动脉粥样硬化的发病机制 PPT课件.ppt

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1、 动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制 北京大学医学部北京大学医学部 病理生理教研室病理生理教研室 徐徐 海海动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）动脉内膜有脂质沉积动脉内膜有脂质沉积平滑肌细胞及纤维成分增生平滑肌细胞及纤维成分增生斑块内部组织崩解与沉积的脂质结斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质合，形成粥样物质一、一、AS的形成过程的形成过程内皮细胞损伤和单核细胞粘附；内皮细胞损伤和单核细胞粘附；泡沫细胞形成泡沫细胞形成巨噬细胞源性巨噬细胞源性肌源性泡沫细胞肌源性泡沫细胞平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖动脉粥样斑块形

2、成动脉粥样斑块形成 成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、弹力蛋白等）。弹力蛋白等）。AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的斑块中有大量脂质聚集，浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。脂质主要来源于低密度脂蛋白。脂质浸润学说脂质浸润学说二、二、AS发病机制的学说发病机制的学说 当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损伤部位，与白细胞一起形成血栓。伤部位，与白细胞一起形成血栓。血栓形成学说血栓形成学说内皮细胞损伤内皮细胞损伤损伤反应学说损伤反应学说 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞泡沫细

3、胞泡沫细胞生长因子生长因子平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖三、血浆脂蛋白在三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用发生中的作用 （一）血浆脂蛋白的组成一）血浆脂蛋白的组成脂类和蛋白质（载脂蛋白）脂类和蛋白质（载脂蛋白）脂类：胆固醇、磷脂、脂肪酸脂类：胆固醇、磷脂、脂肪酸载脂蛋白：载脂蛋白：apoA、apoB、apoC、apoD、apoE（二）血浆脂蛋白的分类二）血浆脂蛋白的分类根据超速离心法：根据超速离心法：高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）乳糜颗粒（乳糜颗粒（CM）各种脂蛋白均含有一种以上的载各种脂蛋白均含有一种以上的载脂蛋

4、白。脂蛋白。HDL主要含主要含apoA和和apoC，LDL主要含主要含apoB。根据电泳法：根据电泳法：-脂蛋白（相当于脂蛋白（相当于HDL）-脂蛋白（相当于脂蛋白（相当于LDL）前前-脂蛋白（相当于脂蛋白（相当于VLDL）乳糜颗粒乳糜颗粒（三）（三）LDLLDL在在ASAS发生中的作用发生中的作用 （1 1）LDLLDL受体途径受体途径 L LD DL LL LD DL L氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸 游离胆固醇在调节细胞内代谢中的游离胆固醇在调节细胞内代谢中的作用：作用：（1）抑制细胞本身胆固醇的合成；）抑制细胞本身胆固醇的合成；（2）转化成胆固

5、醇酯贮存于胞浆中；）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分；）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分；（4）使）使LDL受体数目减少，即受体数目减少，即LDL受体受体的下调。的下调。家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（familiar familiar hypercholesterolemiahypercholesterolemia，FHFH）常染色体显性遗传性疾病，由于常染色体显性遗传性疾病，由于LDLLDL受体基因受体基因发生突变使发生突变使LDLLDL受体数量减少或缺失而引起。受体数量减少或缺失而引起。（2 2）清道夫受体途径清道夫受体途径 体外用体外用125125I I

6、标记的乙酰标记的乙酰LDLLDL（acLDLacLDL）研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异性的性的acLDLacLDL受体，称为受体，称为清道夫受体清道夫受体。清道夫受体与清道夫受体与LDLLDL受体不同之受体不同之处是当细胞内胆固醇堆积时，并处是当细胞内胆固醇堆积时，并不抑制细胞进一步摄取脂质。不抑制细胞进一步摄取脂质。除巨噬细胞外，血管内皮细除巨噬细胞外，血管内皮细胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有清道夫受体表达。清道夫受体表达。（3 3）氧氧化化修修饰饰低低密密度度脂脂蛋蛋白白（oxLDLoxLDL）在在ASAS发生中的作用发生中的

7、作用 已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰LDLLDL，这与细胞释放的自由基有密切关系。这与细胞释放的自由基有密切关系。大量研究结果证明，在体内有大量研究结果证明，在体内有oxLDL的存在：的存在：在家兔和人的粥样硬化斑块中提取在家兔和人的粥样硬化斑块中提取的脂蛋白成份含有的脂蛋白成份含有oxLDL;应用免疫组化方法，利用抗应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的的抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在而正常动脉壁不存在;在动物和人血清中已发现能与在动物和

