肝生化 PPT课件.ppt

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1、第第16章章Biochemistry of the Liver 成人肝组织约重成人肝组织约重成人肝组织约重成人肝组织约重1500g1500g，占体重的占体重的占体重的占体重的2.5%2.5%，是，是，是，是人体人体人体人体最大的腺体最大的腺体最大的腺体最大的腺体，肩负着繁重的代谢任务。，肩负着繁重的代谢任务。，肩负着繁重的代谢任务。，肩负着繁重的代谢任务。双重血供双重血供双重血供双重血供 肝静脉、肝动脉，丰富的血液供应为肝静脉、肝动脉，丰富的血液供应为肝静脉、肝动脉，丰富的血液供应为肝静脉、肝动脉，丰富的血液供应为 完成繁重的任务提供了物质保证。完成繁重的任务提供了物质保证。完成繁重的任务提供

2、了物质保证。完成繁重的任务提供了物质保证。排泄系统排泄系统排泄系统排泄系统 分泌胆汁分泌胆汁分泌胆汁分泌胆汁,赋予肝分泌、排泄、生物转化功能赋予肝分泌、排泄、生物转化功能赋予肝分泌、排泄、生物转化功能赋予肝分泌、排泄、生物转化功能 保证肝能够进行多种物质代谢，且非常活跃保证肝能够进行多种物质代谢，且非常活跃.亚细胞结构和酶丰富亚细胞结构和酶丰富亚细胞结构和酶丰富亚细胞结构和酶丰富 线粒体线粒体线粒体线粒体 能量代谢能量代谢能量代谢能量代谢 高尔基体高尔基体高尔基体高尔基体 分泌分泌分泌分泌 溶酶体溶酶体溶酶体溶酶体 滑面内质网滑面内质网滑面内质网滑面内质网 合成、生物转化合成、生物转化合成、生

3、物转化合成、生物转化肝的结构与化学组成特点肝的结构与化学组成特点胜任繁胜任繁胜任繁胜任繁多功能多功能多功能多功能第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用The Liver Roles in Metabolism第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用一、在糖代谢中的作用一、在糖代谢中的作用二、在脂类代谢中的作用二、在脂类代谢中的作用三、在蛋白质代谢中的作用三、在蛋白质代谢中的作用四、在维生素代谢中的作用四、在维生素代谢中的作用五、在激素代谢中的作用五、在激素代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用3在糖的转化中占主要作用。在糖的转化中占主要作用。1是

4、糖异生的主要场所。是糖异生的主要场所。2通过糖原的合成与分解维持血糖通过糖原的合成与分解维持血糖 恒定。恒定。是维持血糖恒定的主要器官是维持血糖恒定的主要器官二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用消化吸收：消化吸收：合成胆汁酸，帮助脂类、合成胆汁酸，帮助脂类、脂溶性维生素消化吸收脂溶性维生素消化吸收合成：合成：脂肪酸，脂肪；胆固醇；磷脂脂肪酸，脂肪；胆固醇；磷脂分解：分解：合成酮体合成酮体，脂肪酸，脂肪酸-氧化活跃氧化活跃运输：运输：合成脂蛋白运输脂类合成脂蛋白运输脂类三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质：合成与分泌血浆蛋白质：几乎所有血浆蛋白均来

5、自肝，如几乎所有血浆蛋白均来自肝，如清清(白白)蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原以及多种载脂蛋白和血浆部分球蛋白以及多种载脂蛋白和血浆部分球蛋白维持血浆胶体渗透压方面起重要作用维持血浆胶体渗透压方面起重要作用清除血氨的主要器官：清除血氨的主要器官：氨在肝通过鸟氨酸循环合成尿素解氨毒氨在肝通过鸟氨酸循环合成尿素解氨毒四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用 在维生素在维生素吸收、储存、运输吸收、储存、运输和和代谢代谢各方面都起着重要作用。各方面都起着重要作用。维生素吸收维生素吸收 胆汁酸盐有利于脂溶性维生素的吸收胆汁酸盐有利于脂溶性维生素的吸收维生素储存维生素储存

