸一、吸 收收指药物由给药部位进入血液的过程。指药物由给药部位进入血液的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的

3、多少与难易，期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。对药物作用有决定性的影响。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序通常如下：吸入舌下直肠肌注皮下口服透皮 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素药物方面 理化性质 剂型 药物的相互作用机体方面 吸收环境：胃肠内PH 胃排空速度和肠蠕动 胃内容物 循环系统因素：首关效应 衡量药物吸收快慢、高低、多少的参数：有达峰时间、峰浓度、曲线下面积、生物利用度等。1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号苯妥英钠后，发生严重中毒。苯妥英钠后，发生严重中毒。原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚

4、大，造成生原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生物利用度从低于物利用度从低于50%到高于到高于98%。卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时 清晨用一满杯白水送服 服药避免躺卧有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内酯等。首关效应首关效应 （First Pass EffectFirst Pass Effect）二、分二、分 布布 药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程。分布规律：（1）再分布现象 （2）明显选择性 （3）经过一段时间的平衡血浆蛋白结合率体内特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等）器官血流量与膜的通透性（肝、

5、肾、脑、肺多，皮肤、肌肉少）体液的PH与药物的解离度影响药物分布的因素影响药物分布的因素血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 （1）酸性药物 白蛋白结合；（2）碱性药物 a1酸性糖蛋白 （3）脂蛋白结合 脂溶性强药物 （4）许多内源性物质及维生素 球蛋白结合 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。结合型药物无药理活性，且不能通过细胞膜。药物 血浆蛋白血浆蛋白结合物临床意义：对血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增.两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。当血液中蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）时也容易发生药物中毒

6、。举例：举例：文献报道：一老年心脏起搏器植入术后患者服用华法林抗凝治疗，同时服用格列奇特，导致患者脑出血死亡。可能格列齐特较高的蛋白结合率，置换出已与血浆蛋白结合的华法林，使游离的华法林浓度升高，此外格列齐特还可降低血小板的粘附与聚集，刺激纤溶酶原的合成，从而加剧出血。血脑屏障血脑屏障高脂溶性高脂溶性大分子大分子水溶性水溶性解离型解离型胎盘屏障胎盘屏障孕妇服药应非常慎重孕妇服药应非常慎重 三、代 谢定义：定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。生物转化。主要部位主要部位 肝脏肝脏肝外部位

7、：胃肠道、肺、肾、及脑组织等肝外部位：胃肠道、肺、肾、及脑组织等肝外部位：胃肠道、肺、肾、及脑组织等肝外部位：胃肠道、肺、肾、及脑组织等 药物被代谢药物被代谢多数药物失去活性；多数药物失去活性；少数药物被活化后出现药理活性。少数药物被活化后出现药理活性。有时生成不同活性的物质；有时生成不同活性的物质；甚至有时可能生成有毒物质甚至有时可能生成有毒物质 代谢过程并不等于解毒过程代谢过程并不等于解毒过程 药药药药物代物代物代物代谢谢谢谢必必必必须须须须在在在在酶酶酶酶的催化下才能的催化下才能的催化下才能的催化下才能进进进进行，行，行，行，这这这这些催化些催化些催化些催化药药药药物代物代物代物代谢谢谢

8、谢的的的的酶酶酶酶又又又又简简简简称称称称药药药药酶酶酶酶，根据在，根据在，根据在，根据在细细细细胞内位置分胞内位置分胞内位置分胞内位置分为为为为：非微粒体非微粒体非微粒体非微粒体酶酶酶酶系系系系 微粒体微粒体微粒体微粒体酶酶酶酶系系系系 主要肝主要肝主要肝主要肝药药药药酶酶酶酶 肝肝肝肝药药药药酶酶酶酶包括：包括：包括：包括：细细细细胞色素胞色素胞色素胞色素 P450P450药药药药物代物代物代物代谢谢谢谢酶酶酶酶系，（系，（系，（系，（P450P450，CYPCYP）、）、）、）、单单单单胺氧化胺氧化胺氧化胺氧化酶酶酶酶系、系、系、系、环环环环氧氧氧氧化物水解化物水解化物水解化物水解酶酶酶

