紫杉醇与泰索帝多西他赛 PPT课件.ppt

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1、泰索帝新一代的紫杉类化疗药泰索帝新一代的紫杉类化疗药 -泰索帝与紫杉醇的区别泰索帝与紫杉醇的区别泰索帝与紫杉醇的区别泰索帝与紫杉醇的区别赛诺菲赛诺菲赛诺菲赛诺菲-安万特安万特安万特安万特肿瘤部肿瘤部肿瘤部肿瘤部内容内容n n活性物质来源及性状活性物质来源及性状n n结构特征结构特征n n剂型剂型n n作用机理作用机理n n药代动力学药代动力学n n体外活性体外活性n n耐药性比较耐药性比较n n临床适应症临床适应症n n预防性用药预防性用药n n毒副作用毒副作用活性物质来源活性物质来源n n紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体 n n泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体

2、，配有溶剂泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性结构结构特征特征：泰索帝与紫杉醇：泰索帝与紫杉醇DD：烷氧基烷氧基P P：苯甲酰苯基苯甲酰苯基DD：羟基羟基P P：乙酰基乙酰基泰索帝的取代基团空间位阻小泰索帝的取代基团空间位阻小泰索帝的取代基团空间位阻小泰索帝的取代基团空间位阻小极性基团亲水性强，因此泰索极性基团亲水性强，因此泰索极性基团亲水性强，因此泰索极性基团亲水性强，因此泰索帝与微管蛋白的亲和力是紫杉帝与微管蛋白的亲和力是紫杉帝与微管蛋白的亲和力是紫杉帝与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的醇的醇的醇的2 2倍倍倍倍相同点：相同点：紫杉类特征结构紫杉类特征结构 4

3、 4，5 5位：含位：含OO四环结构四环结构不同点：不同点：剂型剂型n n紫杉醇：30mg(5ml)/30mg(5ml)/瓶和瓶和100mg(16.7ml)100mg(16.7ml)瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有6mg6mg紫杉醇，紫杉醇，527mg527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（CremophorCremophor EL EL）和）和49.7%USP49.7%USP规格无水乙醇规格无水乙醇n n泰索帝：泰索帝泰索帝浓缩液：浓缩液：80mg/2ml 80mg/2ml （多西他赛溶于吐温（多西他赛溶于吐温8080）溶剂：溶剂：6ml6m

4、l乙醇水溶液乙醇水溶液(13%(13%w/ww/w)泰索帝泰索帝浓缩液：浓缩液：20mg/0.5ml20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温（多西他赛溶于吐温8080）溶剂：溶剂：1.5ml1.5ml乙醇水溶液乙醇水溶液(13%(13%w/ww/w)紫杉醇：紫杉醇：稳定性，水溶性差，由于使用稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应备不相容，易导致过敏反应备不相容，易导致过敏反应备不相容，易导致过敏反应泰索帝泰索帝与紫杉醇的作用机理与紫杉醇的作用机理20

5、nm20nm微管水平上作用机制微管蛋白微管蛋白微微 管管n n紫杉类紫杉类抑制解聚抑制解聚促进聚合紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚泰索帝泰索帝的的药代动力学药代动力学t 1/2 t 1/2 =4 min=4 mint 1/2 t 1/2 =36 min=36 mint 1/2 t 1/2 =11.1 hour=11.1 hourCL=21 l/h/mCL=21 l/h/m2 2VssVss=113 l=113 l峰浓度峰浓度:3.7:3.7m mg/mlg/mlAUC:4.6AUC:4.6m mg/ml.hg/ml.h时间时间(小时小时)

6、浓度浓度浓度浓度 (g/ml)g/ml)泰索帝泰索帝紫杉醇紫杉醇时间（分钟）时间（分钟）60120180时间（分钟）时间（分钟）摄摄入入细细胞胞泰索帝泰索帝紫杉醇紫杉醇流流出出细细胞胞a ab b10010090908080707060605050404030302020(pmol/10(pmol/106 6 cell)cell)细胞内药物细胞内药物细胞内药物细胞内药物(%)(%)泰索帝与紫杉醇在泰索帝与紫杉醇在P388P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较小鼠白血病细胞株中药代动力学比较泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3倍倍细胞株