8、人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体反应的自身抗体;通过使用抗氧化剂阻止通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化的氧化修饰能减轻粥样硬化斑块形成。修饰能减轻粥样硬化斑块形成。ox-LDL致致AS的机制的机制 经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，使巨噬细胞转变为泡沫细胞使巨噬细胞转变为泡沫细胞;对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;促使单核细胞对内皮细胞的粘促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化附，并促使其向巨噬细胞转化;直接引起血小板的聚集，促进直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成。血栓的形成。（四）脂蛋白（四）脂蛋白(a)在在A

9、S发生中的作用发生中的作用 脂脂蛋蛋白白(a)Lp(a)是是一一种种与与LDL相相似似的的脂脂蛋蛋白白，除除含含有有apoB外外，还还含含有有一一种种独独特的特的apo(a)。Lp(aLp(a)的病理作用主要是致血的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。栓形成和致动脉粥样硬化作用。在在apo(aapo(a)分分子子的的羧羧基基端端包包含含一一个个蛋蛋白白酶酶样样的的区区域域，它它与与纤纤溶溶酶酶原原（PgPg）相似。）相似。LP(a)致致AS的机制可能是的机制可能是:LP(a)可与可与Pg竞争对竞争对Pg受体的结合，受体的结合，抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促抑制内皮细胞表面纤溶酶的产

10、生，促使血栓形成使血栓形成;进入动脉壁的进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚糖与氨基葡聚糖结合，形成的复合物被巨噬细胞和结合，形成的复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。（五）（五）HDLHDL在在ASAS发生中的作用发生中的作用 大量流行病学调查，临床病理大量流行病学调查，临床病理和药物研究及动物实验均表明和药物研究及动物实验均表明HDL有抗有抗AS作用。作用。HDL抗抗AS的作用机制的作用机制胆固醇逆向转运胆固醇逆向转运 动动物物实实验验和和临临床床研研究究发发现现，HDL可将细胞中的胆固醇转运出来。可将细胞中的胆固醇转运出来。HDL抑制动脉平滑肌细胞的转

11、化及增殖抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖 LDL能刺激平滑肌细胞增殖，能刺激平滑肌细胞增殖，HDL能能减少平滑肌细胞摄取减少平滑肌细胞摄取LDL，从而抑制平滑从而抑制平滑肌细胞增殖。肌细胞增殖。HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用对动脉壁内皮细胞的保护作用 体外实验表明，无体外实验表明，无HDL存在时，细存在时，细胞生长缓慢且存活时间短；有胞生长缓慢且存活时间短；有HDL存在存在时，细胞生长快且存活时间长。时，细胞生长快且存活时间长。HDL抑制血小板聚集抑制血小板聚集 前列环素（前列环素（PGI2）由血管内皮细由血管内皮细胞合成释放，能抑制血小板聚集。胞合成释放，能抑制血小板聚集。HDL可增加可增加

12、PGI2的合成。的合成。（3）氧化型）氧化型HDL在在AS发生中的作用发生中的作用 氧化型氧化型HDL从细胞中转运胆固醇能从细胞中转运胆固醇能力显著低于天然力显著低于天然HDL，氧化型氧化型HDL可可促使血管平滑肌细胞增殖。促使血管平滑肌细胞增殖。四、血管内皮细胞在四、血管内皮细胞在AS发生中的作用发生中的作用（一）血管内皮损伤与（一）血管内皮损伤与AS 内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。（二）血管内皮功能变化与（二）血管内皮功能变化与AS（1）内皮功能变化对内皮功能变化对EDRF/NO的影响的影响 内内皮皮细细胞胞通通过过分分泌泌内内皮皮源源性性舒舒张张因因

13、子（子（EDRF/NO）来调节血管张力。来调节血管张力。NOS底物缺乏、底物缺乏、NOS表达异常、表达异常、NO破坏增加等因素均可导致破坏增加等因素均可导致NO减少。减少。精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸NONO合成酶合成酶合成酶合成酶（NOSNOS）NONO 高脂血症时，动脉血管内皮高脂血症时，动脉血管内皮氧自由基产生增多，这些氧自氧自由基产生增多，这些氧自由基使由基使NO氧化降解增加。氧化降解增加。NO除了能导致血管扩张外，还可除了能导致血管扩张外，还可防止血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞防止血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖及增殖及LDL的氧化修饰。的氧化修饰。（2）内皮功能变化对血管平滑肌细胞）