9、酶系、系、系、系、结结结结合合合合酶酶酶酶系、脱系、脱系、脱系、脱氢氢氢氢酶酶酶酶系等系等系等系等与药物代谢密切与药物代谢密切CYP主要有主要有CYP3A4、CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1。药物代谢酶药物代谢酶药物的代谢影响因素药物的代谢影响因素生理因素生理因素 年龄年龄 遗传差异遗传差异 病理状态病理状态药物因素药物因素 给药途径、剂量、剂型给药途径、剂量、剂型 酶抑制和诱导作用酶抑制和诱导作用 酶诱导剂酶抑制抑制剂P45O(CYP)(+)(+)(-)(-)促促进药物代物代谢抑制抑制药物代物代谢药效降低效降低,

10、延延误治治疗药效增效增强或延或延长,不良反不良反应增加增加奥美拉唑、巴比妥类、苯妥英钠、地塞米松卡马西平、利福平水合氯醛等喹诺酮类、氟西汀喹诺酮类、氟西汀多潘立酮、酮康唑多潘立酮、酮康唑保泰松、红霉素红霉素 克拉霉素、西米替克拉霉素、西米替丁等丁等 1 诊断：心衰、高血压诊断：心衰、高血压 地高辛地高辛 硝苯地平缓释片硝苯地平缓释片 药师建议：减少地高辛的用量，加强监测。原因：药师建议：减少地高辛的用量，加强监测。原因：（1）硝苯地平是）硝苯地平是CYP3A4抑制剂，能干扰地高辛抑制剂，能干扰地高辛的代谢的代谢,使血药浓度使血药浓度。（。（2）硝苯地平能改变肾小）硝苯地平能改变肾小管对地高辛的

11、重吸收。故二者合用易造成地高辛管对地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛中毒。中毒。2诊断：高血脂、上呼吸道感染诊断：高血脂、上呼吸道感染 洛伐他汀洛伐他汀 红霉素红霉素药师建议：尽量避免合用。药师建议：尽量避免合用。原因：红霉素是原因：红霉素是CYP3A4强抑制剂，而强抑制剂，而 CYP3A4是洛伐他汀主要代谢酶，二者合用易致血药是洛伐他汀主要代谢酶，二者合用易致血药浓度升高，增加肌溶解和急性肾功能衰竭发浓度升高，增加肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险生的危险。3.诊断：胃炎诊断：胃炎 神经痛神经痛 卡马西平卡马西平 多潘立酮多潘立酮 西咪替丁西咪替丁 药师建议：调整为卡马西平药师建议：调整为

12、卡马西平、莫沙必利、莫沙必利、法法莫替丁（因为后两者对肝药酶影响小或无影响）莫替丁（因为后两者对肝药酶影响小或无影响）原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为肝药酶抑制剂，多潘立酮为肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制强效抑制剂，三者合用有待商榷剂，三者合用有待商榷.药物原形或代谢产物通过排泄器官或药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程分泌器官排出体外的过程排泄途径排泄途径肾脏消化道消化道肺肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁四、排泄四、排泄罗盖全说明书（部分）罗盖全说明书（部分）【药代动力学药代动力学】a)活性成分的一般性质活性成分的一般性质

13、吸收吸收 骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0g，3-6小时内达血药峰浓小时内达血药峰浓度。度。多次用药后，在多次用药后，在7日内血清骨化三醇浓度达到稳态，同给药剂量有关。日内血清骨化三醇浓度达到稳态，同给药剂量有关。分布分布 单剂量口服本品单剂量口服本品0.5g，2小时后，骨化三醇平均血药浓度从基础值小时后，骨化三醇平均血药浓度从基础值40.04.4pg/ml升高到升高到60.04.4pg/ml，4小时后降至小时后降至53.06.9pg/ml，8小时后降至小时后降至50.07.0pg/ml，12小时后降至小时后降至444.6pg/m

14、l，24小时后降至小时后降至41.55.1pg/ml。在血液转动过程中，骨化三醇和其他维生素在血液转动过程中，骨化三醇和其他维生素D代谢产物同特异血浆蛋白结合。代谢产物同特异血浆蛋白结合。可以设想，外源性骨化三醇能通过母体血液进入到胎儿的血和乳汁中。可以设想，外源性骨化三醇能通过母体血液进入到胎儿的血和乳汁中。代谢代谢 已鉴别出数种骨化三醇的代谢产物，各有不同的维生素已鉴别出数种骨化三醇的代谢产物，各有不同的维生素D活性。活性。1，25-二羟二羟-24-氧代氧代-维生素维生素D3,1，23，25-三羟三羟-24-氧代氧代-维生素维生素D3，1，24R，25-三羟基维生素三羟基维生素D3,1，2