7、细胞株ICIC5050a a(ng/ml)(ng/ml)IC IC5050(紫杉醇紫杉醇)体外细胞毒作用的比较泰索帝泰索帝紫杉醇紫杉醇IC50(泰索帝泰索帝)P388小鼠白血病小鼠白血病b351805.1SV1Ras4小鼠纤维肉瘤小鼠纤维肉瘤b353008.6Calc 18人乳腺癌人乳腺癌b5306.0HCT116人结肠癌人结肠癌b791.3T24人膀胱癌人膀胱癌b482.0KB人表皮样癌人表皮样癌b8759.3KB人表皮样癌人表皮样癌c15001800012.0N417人小细胞肺癌人小细胞肺癌c150170011.3a a 使细胞存活率减少使细胞存活率减少50%50%所需要的药物浓度所需要的

8、药物浓度 b b 液体基质中培养液体基质中培养 c c 琼脂中移生培养琼脂中移生培养 值值比比泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.312倍倍耐药性比较耐药性比较n n紫杉醇：多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药n n泰索帝：对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰索帝的交叉耐药性临床适应症临床适应症 紫紫 杉杉 醇醇n适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢癌患者n适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺综合化疗失败的转移性乳腺癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌患者癌患者 泰泰 索索 帝帝n n适用于局部晚期或转移性乳腺癌适用于局部晚

9、期或转移性乳腺癌n n适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后败后泰索帝泰索帝FDA及及EU批准适应症批准适应症n n19951995年年FDAFDA批准泰索帝批准泰索帝 单药用于单药用于MBCMBC二线治疗二线治疗n n19991999年年FDAFDA批准泰索帝单药用于批准泰索帝单药用于NSCLC(NSCLC(使用铂类后使用铂类后)n n20002000年年FDAFDA批准泰索帝批准泰索帝 /阿霉素用于阿霉素用于MBCMBC一线治疗一线治疗n n20032003年年FDAFDA批准泰索帝批准泰

10、索帝 /顺铂用于顺铂用于NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗n n20042004年年FDAFDA批准泰索帝批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗用于激素抵抗的前列腺癌治疗n n20042004年年FDAFDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗阳性的可手术乳腺癌辅助化疗n n20052005年年 欧洲批准泰索帝曲妥珠单抗一线治疗欧洲批准泰索帝曲妥珠单抗一线治疗HER2HER2 阳性的阳性的转移性乳腺癌转移性乳腺癌n n20062006年年 FDAFDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌

11、的治疗胃癌的治疗n n20062006年年 FDAFDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗部鳞状细胞癌的治疗预防性用药预防性用药n n紫杉醇：紫杉醇：采用地塞米松采用地塞米松20mg20mg口服，通常在用紫杉醇之前口服，通常在用紫杉醇之前1212及及6 6小时给予，苯海拉明（或其小时给予，苯海拉明（或其同类药）同类药）50mg50mg在紫杉醇之前在紫杉醇之前3030至至6060分钟静注，以及在注射紫杉醇之前分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30306060分分钟给予静脉注射西米替丁（钟给予静脉注射西米替丁（300mg300mg）或雷尼替丁（

12、）或雷尼替丁（50mg50mg）n n泰索帝：泰索帝：3 3周方案：周方案：n n3 3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg(8mg(口服口服)，每日二，每日二次，连用三天次，连用三天n n标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg(8mg(口服口服)，每日二次，每日二次共服共服5 5次次 每周方案：每周方案：n n在泰索帝用药前在泰索帝用药前1212小时给予首剂地塞米松小时给予首剂地塞米松8mg8mg，然后每隔，然后每隔1212小时给予一次，小时给予一次，共共3 3次