6、 是是A、E、K和和B12的主要储存场所的主要储存场所 含维生素含维生素A K B1 B2 B6 B12 泛酸和叶酸最多的器官。泛酸和叶酸最多的器官。维生素运输和代谢维生素运输和代谢 维生素维生素D转化为转化为25-羟维生素羟维生素D，合成维生素合成维生素D结合蛋白。结合蛋白。维生素在肝中转变成辅酶的成分：维生素在肝中转变成辅酶的成分：维生素维生素PP NAD+、NADP+泛酸泛酸 辅酶辅酶A维生素维生素B1 TPPK是肝合成凝血因子不可缺少的物质是肝合成凝血因子不可缺少的物质将胡萝卜素转变为为维生素将胡萝卜素转变为为维生素A五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用 激素发挥其调节作用

7、转化、降解或失激素发挥其调节作用转化、降解或失去活性的过程称为去活性的过程称为激素的灭活激素的灭活。多种激素。多种激素主要在肝中灭活。主要在肝中灭活。肝病严重时，由于激素的灭活功能降肝病严重时，由于激素的灭活功能降低，体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素低，体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房女性化、蜘等水平升高，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌体征。蛛痣、肝掌体征。第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation in the Liver 第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 一、生物转化的概念一、生物转化的概念二、生物转化的对象

8、：非营养物质二、生物转化的对象：非营养物质五、生物转化的生理意义五、生物转化的生理意义四、生物转化反应的主要类型四、生物转化反应的主要类型六、生物转化的影响因素六、生物转化的影响因素三、生物转化反应的器官三、生物转化反应的器官一、生物转化的概念一、生物转化的概念 机体将一些机体将一些非营养物质非营养物质转变成容易排泄形转变成容易排泄形 式的作用式的作用,是机体处理非营养物质的过程是机体处理非营养物质的过程。人体内经常存在一些非营养物质人体内经常存在一些非营养物质,这些物质这些物质 既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化 供能，其中一些对人体有一定生物学

9、效应或毒供能，其中一些对人体有一定生物学效应或毒 性作用，而且常常不容易排泄，机体在排出这性作用，而且常常不容易排泄，机体在排出这 些物质以前常将其进行各种代谢转变，使其容些物质以前常将其进行各种代谢转变，使其容 易排出体外易排出体外。非营养非营养物物 质质内源性内源性：激素、神经递质、氨、激素、神经递质、氨、胆红素等胆红素等外源性外源性：药物、食品添加剂、药物、食品添加剂、色素和毒物等色素和毒物等 肝肝 主要器官；主要器官；肺、肾、小肠、皮肤次之。肺、肾、小肠、皮肤次之。二、生物转化的对象二、生物转化的对象三、生物转化反应的器官三、生物转化反应的器官四、生物转化反应的主要类型四、生物转化反应

10、的主要类型第一相反应：第一相反应：氧化氧化(oxidation)还原还原(reduction)水解水解(hydrolysis)第二相反应：第二相反应：结合结合(conjugation)与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质结合与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质结合肝参与生物转化的酶类肝参与生物转化的酶类酶酶 类类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞定位细胞定位第一相反应第一相反应第一相反应第一相反应氧化酶类氧化酶类氧化酶类氧化酶类 细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P P P P450450450450 NADPH NADPH NADPH NADPH、O O O O2 2 2 2 内质网内质网内质网内质网

11、胺氧化酶胺氧化酶胺氧化酶胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类脱氢酶类脱氢酶类 NADNADNADNAD+线粒体或胞液线粒体或胞液线粒体或胞液线粒体或胞液还原酶类还原酶类还原酶类还原酶类 NADHNADHNADHNADH或或或或NADPH NADPH NADPH NADPH 内质网内质网内质网内质网水解酶类水解酶类水解酶类水解酶类 胞液或内质网胞液或内质网胞液或内质网胞液或内质网第二相反应第二相反应第二相反应第二相反应转葡糖醛酸酶转葡糖醛酸酶转葡糖醛酸酶转葡糖醛酸酶 UDPGA UDPGA UDPGA UDPGA 内质网内质网内质网内质网转硫酸酶