15、5R-二羟基维生素二羟基维生素D3-26，23S-内酯，内酯，1，25S-26-三羟维生素三羟维生素D3,1，25-二二羟羟-23-氧代氧代-维生素维生素D3,1，25R-26-三羟三羟-23-氧代氧代-维生素维生素D3和和1-羟基羟基-23-羧基羧基-24，25，26，37-四去甲维生素四去甲维生素D3。排泄排泄 血中骨化三醇的清除半衰期为血中骨化三醇的清除半衰期为3-6小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持续续3-5天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。健康志愿者静脉使用放谢标记的天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。健康志愿者静脉使用

16、放谢标记的骨化三醇后，骨化三醇后，24小时内，大约小时内，大约27%的放射活性在粪便中发现，大约的放射活性在粪便中发现，大约7%的放射活性在尿的放射活性在尿中发现。健康志愿者口服中发现。健康志愿者口服1g放射标记的骨化三醇，放射标记的骨化三醇，24小时内大约小时内大约10%的放射活性在尿的放射活性在尿中发现。静脉使用放射标记的骨化三醇后第中发现。静脉使用放射标记的骨化三醇后第6天，尿中和粪便中平均累积排泄量分别是天，尿中和粪便中平均累积排泄量分别是16%和和49%。b)病人的特性病人的特性 肾病综合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。肾病综合征或接受血液透析的病人中，

17、骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。卡托普利说明书（部分）本品口服后本品口服后吸收吸收迅速，吸收率在迅速，吸收率在75%以上。口服后以上。口服后15分钟起效，分钟起效，11.5小时达血药峰浓度（小时达血药峰浓度（Cmax)。持续。持续612小时。血循环中本品的小时。血循环中本品的25%30%与与蛋白结合蛋白结合。半衰期短半衰期短于于3小时小时(t1/2)，肾功能损害时会产生药物潴留。，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代在肝内代谢谢为二硫化物等。本品经为二硫化物等。本品经肾脏排泄肾脏排泄，约，约40%50%以原以原

18、形排出，其余为代谢物，可在形排出，其余为代谢物，可在血液透析血液透析时被清除。本品时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。盘。第二节第二节 速率过程速率过程药物在体内的转运及转化形成了体内过程，药物在体内的转运及转化形成了体内过程，从而形成了药物在不同器官、组织、体液间从而形成了药物在不同器官、组织、体液间的浓度随时间变化的动态过程。的浓度随时间变化的动态过程。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，将药物在体内的转运过程分为线性和关系，将药物在体内的转运过程分为线性和非线性两类

19、。非线性两类。单位时间内体内药物以恒定的比例转运或转化。单位时间内体内药物以恒定的比例转运或转化。特特 点：点：消除速率与血药浓度有关，属定比消除消除速率与血药浓度有关，属定比消除 有固定半衰期有固定半衰期 时量曲线在半对数坐标上呈直线。时量曲线在半对数坐标上呈直线。血药峰浓度和时量曲线下面积与给药剂量成正比。血药峰浓度和时量曲线下面积与给药剂量成正比。一、线性动力学一、线性动力学可用以下方程式表示：可用以下方程式表示：将上式积分成将上式积分成C=Co.e-ktC为现浓度，为现浓度，Co原浓度，原浓度，K为一级速率常数为一级速率常数,单位时间内药物的运转量与药物单位时间内药物的运转量与药物现存

20、量之间的比值现存量之间的比值1.药药-时曲线（时曲线（时量曲线）时量曲线）以时间为横坐标，以药物的浓度为纵坐标以时间为横坐标，以药物的浓度为纵坐标作图，即作图，即药药-时曲线时曲线。若纵坐标取对数时若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。作出的图；则称为半对数曲线。意义：药时曲线下的面积代表一次用药后意义：药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。的吸收总量，反映药物的吸收程度。一级动力学消除时量曲线例一级动力学消除时量曲线例一级动力学消除时量曲线例一级动力学消除时量曲线例通过通过药药-时曲线可以直接或通过计算获得一些药动学参数，时曲线可以直接或通过计算获得一些药动学参