13、次 泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单血液学不良反应比较血液学不良反应比较n n紫杉醇：紫杉醇：1.1.剂量和疗程依赖性；剂量越大剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长毒性越大，注射时间越长,毒性越大毒性越大2.2.2424小时的毒性比小时的毒性比3 3小时大小时大3.3.中性粒细胞计数平均最低点第中性粒细胞计数平均最低点第1111天天,第第15-2115-21天可恢复天可恢复n n泰索帝：泰索帝：1.1.在没有常规接受在没有常规接受G-CSFG-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应学不良

14、反应2.2.在泰索帝用药后平均在泰索帝用药后平均8 8天，中性粒细胞计数降到最低点天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm(400/mm3 3)3.3.可逆的及非蓄积性的可逆的及非蓄积性的4.4.很少并发感染及发热很少并发感染及发热对于中性粒细胞的下降，可以采取对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药预防性用药非血液学不良反应非血液学不良反应紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛/肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿泰索帝过敏反应皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏异常肝胆系统异常脱发眼部异常过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应过敏反应，神经毒性是紫杉醇

15、的最常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应规格规格/贮藏贮藏/有效期有效期紫杉醇泰索帝规格规格5ml:30mg5ml:30mg16.7ml:100mg16.7ml:100mg1.5ml:20mg1.5ml:20mg6ml:80mg6ml:80mg贮藏贮藏15-3015-302-252-25有效期有效期2424月月20mg 2420mg 24月月80mg 3680mg 36月月产品产品项目项目结论结论n n泰索帝是新一代的紫杉类化疗药物n n与紫杉醇相比结构，剂型更合理n n较紫杉醇更高效，更低毒n n与紫杉醇无交叉耐药n n与紫杉醇相比有更广的临

16、床适应症n n与紫杉醇相比使用更方便泰索帝与紫杉醇的临床差异泰索帝与紫杉醇的临床差异n n转移性或局部晚期乳腺癌的化疗n nHER2阳性晚期乳腺癌的化疗n n早期乳腺癌的辅助化疗转移性或局部晚期乳腺癌转移性或局部晚期乳腺癌的化疗的化疗比较泰索帝或紫杉醇治疗比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC的的III期临床试验期临床试验随机随机泰索帝泰索帝:100 mg/m2(1h)q 3w紫杉醇紫杉醇:175 mg/m2 (3h)q 3w国际多中心研究国际多中心研究(TAX 311)用药直至疾病进展泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mg po bid x5 d地塞米松 20mg po 12&6h+苯海拉明 50mg

17、 iv+西咪替丁 300mg iv无预防性应用G-CSF或抗生素P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670研究目的研究目的（TAX 311）主要研究终点主要研究终点:n n缓解率缓解率缓解率缓解率n n毒性毒性毒性毒性(NCI CTC)(NCI CTC)次要研究终点次要研究终点:n n缓解期缓解期缓解期缓解期n n到疾病进展时间到疾病进展时间到疾病进展时间到疾病进展时间n n总生存总生存总生存总生存n n生活质量生活质量生活质量生活质量P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670入组标准入组标准n n具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌n n骨髓

18、、肝、肾功能正常n n无2度的外周神经病变n n既往未应用过紫杉类药物n n既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670入组入组标准标准n n研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗:-转移性或无法切除局部晚期疾病的转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗一线治疗-蒽环类蒽环类辅助或新辅助治疗辅助或新辅助治疗，12个月内出现疾个月内出现疾病复发病复发P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670患者和肿瘤特征患者和肿瘤特征 泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 n=225(

19、%)n=225(%)n=224(%)n=224(%)中位年龄中位年龄 (范围范围),y),y 56(22-93)56(22-93)54(28-82)54(28-82)分期分期 LABC 13(6)18(8)LABC 13(6)18(8)MBC 212(94)206(92)MBC 212(94)206(92)转移灶转移灶 内脏内脏 172(76)169(75)172(76)169(75)软组织软组织 132(59)132(59)127(57)127(57)转移器官转移器官 1 59(26)59(26)1 59(26)59(26)2 74(33)79(35)2 74(33)79(35)3 92(4