12、转硫酸酶转硫酸酶转硫酸酶 PAPS PAPS PAPS PAPS 细胞液细胞液细胞液细胞液谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶 GSH GSH GSH GSH 胞液与内质网胞液与内质网胞液与内质网胞液与内质网乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶 乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A A A 细胞液细胞液细胞液细胞液酰基转移酶酰基转移酶酰基转移酶酰基转移酶 甘氨酸甘氨酸甘氨酸甘氨酸 线粒体线粒体线粒体线粒体甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶 S-S-S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 胞液与线粒体胞液与线粒体胞液与线粒体胞液与线粒体（一）氧化

13、反应（一）氧化反应(oxidation reaction)1加单氧酶系加单氧酶系(monooxygenase)催化反应可表示为：催化反应可表示为：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O 分子氧中一个氧原子参与使作用物氧化生分子氧中一个氧原子参与使作用物氧化生成羟基或环氧化合物，另一个成羟基或环氧化合物，另一个氧原子氧原子参与生成参与生成水水,又称又称混合功能氧化酶，微粒体依赖细胞色素混合功能氧化酶，微粒体依赖细胞色素P P450450 加单氧酶系。加单氧酶系。微粒体加单氧酶系的主要作用物微粒体加单氧酶系的主要作用物 加单氧酶系催化许多脂溶性物质生成羟加单氧酶系催化许多脂溶性物质生

14、成羟基或环氧化合物，是肝内最重要的氧化酶类基或环氧化合物，是肝内最重要的氧化酶类（外来物一半）：（外来物一半）：使使药物、毒物药物、毒物增加水溶性增加水溶性利于排泄；利于排泄；维生素维生素D3 类固醇激素类固醇激素 羟化羟化 活化与合成活化与合成 胆汁酸胆汁酸微粒体加单氧酶系反应步骤2、单胺氧化酶系、单胺氧化酶系 monoamine oxidase,MAO 在线粒体在线粒体,含黄素蛋白含黄素蛋白,使胺类氧化脱氨使胺类氧化脱氨基生成醛，醛再经胞液中脱氢酶氧化成酸：基生成醛，醛再经胞液中脱氢酶氧化成酸：RCHRCH2 2NHNH2 2 +O+O2 2+H+H2 2O O2 2RRCHOCHO+NH

15、+NH3 3+H+H2 2O O R RCHOCHO+NAD+H+NAD+H2 2O RO RCOOHCOOH+NADH+NADH 是腐败产物组胺、酪胺、色胺、尸胺、是腐败产物组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等在肠道、肝内的处理方式。腐胺等在肠道、肝内的处理方式。3、脱氢酶系、脱氢酶系dehydrogenase 肝内存在多种氧化乙醇的酶，主要是肝内存在多种氧化乙醇的酶，主要是:醇脱氢酶醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）醛脱氢酶醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）两种酶可转化多种非营养物质，两种酶可转化多种非营养物质，ALDHALDH氧化氧化

16、LDHLDH产物乙醛。产物乙醛。醇脱氢酶与醛脱氢酶促反应醇脱氢酶与醛脱氢酶促反应 醇脱氢酶醇脱氢酶醇脱氢酶醇脱氢酶 醛脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶 氧化脱羧氧化脱羧氧化脱羧氧化脱羧 CHCH3 3CHCH2 2OH CHOH CH3 3CHO CHCHO CH3 3COOH COCOOH CO2 2HH2 2OO 乙醇乙醇乙醇乙醇 乙醛乙醛乙醛乙醛 乙酸乙酸乙酸乙酸醇脱氢酶醇脱氢酶 alcohol dehydrogenase 醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇氧化成醛，后者再经醛脱氢酶催化生催化醇氧化成醛，后者再经醛脱氢酶催化生成酸，酸再通过结合反应

17、等处理排出体外。成酸，酸再通过结合反应等处理排出体外。饮酒（乙醇饮酒（乙醇饮料、调味剂）的代谢：饮料、调味剂）的代谢：大量饮酒大量饮酒(乙醇乙醇)醇脱氢酶氧化处理醇脱氢酶氧化处理 诱导微粒体乙醇氧化系统诱导微粒体乙醇氧化系统 乙醛乙醛（有毒）（有毒）进一步氧化解毒进一步氧化解毒 微粒体乙醇氧化系统微粒体乙醇氧化系统 ethanol dehydrogenase,ADH 微粒体乙醇氧化系统微粒体乙醇氧化系统(microsomalmicrosomal ethanol oxidizing system,ethanol oxidizing system,MEOSMEOS)在大在大量饮酒时活性可增加量饮酒