14、内皮功能变化对血管平滑肌细胞增殖的影响增殖的影响 高脂血症使内皮细胞脱落，动脉中高脂血症使内皮细胞脱落，动脉中膜平滑肌细胞增殖，而受损内皮细胞一膜平滑肌细胞增殖，而受损内皮细胞一旦修复旦修复，平滑肌细胞的增殖便停止。平滑肌细胞的增殖便停止。无细胞源无细胞源 性血清性血清 平滑肌细胞平滑肌细胞不不生长生长无细胞血清无细胞血清内皮细胞内皮细胞 平滑肌细胞平滑肌细胞生长生长 体体外外培培养养的的人人脐脐静静脉脉、牛牛、猪猪等等主主动动脉脉的的内内皮皮细细胞胞均均可可产产生生对对平平滑滑肌肌细胞增殖有促进作用的多肽因子。细胞增殖有促进作用的多肽因子。（3）内皮细胞功能变化对血液单核细内皮细胞功能变化对

15、血液单核细胞粘附性的影响胞粘附性的影响 内皮细胞可产生对单核细胞具有趋内皮细胞可产生对单核细胞具有趋化性物质，如单核细胞趋化蛋白化性物质，如单核细胞趋化蛋白-1。（4）内皮功能变化促进平滑肌细胞和巨内皮功能变化促进平滑肌细胞和巨噬细胞的脂蛋白代谢噬细胞的脂蛋白代谢 内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时，内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时，可使平滑肌细胞可使平滑肌细胞LDL受体的数目增加二倍受体的数目增加二倍以上。以上。血浆血浆LDL与内皮细胞持续接触，当它与内皮细胞持续接触，当它穿过动脉内膜时，因发生化学修饰而易被穿过动脉内膜时，因发生化学修饰而易被巨噬细胞摄取，使之成为泡沫细胞。巨噬细胞摄取，使之成为

16、泡沫细胞。五、血管平滑肌细胞在五、血管平滑肌细胞在AS发生中的作用发生中的作用（一）血管平滑肌细胞的两种表型（一）血管平滑肌细胞的两种表型 血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞根根据据功功能能状状态态，可可分分为为收收缩缩型型和和合合成成型型。前前者者主主司司收收缩缩功功能，后者主司合成功能。能，后者主司合成功能。收收缩缩型型平平滑滑肌肌细细胞胞胞胞浆浆富富含含肌肌丝丝束束，肌丝占胞浆体积的肌丝占胞浆体积的70%以上；以上；合成型平滑肌细胞内肌浆网等细胞器合成型平滑肌细胞内肌浆网等细胞器丰富，细胞器占胞浆体积的丰富，细胞器占胞浆体积的70%以上；以上；收缩型平滑肌细胞对生长因子刺激收缩型平滑肌细胞对生

17、长因子刺激反应性低，不迁移，不增生；合成形反应性低，不迁移，不增生；合成形平滑肌细胞可迁移，增殖活跃。平滑肌细胞可迁移，增殖活跃。应用透射电镜观察应用透射电镜观察AS斑块组织，斑块组织，发现平滑肌细胞含有丰富的粗面内发现平滑肌细胞含有丰富的粗面内质网，收缩蛋白极少。质网，收缩蛋白极少。AS斑块呈合成型改变的平滑肌细胞，斑块呈合成型改变的平滑肌细胞，分泌大量的胶原纤维、弹力纤维、蛋白分泌大量的胶原纤维、弹力纤维、蛋白多糖，构成斑块的基质成分。多糖，构成斑块的基质成分。（二）影响平滑肌细胞增殖的因素（二）影响平滑肌细胞增殖的因素1、血小板源性生长因子（血小板源性生长因子（PDGF）无细胞血浆无细胞

18、血浆分离的血清分离的血清细胞很少分裂细胞很少分裂全血分离的血清全血分离的血清细胞增殖明显细胞增殖明显无细胞血浆无细胞血浆分离的血清分离的血清血小板血小板细胞增殖明显细胞增殖明显 PDGF由两条肽链（由两条肽链（A链和链和B链）链）组成，有三种结构，即组成，有三种结构，即AA、AB和和BB。PDGF的靶细胞主要是血管平滑肌细胞。的靶细胞主要是血管平滑肌细胞。分离培养分离培养AS斑块中的平滑肌细胞，斑块中的平滑肌细胞，发现细胞培养液中含有发现细胞培养液中含有PDGF。整体整体实验表明，抗实验表明，抗PDGF血清可阻止实验血清可阻止实验性性AS的形成。的形成。PDGF在斑块形成中的作用在斑块形成中的