20、2)86(38)3 92(42)86(38)HR HR 阳性阳性 126(56)112(50)126(56)112(50)P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670既往治疗既往治疗P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670 泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 n=225(%)n=225(%)n=224(%)n=224(%)既往内分泌治疗既往内分泌治疗 134(60)134(60)117(52)117(52)既往化疗既往化疗 225(100)225(100)224(100)224(100)新辅助新辅助/辅助治疗辅助治疗 93(41)

21、106(47)93(41)106(47)晚期疾病治疗晚期疾病治疗 78(35)71(32)78(35)71(32)早期早期/晚期疾病治疗晚期疾病治疗 53(24)47(21)53(24)47(21)既往蒽环类治疗既往蒽环类治疗 221(98)220(98)221(98)220(98)泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇n=225 n=224 p值值可评价患者ORR37.4%26.4%0.02疾病稳定(SD)43.3%43.8%疾病进展(PD)19.3%29.9%客观缓解率客观缓解率P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=224 p值

22、值*中位缓解期(月)7.5 4.6 0.0195%confidential interval 5.8-9.1 3.9-6.0缓解期缓解期意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670*Log-rank test 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=224 p值值*事件数 174 198中位 TTP(月)5.7 3.6 0.000195%confidential interval 4.6-6.9 3.1-4.2到疾病进展时间到疾病进展时间意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670*Log-rank

23、 test00.20.40.60.81010203040506070至疾病进展时间至疾病进展时间(月月)疾病无进展比例疾病无进展比例到疾病进展时间到疾病进展时间意向治疗人群意向治疗人群P0.0001Ravdin et al ECCO 2003/Abst 670 检验值检验值紫杉醇紫杉醇泰索帝泰索帝 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=224 p值值*事件数 194 202中位 OS(月)15.4 12.7 0.0395%confidential interval 13.3-18.6 10.6-14.8总生存总生存意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al.ECCO 2003

24、Abst.670*Log-rank test00.20.40.60.81020406080100生存时间生存时间(月月)生生 存存 率率检验值检验值紫杉醇紫杉醇泰索帝泰索帝总生存总生存意向治疗人群意向治疗人群P=0.03Ravdin et al ECCO 2003/Abst 670 血液学不良反应血液学不良反应P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670非血液学不良反应非血液学不良反应总结总结n n泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇-在可评价人群中达到明显统计学意义在可评价人群中达

25、到明显统计学意义在可评价人群中达到明显统计学意义在可评价人群中达到明显统计学意义 (37.4%(37.4%vsvs 26.4%p=0.02)26.4%p=0.02)n n泰索帝治疗组泰索帝治疗组3/4度血液学和非血液学不良反度血液学和非血液学不良反应的发生率较高应的发生率较高P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670总结总结n n泰索帝治疗组的到疾病进展时间泰索帝治疗组的到疾病进展时间(TTP)明显优于明显优于紫杉醇组紫杉醇组(5.7 mos vs 3.6 mos p0.0001)n n泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组 (15.4

26、 mos vs 12.7 mos p=0.03)n n这个研究结果与其它这个研究结果与其它II期和期和III期临床试验的结果期临床试验的结果相一致相一致P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670HER2阳性晚期乳腺癌的治化疗阳性晚期乳腺癌的治化疗泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀“对对对对HER 2+HER 2+的内脏转移的女性乳腺癌患者，这是的内脏转移的女性乳腺癌患者，这是的内脏转移的女性乳腺癌患者，这是的内脏转移的女性乳腺癌患者，这是一线治疗方案的唯一选择一线治疗方案的唯一选择一线治疗方案的唯一选择一线治疗方案的唯一选择”Extra J-M,et al.Extra J-M,