21、数，如峰浓度（如峰浓度（Cmax）、达峰时间（）、达峰时间（Tmax）、吸收或消除速）、吸收或消除速率常数（率常数（K）、曲线下面积等。）、曲线下面积等。二、非线性动力学二、非线性动力学有些药物的动力学过程存在异常，表现在有些药物的动力学过程存在异常，表现在（1）体内药物消除比例不恒定）体内药物消除比例不恒定（2）半衰期不恒定）半衰期不恒定（3）Cmax和和AUC与给药剂量不成正比与给药剂量不成正比（4）在治疗剂量下，剂量的细微改变对稳态血药）在治疗剂量下，剂量的细微改变对稳态血药浓度就会产生显著影响浓度就会产生显著影响 上述情况产生了非线性动力学。上述情况产生了非线性动力学。包括包括:米氏动

22、力学和零级动力学米氏动力学和零级动力学（一）米氏动力学（一）米氏动力学定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米氏速率过程为零级过程，称为米氏速率过程(Michaelis-Menten)（米氏动力学）。（米氏动力学）。Km米氏常数米氏常数特点：当药物浓度远小于特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速时，可用

23、零级速率过程近似计算。率过程近似计算。（二）零级动力学（二）零级动力学药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。度无关，称为零级动力学过程。在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。零级与线性的区别零级与线性的区别线性动力学线性动力学 零级动力学零级动力学被动转运被动转运 主动转运主动转运？半衰期与浓度无关半衰期与浓度无关 半衰期与浓度有关半衰期与浓度有关药时半对数曲线是直线药时半对数曲线是直线 药时半对数曲线是曲药时半

24、对数曲线是曲线线AUCAUC与剂量正相关与剂量正相关 AUCAUC与剂量非正相关与剂量非正相关稳态浓度：稳态浓度：无稳态浓度无稳态浓度等比消除等比消除 等量消除等量消除定义：是药动学研究中，常将那些摄取和消除定义：是药动学研究中，常将那些摄取和消除药物速率相似的器官和组织归为一个房室，形药物速率相似的器官和组织归为一个房室，形成一个房室模型。成一个房室模型。房室是一个假想的空间，通常用房室模型模拟房室是一个假想的空间，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室

25、的划分与解剖位置或生理功能无关。的划分与解剖位置或生理功能无关。三、房室模型三、房室模型 是最简单的房室模型。是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。器官达到动态平衡。时量曲线线性下降。时量曲线线性下降。（一）（一）一室模型一室模型一室模型示意图：X0 给药量K 消除速率常数机体 假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，

26、可分为药物分布速率较大的中央室流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室和分布速率较小的周边室中央室中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织脑、腺体等血液供应充沛的组织周边室周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织流供应较少的组织 时量曲线缓慢下降。（二）二室模型（二）二室模型二室模型二室模型X0K10K12K21V1V2二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况小结小结1、药代动力学的概念、药代动力学的概念2、药物

27、的体内过程影响因素、药物的体内过程影响因素 吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 3、房室模型、房室模型第三节第三节 药代动力学基本参数药代动力学基本参数清除率清除率表观分布容积表观分布容积半衰期半衰期稳态血药浓度稳态血药浓度生物利用度生物利用度定义定义：指单位时间内机体消除药物的能力用指单位时间内机体消除药物的能力用单位时间血浆容积表示，单位是单位时间血浆容积表示，单位是mlmin。意义：意义：1.用于估算给药速率用于估算给药速率 给药速率给药速率=Cl Css 2、有助于理解病理和生理学变量对药、有助于理解病理和生理学变量对药物清除影响。物清除影响。计算公式：计算公式：计算公式：计

28、算公式：一、清除率一、清除率(Clearance(Clearance，ClCl)头孢唑圬说明书1.成人常用量成人常用量:一次一次12g，每，每812小时小时1次次;严重感严重感染者的剂量可增至一次染者的剂量可增至一次34g，每，每8小时小时1次。次。2.肾功能损害者肾功能损害者:肾功能损害的患者需根据其损害程度肾功能损害的患者需根据其损害程度调整剂量。在给予调整剂量。在给予0.51g的首次负荷剂量后，肾的首次负荷剂量后，肾功能轻度损害的患者功能轻度损害的患者(内生肌酐清除率内生肌酐清除率Clcr为为5079ml/分钟分钟)常用剂量为一次常用剂量为一次0.5g，每，每8小时小时1次，严次，严重感