19、作用趋趋化化中中膜膜平平滑滑肌肌细细胞胞，使使之之向向内内膜迁移，同时出现表型的改变；膜迁移，同时出现表型的改变；促进平滑肌细胞的分裂、增殖；促进平滑肌细胞的分裂、增殖；促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞。促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞。2.血管紧张素血管紧张素-（Ang-）血血管管壁壁内内存存在在独独立立的的局局部部肾肾素素-血血管管紧紧张张素素系系统统（RAS）。Ang-可可显显著著促进平滑肌细胞增殖和肥大。促进平滑肌细胞增殖和肥大。Ang-还可刺激平滑肌细胞还可刺激平滑肌细胞PDGF-A链的表达，链的表达，PDGF反过来又反过来又刺激平滑肌细胞增殖。刺激平滑肌细胞增殖。许多研究结果表

20、明，血管紧张素许多研究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（转换酶抑制剂（ACE）可有效抑制实可有效抑制实验性验性AS的形成。的形成。六、单核巨噬细胞在六、单核巨噬细胞在AS发生中的作用发生中的作用 单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外，还单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外，还具有多种促进具有多种促进AS发生、发展的病理作用。发生、发展的病理作用。（1）巨噬细胞通过膜上受体吞噬）巨噬细胞通过膜上受体吞噬LDL和和修饰的修饰的LDL，使胆固醇在病灶沉积；使胆固醇在病灶沉积；（2）产生氧自由基，引起细胞膜成分）产生氧自由基，引起细胞膜成分的分解和周围组织损伤；的分解和周围组织损伤；（3）产生化学趋化物质，吸引更

21、）产生化学趋化物质，吸引更多的单核细胞粘附于内皮；多的单核细胞粘附于内皮；（4）引起平滑肌细胞的移行和在）引起平滑肌细胞的移行和在内膜增殖。内膜增殖。七、血栓与动脉粥样硬化七、血栓与动脉粥样硬化 在在AS发生的早期，局部有血小板发生的早期，局部有血小板黏附，同时有纤维蛋白及其降解产物存黏附，同时有纤维蛋白及其降解产物存在，提示血栓与在，提示血栓与AS间有密切关系。间有密切关系。（一）血小板一）血小板释放释放PDGF，促进平滑肌细胞增殖促进平滑肌细胞增殖促进泡沫细胞形成促进泡沫细胞形成 在在无无胆固醇存在时，血小板与胶胆固醇存在时，血小板与胶原聚集可产生富脂性颗粒，这种颗粒原聚集可产生富脂性颗粒

22、，这种颗粒可被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞。可被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞。（二）凝血酶二）凝血酶使血管内皮通透性增高使血管内皮通透性增高诱导巨噬细胞产生诱导巨噬细胞产生IL-1（三）纤维蛋白（原）三）纤维蛋白（原）AS早期病变中有纤维蛋白存在早期病变中有纤维蛋白存在培养血管内皮细胞时，纤维蛋白培养血管内皮细胞时，纤维蛋白有明显的细胞损伤作用有明显的细胞损伤作用动脉壁损伤后动脉壁损伤后2星期减少血浆纤维蛋星期减少血浆纤维蛋白原含量，可明显减轻平滑肌细胞增白原含量，可明显减轻平滑肌细胞增殖和内膜增厚。殖和内膜增厚。高脂血高脂血高脂血高脂血症、高血压、吸烟症、高血压、吸烟症、高血压、吸烟症、高血压、吸烟内皮损伤内皮损伤内皮损伤内皮损伤血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集内皮通透性内皮通透性内皮通透性内皮通透性脂质浸润脂质浸润脂质浸润脂质浸润单核单核单核单核细胞黏附细胞黏附细胞黏附细胞黏附平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖 巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞名词解释：名词解释：（1）动脉粥样硬化）动脉粥样硬化（2）清道夫受体）清道夫受体问答题问答题（1）简述简述OX-LDLOX-LDL引起引起ASAS的机制。的机制。（2）简述简述HDLHDL抗抗ASAS的机制。的机制。