27、et al.EJC EJC SupplSuppl.Vol.1,No.5(September),2003.Vol.1,No.5(September),2003(including slides)(including slides)HER 2+的内脏转移的乳腺癌患者的的内脏转移的乳腺癌患者的治疗选择治疗选择*作为蒽环类抗生素和紫杉烷类的后继治疗#作为紫杉烷类的后继治疗 3线2线赫赛汀单药治疗*紫杉醇+赫赛汀#是否存在更好的选择？是否存在更好的选择？有效率18%有效率49%实验原理实验原理(1)n n已经证实赫赛汀已经证实赫赛汀 可以作为可以作为HER2-HER2-阳性转移性乳腺阳性转移性乳腺癌患者

28、的单药治疗或与紫杉醇联合使用癌患者的单药治疗或与紫杉醇联合使用n n作为一线治疗方案，加用赫赛汀作为一线治疗方案，加用赫赛汀 与紫杉醇联合治与紫杉醇联合治疗能够显著延长患者生存期疗能够显著延长患者生存期(24.8 (24.8 vsvs 17.9 17.9 个月个月)n n多西紫杉醇是治疗转移性乳腺癌最有效的化疗药多西紫杉醇是治疗转移性乳腺癌最有效的化疗药物之一物之一实验原理实验原理(2)泰索帝泰索帝和赫赛汀和赫赛汀联合化疗已经证实具有联合化疗已经证实具有协同作用协同作用，而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生附加效应附加效应.1紫杉醇紫杉醇+曲妥单抗曲妥单抗 SK-BR-

29、3BT-474MDA-MB-361MDA-MB-4532.01.00.0泰索帝泰索帝+曲妥单抗曲妥单抗 2.01.00.0*p 0.0001 *p 0.001 *P 12 12 weeksweeksn nLVEF 50%LVEF 50%n n至少进行至少进行1 1次病变部位的二维检测次病变部位的二维检测n n骨髓、肝、肾功能能耐受骨髓、肝、肾功能能耐受n n既往未接受针对治疗转移性乳腺癌的化疗既往未接受针对治疗转移性乳腺癌的化疗n n既往未接受紫杉烷类药物或抗既往未接受紫杉烷类药物或抗HERHER治疗治疗患者特征患者特征(1)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝 (n=94)n=94)

30、年龄年龄(中位数中位数,范围范围)53(32-80)53(32-80)55(24-79)55(24-79)HER2 HER2 结果结果(%)(%)IHC 3+IHC 3+和和/或或 FISH+FISH+其他其他*89(97)89(97)3(3)3(3)88(94)88(94)6(6)6(6)激素受体结果激素受体结果(%)(%)ER+ER+和和/或或 PgRPgR+38(41)38(41)53(56)53(56)ECOG(ECOG(中位数中位数,范围范围)0(0-4)0(0-4)0(0-2)0(0-2)*8例患者例患者 IHC 2+/FISH-;1例患者例患者IHC 0/1+/FISH未知未知n

31、(单用多烯紫杉醇单用多烯紫杉醇)患者特征患者特征(2)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝(n=94)n=94)转移转移转移转移(中位数中位数中位数中位数,范围范围范围范围)肿块数目肿块数目肿块数目肿块数目/人人人人累及部位累及部位累及部位累及部位/人人人人4(1-12)4(1-12)2(1-5)2(1-5)4(1-12)4(1-12)2(1-5)2(1-5)部位部位部位部位(%)(%)肺肺肺肺肝肝肝肝骨骨骨骨软组织软组织软组织软组织其他其他其他其他4040494934344848606043435454383850505959既往治疗既往治疗既往治疗既往治疗(%)(%)化

32、疗化疗化疗化疗蒽环类抗生素蒽环类抗生素蒽环类抗生素蒽环类抗生素激素治疗激素治疗激素治疗激素治疗放疗放疗放疗放疗71716464444464646868555547476666药物剂量药物剂量TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝(n=94)n=94)注射赫赛汀注射赫赛汀(中位数中位数,范围范围)39(1-137)39(1-137)-泰索帝泰索帝周期周期(中位数中位数,范围范围)总累及剂量总累及剂量,mg,mg(中位数中位数,范围范围)6(1-12)6(1-12)1018(130-1018(130-2856)2856)6(1-14)6(1-14)1044(47-2280)1044(47-2