29、染时一次重感染时一次0.751.5g，每，每8小时小时1次次;肾功能中肾功能中度损害的患者度损害的患者(Clcr为为549ml/分钟分钟)常用剂量为一常用剂量为一次次0.250.5g，每，每12小时小时1次，严重感染时一次次，严重感染时一次0.51g，每，每12小时小时1次次;肾功能重度损害需透析的患者肾功能重度损害需透析的患者(Clcr为为04ml/分钟分钟)常用剂量为一次常用剂量为一次0.5g，每，每48小时小时1次或一次次或一次0.25g，每，每24小时小时1次，严重感染时次，严重感染时一次一次0.51g，每，每48小时小时1次或一次次或一次0.5g，每，每24小时小时1次。血液透析患者

30、透析后可不追加剂量，次。血液透析患者透析后可不追加剂量，定义：描述药物在体内分布的药动学参数，当体定义：描述药物在体内分布的药动学参数，当体内药物分布达动态平衡时，表示体内药量内药物分布达动态平衡时，表示体内药量A和血和血药浓度药浓度C 的关系。的关系。意义：用于估算负荷剂量。意义：用于估算负荷剂量。负荷剂量负荷剂量(LD)=Vd Ceff(有效血药浓度）有效血药浓度）二、表观分布容积二、表观分布容积(apparent volume of distribution(apparent volume of distribution，VdVd)三、三、半衰期半衰期 (half life,t(half

31、 life,t1/21/2)定义：是指药物在体内分布达平衡后血浆药物浓度定义：是指药物在体内分布达平衡后血浆药物浓度降低一半所需要的时间。降低一半所需要的时间。治疗学意义：治疗学意义：1.用于估算单剂量给药或多剂量达稳态后经一定时用于估算单剂量给药或多剂量达稳态后经一定时间体内药物的存留量和消除量，间体内药物的存留量和消除量，用药设计最佳给药用药设计最佳给药间隔时间，及最佳维持量。间隔时间，及最佳维持量。2.用于估算多剂量给药达稳态时间。用于估算多剂量给药达稳态时间。3.用于估算多剂量给药达稳态时体内药物的累积程用于估算多剂量给药达稳态时体内药物的累积程度。度。4.用于估算多剂量给药达到稳态时

32、血药浓度的波动用于估算多剂量给药达到稳态时血药浓度的波动程度。程度。t1/2=0.693!当停止用药时间达到当停止用药时间达到当停止用药时间达到当停止用药时间达到5 5个药物的个药物的个药物的个药物的t t1/21/2时，药物的血浓度时，药物的血浓度时，药物的血浓度时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的3%3%，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。5 half-lives=97%of drug excretionT1/2停停药后体内残留量药后体内残留量150%312.5

33、%53.125%稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css)定义：定义：以恒速恒量给药后，经过以恒速恒量给药后，经过4-6个半衰期，个半衰期，药物进入血液的速度与血液消除的速度达平衡状药物进入血液的速度与血液消除的速度达平衡状态，血药浓度呈稳定在一定水平的状态，此时的态，血药浓度呈稳定在一定水平的状态，此时的血药浓度即稳态血药浓度，又称血药浓度即稳态血药浓度，又称坪值。坪值。分次给药时，该值可有波动，此范围的最大值称分次给药时，该值可有波动，此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳，最小值称

34、为稳态时最小血药浓度态时最小血药浓度(Css)min。稳态时，体内药量（稳态时，体内药量（Ass=Css Vd）定义：是药物吸收的药动学参数，表示药物达到体定义：是药物吸收的药动学参数，表示药物达到体循环的程度和速率，是药物吸收速度与程度的循环的程度和速率，是药物吸收速度与程度的一种量度，生物利用度大小与药物理化性质和一种量度，生物利用度大小与药物理化性质和制剂特性有关。制剂特性有关。临床意义：可在同一给药途径下对不同制剂进临床意义：可在同一给药途径下对不同制剂进行比较。行比较。四、生物利用度四、生物利用度(bioavailability(bioavailability，F F）第四节第四节.