18、时活性可增加50%50%100%100%，可代谢，可代谢掉乙醇总量的掉乙醇总量的50%50%。乙醇诱导乙醇诱导MEOSMEOS使得乙醇不能氧化产生使得乙醇不能氧化产生ATPATP，同时还可增加肝脏对氧和同时还可增加肝脏对氧和NADPHNADPH的消的消耗耗 肝能量代谢肝能量代谢 肝细胞损害。肝细胞损害。醛脱氢酶系醛脱氢酶系aldehyde dehydrogenase，ALDH ALDHALDH基因有正常纯合子、无活性纯合子、基因有正常纯合子、无活性纯合子、两者的杂合子两者的杂合子3 3型，东方人三者的分布比例是型，东方人三者的分布比例是4545：1010：4545。无活性纯合子型完全缺。无活性

19、纯合子型完全缺ALDHALDH活活性；杂合子型部分缺乏。饮入少量乙醇性；杂合子型部分缺乏。饮入少量乙醇（0.1g/kg0.1g/kg体重）体重）无活性纯合子血乙醛浓度无活性纯合子血乙醛浓度明显升高（杂合子不明显）；当中等量乙醇明显升高（杂合子不明显）；当中等量乙醇饮入（饮入（0.8g/kg0.8g/kg体重）体重）无活性纯合子、杂合无活性纯合子、杂合子血乙醛浓度明显升高（纯合子不明显）子血乙醛浓度明显升高（纯合子不明显）面部潮红、脉搏加快。面部潮红、脉搏加快。ALDHALDH缺乏也能引起肝损害。缺乏也能引起肝损害。（二）还原反应（二）还原反应(reduction reaction)主要是主要是

20、硝基还原酶类硝基还原酶类(nitroreductase)和偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase)，催化硝基化合物与催化硝基化合物与偶氮化合物从偶氮化合物从NADPHNADPH接受氢，还原成相应的胺类。接受氢，还原成相应的胺类。NO2NONHOHNH22HH2O硝基苯亚硝基苯羟氨苯苯胺2HH2O2HH2O偶氮还原酶类催化的还原反应偶氮还原酶类催化的还原反应CCl3CHO CCl3CH2OH 三氯乙醛三氯乙醛三氯乙醛三氯乙醛三氯乙醇三氯乙醇三氯乙醇三氯乙醇（三）水解反应（三）水解反应(hydrolysis reaction)可将脂类、酰胺类和糖苷类化合物水解，可将脂类、酰胺类和糖苷类化合

21、物水解，以减低或消除其生物活性。水解产物常常需要以减低或消除其生物活性。水解产物常常需要进一步反应才能排出体外。进一步反应才能排出体外。乙酰水杨酸乙酰水杨酸水杨酸水杨酸羟基水杨酸羟基水杨酸 葡糖醛酸等结合葡糖醛酸等结合 乙酰水杨酸的水解反应乙酰水杨酸的水解反应乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸乙酸乙酸乙酸乙酸（四）结合反应（四）结合反应 conjugation reaction 凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素均可在肝内与葡糖醛酸、硫酸、谷胱苷激素均可在肝内与葡糖醛酸、硫酸、谷胱苷肽、甘氨酸等物质发生结合反应，或进行酰肽

22、、甘氨酸等物质发生结合反应，或进行酰基化和甲基化等反应，使其容易排泄，其中基化和甲基化等反应，使其容易排泄，其中与葡糖醛酸结合最普遍。与葡糖醛酸结合最普遍。生物转化的反应有连续性，即经过第一生物转化的反应有连续性，即经过第一相反应后还要进行第二相反应。相反应后还要进行第二相反应。1葡糖醛酸结合反应葡糖醛酸结合反应部部 位：位：肝微粒体肝微粒体被结合物：被结合物：酚、醇、胺、羧基化合物等酚、醇、胺、羧基化合物等 酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases UGT)UGT)活性供体：活性供体：UDPGA反应产物：反应产物：葡糖醛酸结合物葡糖