33、280)完成完成6 6个月治疗的患者数个月治疗的患者数56563838有效率有效率(ITT)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝(n=94)n=94)P P值值总有效率总有效率616134340.00020.0002完全缓解完全缓解7 72 2部分缓解部分缓解54543232稳定稳定27274444疾病进展疾病进展12121515无法评价无法评价0 07 7亚组中有效率亚组中有效率0.1110100多烯紫杉多烯紫杉醇更好醇更好多烯紫杉醇多烯紫杉醇+赫赛汀赫赛汀更好更好无区别无区别研究总体研究总体可测量的疾病和可测量的疾病和 IHC 3+/FISH 阳性阳性既往未接受蒽环类抗生素治疗既往

34、未接受蒽环类抗生素治疗既往接受过蒽环类抗生素治疗既往接受过蒽环类抗生素治疗年龄年龄=50岁岁疾病无进展时间疾病无进展时间=24月月12 个器官转移灶个器官转移灶 2个器官转移灶个器官转移灶内脏内脏(肺或肝肺或肝)转移转移无内脏无内脏 转移转移ER 和和/或或 PgR 阳性阳性ER 和和/或或 PgR 阴性阴性/未知未知ECOG 活动能力活动能力 0ECOG活动能力活动能力 1Forrest法危险比法危险比 95%可信区间可信区间疾病再次进展时间疾病再次进展时间1.00.80.60.40.20预期概率预期概率0369121518212427303336p=0.0001月月5.710.6意向治疗人

35、群意向治疗人群,截止于截止于12个月个月泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀单用泰索帝单用泰索帝疾病再次进展+4.9个月1.0预期概率预期概率036912 15 18 21 24 27 30 33 36月月p=0.006222.130.5泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀单用泰索帝单用泰索帝0.80.60.40.20.0生存期生存期生存期+8.4个月改变治疗方案的患者存活期改变治疗方案的患者存活期1.00.80.60.40.20预期概率预期概率0369121518212427303336月月泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀(n=92)单用泰索帝单用泰索帝/改变治疗方案改变治疗方案(n=45)单用泰索帝单用泰索帝(n=

36、49)19.130.524.5意向治疗人群意向治疗人群,截止于截止于12个月个月有效率有效率意向治疗人群意向治疗人群TH TH(n=92)(n=92)泰索帝泰索帝 (n=94)n=94)P P值值有效率有效率(%)(%)616134340.00020.0002DR(DR(中位数中位数,月月)11.411.45.15.10.00110.0011TTP(TTP(中位数中位数,月月)10.610.65.75.70.00010.0001平均生存时间平均生存时间*(*(中中位数位数,月）月）30.530.522.122.10.00620.0062*Kaplan-Meier 估测估测非血液系统毒性非血液系

37、统毒性(3/4级级)不良反应不良反应(患者患者)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝(n=94)n=94)脱发脱发10106 6虚弱虚弱10106 6腹泻腹泻5 52 2头痛头痛5 51 1慢性心衰慢性心衰1 10 0发生率发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况的不良反应和慢性心衰发生情况血液系统毒性血液系统毒性(3/4级级)不良反应不良反应不良反应不良反应(患者患者患者患者)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝(n=94)n=94)贫血贫血贫血贫血1 11 1血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少0 00 0白细胞减少白细胞减少白细胞减少白细胞减少202015