35、给药方案设计和优化给药方案设计和优化正确诊断正确诊断有针对性使用药物有针对性使用药物合理给药方案合理给药方案 合适负荷剂量、给药速率、维持剂量、合适负荷剂量、给药速率、维持剂量、正确给药途径正确给药途径 合理给药间隔、合适疗程合理给药间隔、合适疗程一、给药途径与时量关系一、给药途径与时量关系静脉恒速滴注给药，静脉恒速滴注给药，一般认为经一般认为经5个半衰期达稳态，个半衰期达稳态，半衰期越短，达稳态时间越快半衰期越短，达稳态时间越快给药速率（给药速率（R）=Cl Css给药间隔：根据半衰期和治疗窗制定。给药间隔：根据半衰期和治疗窗制定。维持剂量（维持剂量（D）=F R（给药速率）（给药速率）t

36、二二.给药方案设计给药方案设计确定靶浓度（确定靶浓度（Css）找出找出CL和和Vd的正常值的正常值 确定负荷量确定负荷量（LD）和维持量（和维持量（DM）(LD=Css.Vd/F;DM=LD (1-e-）,R=Css CL)观察患者的血药浓度和效应观察患者的血药浓度和效应 根据血药浓度修正根据血药浓度修正CL和和Vd 调整维持量（调整维持量（DM），），完善治疗方案完善治疗方案1.1.给药参数的计算给药参数的计算1.静脉滴注（恒速恒量）静脉滴注（恒速恒量）给药速率（给药速率（R）=Cl Css或或R=Vd K Css w2.多次静脉注射：多次静脉注射：注射一次剂量（注射一次剂量（D）=Vd K

37、 Css t（t为间隔一定时间）为间隔一定时间）3.多次口服给药（多次口服给药（D）=Vd K Css t/F4.负荷剂量负荷剂量 （DL口服口服）=Vd Css/F W （DL静脉静脉）=Vd Css w5.维持剂量维持剂量（D）=F R（给药速率）（给药速率）t68kg患者使用某药，已知该药的患者使用某药，已知该药的F值为值为100%，Css为为15 mg/L，CL为为0.65 ml/min/kg，Vd为为0.5 L/kg,问问 题题 负荷剂量负荷剂量(DL)为多少？为多少？给药速度给药速度(R)为多少？为多少？D DL L D DL L=C Cssss VdVd/F/F W W =15

38、mg/L 15 mg/L 0.5 L/kg 0.5 L/kg 68kg68kg =510 m =510 mg g 给药速度给药速度 R=CL Css W =0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg =40 mg/h患者心功能不全应用洋地黄毒苷，给予负荷剂量后，每患者心功能不全应用洋地黄毒苷，给予负荷剂量后，每日口服维持量，疗效较好，日口服维持量，疗效较好，Css 20ng/ml、T1/2 120h、Vd为为0.5 L/kg、F值为值为90%、W 为为60kg、计算每日给计算每日给药前体内消除量？每日一次药前体内消除量？每日一次0.1mg是否合适？是否合适？计算：体内药物总量计算：

39、体内药物总量=Vd Css w =20ng/ml 0.5 L/kg 60kg =0.6mg 半衰期数半衰期数=24h/120h=0.2 查表查表0.2个半衰期存留个半衰期存留87%消除量消除量=13%0.6=0.078mg 若每日维持量若每日维持量0.1mg 可吸收可吸收0.1 90%=0.09mg，所以剂量，所以剂量 偏大。偏大。、第五节第五节 治疗药物监测治疗药物监测治疗药物监测治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)是指测定血液或其它体液中的药物浓度，分析药是指测定血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整物浓度与疗

40、效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。给药方案。TDM发展史发展史20世纪世纪70年代年代TDM理念被提出，发达国家相继理念被提出，发达国家相继建立建立TDM研究室研究室20世纪世纪80年代初国内开始年代初国内开始TDM工作工作目前，医院分级管理规定，三级医院要求开展目前，医院分级管理规定，三级医院要求开展TDM工作工作 通过通过TDM和个体化方案调整，已使癫痫发作的和个体化方案调整，已使癫痫发作的控制率从控制率从47%提高到提高到74%。过去，老年心衰患。过去，老年心衰患者使用地高辛中毒发生率由者使用地高辛中毒发生率由44%下降到下降到5%以下。以下。治疗药物监测临床意义治疗药物监测临床