23、醛酸结合物 苯甲酸的苯甲酸的葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应COOH+UDPGA苯甲酸苯甲酰-葡萄糖醛酸苷+UDPCOOGA葡萄糖醛酸基葡萄糖醛酸基葡萄糖醛酸基葡萄糖醛酸基转移酶转移酶转移酶转移酶葡萄糖醛酸结合反应2硫酸结合反应硫酸结合反应 部部 位：位：肝细胞液肝细胞液被结合物：被结合物：酚、醇、芳香胺等化合物酚、醇、芳香胺等化合物 酶：酶：转硫酸酶转硫酸酶 （sulfate transferase）活性供体：活性供体：PAPS反应产物：反应产物：硫酸酯化合物硫酸酯化合物雌酮的硫酸结合反应雌酮的硫酸结合反应+PAPS+PAP雌 酮转硫酸酶硫酸雌酮OHOHO3SOO3谷胱甘肽结合反应谷胱甘

24、肽结合反应部部 位：位：肝细胞液肝细胞液被结合物：被结合物：卤代化合物、环氧化合物等卤代化合物、环氧化合物等 酶：酶：谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶 glutathione S-transferase 活性供体：活性供体：GSH反应产物：反应产物：GSH结合物结合物 黄曲霉素黄曲霉素B1谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应 GST黄曲霉素黄曲霉素B1 谷胱甘肽谷胱甘肽 谷胱甘肽结合产物谷胱甘肽结合产物4乙酰基结合反应乙酰基结合反应部部 位：位：肝细胞液肝细胞液被结合物：被结合物：抗结核药物异烟肼、大部分抗结核药物异烟肼、大部分 磺胺药等磺胺药等 酶：酶：乙酰转移酶乙酰转移酶 （acetylase）活

25、性供体：活性供体：乙酰辅酶乙酰辅酶A反应产物：反应产物：乙酰化衍生物乙酰化衍生物 异烟肼和磺胺的乙酰基结合反应异烟肼和磺胺的乙酰基结合反应 辅酶ACH3CCoAO乙酰辅酶ANOCNHNHCOCH3乙酰异烟肼乙酰基转移酶OCNHNH2异烟肼N5甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应部部 位：位：肝微粒体肝微粒体被结合物：被结合物：含羧基化合物、游离胆汁酸等含羧基化合物、游离胆汁酸等 酶：酶：酰基转移酶酰基转移酶 活性供体：活性供体：乙酰辅酶乙酰辅酶A、甘氨酸甘氨酸反应产物：反应产物：酰基结合在甘氨酸的羧基上酰基结合在甘氨酸的羧基上 苯甲酸与甘氨酸的结合反应苯甲酸与甘氨酸的结合反应苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯

26、甲酰辅酶苯甲酰辅酶苯甲酰辅酶苯甲酰辅酶A A A A马尿酸马尿酸马尿酸马尿酸6甲基化反应甲基化反应部部 位：位：肝微粒体、细胞液肝微粒体、细胞液被结合物：被结合物：胺类、药物等胺类、药物等 酶：酶：甲基转移酶甲基转移酶 活性供体：活性供体：SAM反应产物：反应产物：甲基化合物甲基化合物 尼克酰胺的甲基结合反应尼克酰胺的甲基结合反应生物转化反应的特点生物转化反应的特点1连续性：连续性：一种物质经过连续反应转化一种物质经过连续反应转化2多样性：多样性：一种物质可以多种方式转化一种物质可以多种方式转化3解毒与致毒性：解毒与致毒性：多数解毒，少数致毒多数解毒，少数致毒生物转化的致毒性生物转化的致毒性

27、有些物质经过生物转化的氧化反应从无毒有些物质经过生物转化的氧化反应从无毒转变成有毒物质，需进一步生物转化解毒：转变成有毒物质，需进一步生物转化解毒：多环芳烃多环芳烃多环芳烃多环芳烃环环环环氧化物氧化物氧化物氧化物（致癌）致癌）致癌）致癌）加单氧酶系加单氧酶系二氢二醇二氢二醇二氢二醇二氢二醇 衍生物衍生物衍生物衍生物酚类酚类酚类酚类GAGA或或或或HH2 2SOSO4 4 结合结合结合结合谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽 结合物结合物结合物结合物谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-S-S-环环环环氧化物转移酶氧化物转移酶氧化物转移酶氧化物转移酶分子分子分子分子重排重排重排重排水化酶水化酶水