38、15中心粒细胞减少中心粒细胞减少中心粒细胞减少中心粒细胞减少32322222发热性中心粒细胞减少发热性中心粒细胞减少发热性中心粒细胞减少发热性中心粒细胞减少/中中中中心粒细胞减少性败血症心粒细胞减少性败血症心粒细胞减少性败血症心粒细胞减少性败血症23231717发生率发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况的不良反应和慢性心衰发生情况赫赛汀赫赛汀+紫杉类紫杉类赫赛汀赫赛汀Taxotere+Taxotere+HerceptinHerceptinPaclitaxelPaclitaxel+HerceptinHerceptin结果结果HH(n=172)(n=172)T+HT+H(n=92)(n=92)

39、T T(n=94)(n=94)P+HP+H(n=68)(n=68)P P(n=77)(n=77)有效率有效率(%)(%)18.018.061.061.034.034.049.049.017.017.0TTP(TTP(月月)3.23.210.610.65.75.77.17.13.03.0平均生存平均生存时间时间(月月)16.416.430.530.522.122.124.824.817.917.9赫赛汀赫赛汀+紫杉类紫杉类赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀Taxotere+Taxotere+HerceptinHerceptin紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀结果结果H H(n=172)(

40、n=172)T+HT+H(n=92)(n=92)T T(n=94)(n=94)P+HP+H(n=68)(n=68)P P(n=77)(n=77)有效率有效率(%)(%)18.018.061.061.034.034.049.049.017.017.0TTP(TTP(月月)3.23.210.610.65.75.77.17.13.03.0平均生存平均生存时间时间(月月)16.416.430.530.522.122.124.824.817.917.9赫赛汀赫赛汀+紫杉类紫杉类赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀结果

41、结果H H(n=172)(n=172)T+HT+H(n=92)(n=92)T T(n=94)(n=94)P+HP+H(n=68)(n=68)P P(n=77)(n=77)有效率有效率(%)(%)18.018.061.061.034.034.049.049.017.017.0TTP(TTP(月月)3.23.210.610.65.75.77.17.13.03.0平均生存平均生存时间时间(月月)16.416.430.530.522.122.124.824.817.917.9赫赛汀赫赛汀+紫杉类紫杉类泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀M77001M77001紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+赫

42、赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀H0648gH0648g结果结果T+HT+H(n=92)(n=92)T T(n=94)(n=94)pP+H(n=68)P(n=77)p有效率有效率(%)(%)61.061.034.034.00.000249.017.00.001TTP(TTP(月月)10.610.65.75.70.00017.13.0 8 8 个月个月n nTTPTTP几乎增倍几乎增倍n n有效期持续时间超过有效期持续时间超过2 2倍倍n n耐受性良好耐受性良好n n使用方便使用方便国外新批准适应症国外新批准适应症n n20042004年年8 8月月2323日日FDAFDA批准批准TACTAC辅助治疗淋巴

43、结阳性乳腺辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌癌n n 20052005年年1 1月月1111日欧盟批准泰索帝治疗乳腺癌两项新适应日欧盟批准泰索帝治疗乳腺癌两项新适应症症,包括包括 n n1 1）TACTAC方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。n n2 2）泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝赫赛汀用于赫赛汀用于赫赛汀用于赫赛汀用于HER-2HER-2基因高表达的转移性乳腺癌治疗基因高表达的转移性乳腺癌治疗基因高表达的转移性乳腺癌治疗基因高表达的转移性乳腺癌治疗。

44、根据根据FDA、欧盟批准的新适应症欧盟批准的新适应症泰索帝方案（泰索帝方案（TAC）适用于：适用于：淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗（无论（无论受体状态受体状态，HER2 状态状态，淋巴结数目淋巴结数目）早期乳腺癌的辅助化疗早期乳腺癌的辅助化疗泰索帝泰索帝 现状：现状：针对乳腺癌辅助化疗的研究针对乳腺癌辅助化疗的研究 BCIRG 001 PACS 01 TC vs ACBCIRG 001:研究设计研究设计6 x TAC q3w泰索帝泰索帝 75 mg/m2 阿霉素阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺500 mg/m26 x FAC q3w5-FU 5