41、意义个体化给药个体化给药药物过量中毒的诊断药物过量中毒的诊断判断病人用药的依从性判断病人用药的依从性节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率42例癫痫病人例癫痫病人,每日服用剂量均为每日服用剂量均为300mg,有效浓有效浓度范围（度范围（1020ug/ml）,血药浓度测定血药浓度测定 结果：结果：1020ug/ml 11例（例（26.2%）20ug/ml 5例例(11.9%)30ug/ml 3例例(7.1%)结果分析：血药浓度与疗效的相关性远远高于药物结果分析：血药浓度与疗效的相关性远远高于药物剂量与疗效的相关性剂量与疗效的相关性 据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常

42、据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为测定发现一人血药浓度为2.9 ng/ml，已达到已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为中毒浓度；另一人的血药浓度仅为0.7 ng/ml，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。心室律得以控制。临床评估与血药浓度监测（）临床评估与血药浓度监测（）药药物物治治疗疗时时，可可找找到到可可监监测测的的药药效效学学指指标标，可可根根据据治治疗疗目目标

43、标设设定定或或调调整整给给药药剂剂量量和和速速度，不必进行监测度，不必进行监测,如：如：抗高血压药抗高血压药血压血压降血糖药降血糖药 血糖血糖一、需进行一、需进行TDM的情况的情况1、治疗指数狭窄、毒性反应强的药物，地高辛、治疗指数狭窄、毒性反应强的药物，地高辛2、具有较大个体差异的药代动力学的药物，抗抑郁药、具有较大个体差异的药代动力学的药物，抗抑郁药3、应用非线形动力学的药物，苯妥英钠、氨茶碱、应用非线形动力学的药物，苯妥英钠、氨茶碱4、肝肾功能不全患者、肝肾功能不全患者5、顺应性不好的患者长期服药、顺应性不好的患者长期服药6、怀疑患者药物中毒或剂量不足、怀疑患者药物中毒或剂量不足7、联合

44、应用有相互作用的药物、联合应用有相互作用的药物二、有效血药浓度范围确定二、有效血药浓度范围确定三、用于三、用于TDM的标本的标本 血液、血液、唾液、尿液、脑脊液等。唾液、尿液、脑脊液等。四、四、TDM取样时间取样时间 据监测目的确定据监测目的确定 监测调整方案监测调整方案 中毒诊断中毒诊断五、血药浓度测定方法五、血药浓度测定方法光谱法光谱法 包括紫外分光光度法和荧光分光度法包括紫外分光光度法和荧光分光度法色谱法色谱法 薄层层析法、气象色谱、高效液相色谱法薄层层析法、气象色谱、高效液相色谱法免疫法免疫法 放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法等放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法等六、临床常需六、临床常需

45、TDM药物药物抗癫痫药抗癫痫药 苯妥英钠、卡马西平、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠丙戊酸钠抗心衰药抗心衰药 地高辛地高辛抗心律失常药抗心律失常药 胺碘酮胺碘酮 利多卡因利多卡因抗抑郁药抗抑郁药 阿米替林阿米替林抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂平喘药平喘药 茶碱茶碱免疫抑制剂免疫抑制剂 环孢素环孢素抗菌药抗菌药 庆大霉素庆大霉素 万古霉素万古霉素 妥布霉素妥布霉素治疗药物监测的程序治疗药物监测的程序申请申请取样取样测定测定数据处理数据处理结果的解释结果的解释七、七、TDM与与给药方案个体化给药方案个体化 个体化给药方案个体化给药方案 初始方案设计初始方案设计 TDM监测（有效血药浓度）监测（有效血药浓度）治疗方案调整治疗方案调整因为药物的疗效是由其血药浓度决定的，通过药物浓度因为药物的疗效是由其血药浓度决定的，通过药物浓度的测定，结合患者的实际情况，对初始方案进行调整，的测定，结合患者的实际情况，对初始方案进行调整，制定适合于该患者的给药方案。常用的方法：稳态一点制定适合于该患者的给药方案。常用的方法：稳态一点法、随访测定法、多点法、法、随访测定法、多点法、Bayesian反馈法。反馈法。小 结重点掌握 药动学概念、常用药动学参数概念及及缩写 治疗药物监测概念、需监测常用药物熟悉 药物体内过程及影响因素