28、化酶水化酶 对体内的非营养物质进行转化，使其生物对体内的非营养物质进行转化，使其生物 学活性降低或消除学活性降低或消除(灭活作用灭活作用)使有毒物质的毒性减低或消除使有毒物质的毒性减低或消除(解毒作用）解毒作用）使不易排泄的物质转变为容易排泄形式使不易排泄的物质转变为容易排泄形式 目的是排除非营养物质。目的是排除非营养物质。五、生物转化的生理意义五、生物转化的生理意义六、影响生物转化作用的主要因素六、影响生物转化作用的主要因素年年 龄：龄：儿童、老人比青壮年弱；儿童、老人比青壮年弱；性性 别：别：少数情况女大于男；少数情况女大于男；疾疾 病：病：肝功能破坏、肾疾病；肝功能破坏、肾疾病；诱导物：

29、诱导物：苯巴比妥等多种药物；苯巴比妥等多种药物；抑制物：抑制物：几种药物同时用可产生药物之几种药物同时用可产生药物之 间对生物转化酶竞争性抑制；间对生物转化酶竞争性抑制；食物、营养状态等体内外因素食物、营养状态等体内外因素第三节第三节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acid 第三节第三节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢 胆汁胆汁：肝脏每天利用胆固醇作为原料合成肝脏每天利用胆固醇作为原料合成肝脏每天利用胆固醇作为原料合成肝脏每天利用胆固醇作为原料合成 胆汁酸（胆汁酸（胆汁酸（胆汁酸（0.40.60.40.6克克克克/日），再合成

30、胆汁日），再合成胆汁日），再合成胆汁日），再合成胆汁胆汁胆汁肝胆汁：肝胆汁：金黄色或桔黄色，比重金黄色或桔黄色，比重金黄色或桔黄色，比重金黄色或桔黄色，比重1.0131.013，正常人平均正常人平均正常人平均正常人平均300300700ml/d700ml/d胆囊胆汁：胆囊胆汁：暗褐或棕绿色，比重暗褐或棕绿色，比重暗褐或棕绿色，比重暗褐或棕绿色，比重1.0321.032胆汁的主要成分是胆汁酸、胆红素、胆固醇等胆汁的主要成分是胆汁酸、胆红素、胆固醇等bile 胆汁的主要成分是胆汁酸，约占固体胆汁的主要成分是胆汁酸，约占固体总量的总量的50%70%。在胆汁中胆汁酸以胆。在胆汁中胆汁酸以胆汁酸钠盐或钾

31、盐的形式存在。汁酸钠盐或钾盐的形式存在。胆汁酸胆汁酸一、胆汁酸的化学一、胆汁酸的化学 是是24碳的类固醇化合物碳的类固醇化合物，肝利用胆固醇，肝利用胆固醇在微粒体经复杂的羟化、加氢、侧链氧化断在微粒体经复杂的羟化、加氢、侧链氧化断链等反应形成。链等反应形成。成人每天合成胆汁酸成人每天合成胆汁酸0.40.6克（约胆克（约胆固醇总量的一半）。固醇总量的一半）。二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类游离胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸胆酸胆酸胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸结合胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸甘氨胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸牛磺鹅脱氧

32、胆酸牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸初初初初 级级级级胆汁酸胆汁酸胆汁酸胆汁酸（肝）（肝）（肝）（肝）胆汁酸胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸 （肠道）（肠道）（肠道）（肠道）鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸石胆酸石胆酸游离胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸成人胆汁中甘氨胆酸与牛磺胆酸的比例为成人胆汁中甘氨胆酸与牛磺胆酸的比例为3 3：1 1free bile acidconjugated bile acidprimarybile acid secondary bile acid三、胆汁酸代谢三