45、00 mg/m2阿霉素阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺500 mg/m2地塞米松预处理地塞米松预处理,8 mg bid口服口服,3 days 预防应用环丙沙星预防应用环丙沙星 500 mg bid,day 5-14分层分层淋巴结 13;4+中央RN=1491FACTACR三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/day for 5 years ER 和和/或或 PR 阳性患者阳性患者放疗放疗 所有行保乳手术患者所有行保乳手术患者根据每一个中心的治疗指南根据每一个中心的治疗指南化疗后治疗方案化疗后治疗方案BCIRG 001Martin M et.al,SABCS 2003(abs 43)BCIRG

46、001:主要结果主要结果n n在中位随访在中位随访5555个月后，同个月后，同FACFAC组相比较：组相比较：n nTACTAC组显著改善：组显著改善：n nDFS:DFS:相对降低相对降低28%28%复发风险复发风险 n nOS:OS:相对降低相对降低30%30%死亡风险死亡风险n n同同FACFAC组相比，组相比，TACTAC组显著改善组显著改善DFSDFS，且不受淋巴结受累、激素且不受淋巴结受累、激素受体以及受体以及HER2HER2情况影响情况影响 n n中性粒细胞减少性发热在中性粒细胞减少性发热在TACTAC组中更为常见组中更为常见(24.7%)(24.7%)，但并无致死性败血症发生但

47、并无致死性败血症发生TACTACFACFACp pHRHRDFS(%)DFS(%)757568680.0010.0010.720.72OS(%)OS(%)878781810.0080.0080.700.70BCIRG 001:关键结论关键结论n nTACTAC联合化疗方案可较联合化疗方案可较FACFAC方案显著改善方案显著改善DFSDFS及及OSOSn n同对照组（同对照组（FACFAC）相比，相比，TACTAC组组DFSDFS及及OS OS 优势优势最为明显最为明显 n nDFSDFS优势不受下列因素影响：优势不受下列因素影响：n n激素受体情况激素受体情况n nHER2HER2受体情况受体

48、情况n n淋巴结受累情况淋巴结受累情况n n强烈推荐在强烈推荐在TACTAC组中预防性应用组中预防性应用G-CSFG-CSFn n对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说，对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说，TACTAC方方案是高效且易管理的化疗方案案是高效且易管理的化疗方案手手术术R6 x FE100C q3wF 氟脲嘧啶 500 mg/m d1E 表阿霉素 100 mg/m d1C 环磷酰胺 500 mg/m d13 x FE100C3 x 泰索帝泰索帝 q3wFEC 100 mg/m2 q3w，3个疗程序贯 T 泰索帝 100 mg/m d1 q3w，3个疗程分层依据：分层依据：中心中心 年龄

49、年龄:50;50 淋巴结淋巴结:13;4PACS 01:研究设计研究设计N=1999PACS 01:主要结果主要结果n n在中位随访在中位随访59.759.7个月后，同个月后，同6FE6FE100100C C方案相比较方案相比较:n n3FE3FE100100C C 3T3T方案显著改善方案显著改善:n nDFS:DFS:相对降低相对降低17%17%复发风险复发风险n nOS:OS:相对降低相对降低23%23%死亡风险死亡风险n n3FE3FE100100C C 3T3T方案较方案较6FE6FE100100C C方案方案显著降低心血管事件发生显著降低心血管事件发生率，且血液学毒性反应较少；率，

50、且血液学毒性反应较少；但中性粒细胞减少性发热的但中性粒细胞减少性发热的发生率较高发生率较高(11.2%vs.8.4%;p=0.03)(11.2%vs.8.4%;p=0.03)3FE3FE100100C C 3T3T6FE6FE100100C Cp*p*HRHRDFS(%)DFS(%)78.378.373.273.20.0120.0120.830.83OS(%)OS(%)90.790.786.786.70.0130.0130.770.77*Log-rank 检验PACS 01:关键结论关键结论n n同对照组（同对照组（6FE6FE100100C C ）相比，）相比，3 3FEFE100100C3