33、、胆汁酸代谢1胆汁酸合成胆汁酸合成 原料：原料：胆固醇胆固醇 关键酶：关键酶：7-羟化酶羟化酶 结合胆汁酸：结合胆汁酸：24位结合甘氨酸或牛磺酸位结合甘氨酸或牛磺酸 次级胆汁酸：次级胆汁酸：肠道细菌作用下肠道细菌作用下7位脱氧位脱氧变成变成 胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸 可可可可结结结结合合合合2胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环 肝胆汁酸肝胆汁酸肠道肠道吸收入血吸收入血肝肝肠道肠道肝肝循环。循环。人体每天人体每天需要需要胆汁酸胆汁酸1632克克，每天，每天合成合成仅仅0.40.6克，体内胆汁酸代谢池约克，体内胆汁酸代谢池约35克克，供，供需矛盾很大。每餐后胆汁酸肠肝循

34、环需矛盾很大。每餐后胆汁酸肠肝循环24次，次，使发挥最大限度的乳化作用。使发挥最大限度的乳化作用。胆汁酸胆汁酸肠肝循环肠肝循环重吸收的次级、游离胆汁重吸收的次级、游离胆汁酸，在肝中可再结合成结合胆汁酸。酸，在肝中可再结合成结合胆汁酸。四、胆汁酸的生理意义四、胆汁酸的生理意义1促进脂类促进脂类消化消化吸收。吸收。2抑制胆固醇结石的形成。抑制胆固醇结石的形成。3调节胆固醇代谢调节胆固醇代谢 胆汁酸的浓度对胆汁酸的浓度对7-羟化酶和羟化酶和 HMG-CoA还原酶都有抑制作用。还原酶都有抑制作用。第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigments an

35、d Jaundice 第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸 胆色素概念胆色素概念一、胆红素的来源与生成一、胆红素的来源与生成二、胆红素在血中的运输二、胆红素在血中的运输三、胆红素在肝内的转变三、胆红素在肝内的转变四、胆红素在肠道的转变四、胆红素在肠道的转变五、血清胆红素与黄疸五、血清胆红素与黄疸胆色素概念胆色素概念(bile pigment)是是体内铁卟啉化合物分解代谢的最终产物体内铁卟啉化合物分解代谢的最终产物 胆红素胆红素(bilirubin)胆绿素胆绿素(biliverdin)胆素原胆素原(bilinogen，尿胆素原、粪胆素尿胆素原、粪胆素原原)胆素（胆素（bilin，尿胆素

36、、粪胆素）尿胆素、粪胆素）除胆素原无色外都有颜色而得名，正常情除胆素原无色外都有颜色而得名，正常情况下随胆汁排泄，赋予胆汁、粪便颜色。况下随胆汁排泄，赋予胆汁、粪便颜色。一、胆红素的来源与生成一、胆红素的来源与生成 体内含铁卟啉化合物有：血红蛋白、肌红蛋白、体内含铁卟啉化合物有：血红蛋白、肌红蛋白、体内含铁卟啉化合物有：血红蛋白、肌红蛋白、体内含铁卟啉化合物有：血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等。正常成人每细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等。正常成人每细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等。正常成人每细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等。正常成人每天大约生成天大约生成天大约生成天

37、大约生成250350mg250350mg胆红素，其中胆红素，其中胆红素，其中胆红素，其中80%80%来自血红蛋来自血红蛋来自血红蛋来自血红蛋白衰老产生。白衰老产生。白衰老产生。白衰老产生。血血红红蛋蛋白白血血红红素素珠珠珠珠蛋白蛋白蛋白蛋白网状内网状内网状内网状内皮系统皮系统皮系统皮系统血红素加氧酶血红素加氧酶血红素加氧酶血红素加氧酶胆胆绿绿素素 O O2 2 +NADPHNADPHCO+FeCO+Fe2+2+NADP+NADP胆绿素还原酶胆绿素还原酶胆绿素还原酶胆绿素还原酶NADPHNADPHNADPNADP胆胆红红素素二、胆红素在血中的运输二、胆红素在血中的运输 在血液中胆红素与清蛋白结合

38、以在血液中胆红素与清蛋白结合以在血液中胆红素与清蛋白结合以在血液中胆红素与清蛋白结合以胆红素胆红素胆红素胆红素-清蛋白清蛋白清蛋白清蛋白形式运输。正常人血中胆红素含量仅形式运输。正常人血中胆红素含量仅形式运输。正常人血中胆红素含量仅形式运输。正常人血中胆红素含量仅0.20.9 0.20.9 mg/dlmg/dl（3.417.1mol/L），而每而每而每而每100ml100ml血浆中清血浆中清血浆中清血浆中清蛋白可以结合蛋白可以结合蛋白可以结合蛋白可以结合2025mg2025mg胆红素。胆红素。胆红素。胆红素。网状内皮系统产生的胆红素是网状内皮系统产生的胆红素是网状内皮系统产生的胆红素是网状内皮

39、系统产生的胆红素是脂溶性，有毒物脂溶性，有毒物脂溶性，有毒物脂溶性，有毒物质质质质，容易透过生物膜，透过血脑屏障与神经核结合，容易透过生物膜，透过血脑屏障与神经核结合，容易透过生物膜，透过血脑屏障与神经核结合，容易透过生物膜，透过血脑屏障与神经核结合，干扰脑细胞正常代谢及功能，引起干扰脑细胞正常代谢及功能，引起干扰脑细胞正常代谢及功能，引起干扰脑细胞正常代谢及功能，引起“核黄疸核黄疸核黄疸核黄疸”。许多外来物（磺胺、镇痛药、抗炎药、利尿剂许多外来物（磺胺、镇痛药、抗炎药、利尿剂许多外来物（磺胺、镇痛药、抗炎药、利尿剂许多外来物（磺胺、镇痛药、抗炎药、利尿剂等）可竞争胆红素的结合部位或改变清蛋白

40、的构象，等）可竞争胆红素的结合部位或改变清蛋白的构象，等）可竞争胆红素的结合部位或改变清蛋白的构象，等）可竞争胆红素的结合部位或改变清蛋白的构象，干扰胆红素与清蛋白结合，所以黄疸、儿童应慎用干扰胆红素与清蛋白结合，所以黄疸、儿童应慎用干扰胆红素与清蛋白结合，所以黄疸、儿童应慎用干扰胆红素与清蛋白结合，所以黄疸、儿童应慎用以上药物，防止发生胆红素脑病。以上药物，防止发生胆红素脑病。以上药物，防止发生胆红素脑病。以上药物，防止发生胆红素脑病。三、胆红素在肝内的转变三、胆红素在肝内的转变1摄取摄取通过通过Y-蛋白、蛋白、Z-蛋白将血液中胆红蛋白将血液中胆红 素拿入肝细胞。素拿入肝细胞。2结合结合在葡

41、萄糖醛酸转移酶催化下将游离在葡萄糖醛酸转移酶催化下将游离 的胆红素转变成的胆红素转变成结合胆红素结合胆红素葡萄糖葡萄糖 醛酸胆红素醛酸胆红素（单、双（单、双70%80%）3排泄排泄肝脏排泄胆汁酸把结合胆红素排入肝脏排泄胆汁酸把结合胆红素排入 肠道，随粪便排出体外。肠道，随粪便排出体外。四、胆红素在肠道的转变四、胆红素在肠道的转变 在肠道胆红素经过细菌作用发生一系列在肠道胆红素经过细菌作用发生一系列变化转变为胆素原、胆素，再排出体外。变化转变为胆素原、胆素，再排出体外。胆红素胆红素胆素原胆素原胆素胆素胆素原肠胆素原肠-肝循环肝循环(bilinogen enterohepatic circulat

42、ion)肝胆红素肝胆红素肠道肠道重吸收入血重吸收入血肝肝肠肠道道肝肝循环。循环。五、血清胆红素与黄疸五、血清胆红素与黄疸 1溶血性黄疸溶血性黄疸=肝前性黄疸肝前性黄疸 胆红素生成胆红素生成胆红素生成胆红素生成 血中游离胆红素血中游离胆红素血中游离胆红素血中游离胆红素 2肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 肝功能障碍肝功能障碍肝功能障碍肝功能障碍胆红素处理障碍胆红素处理障碍胆红素处理障碍胆红素处理障碍血液中结合、血液中结合、血液中结合、血液中结合、游离胆红素游离胆红素游离胆红素游离胆红素 3肝后性黄疸肝后性黄疸=阻塞性黄疸阻塞性黄疸 胆道阻塞胆道阻塞胆道阻塞胆道阻塞胆红素排泄障碍胆红素排泄障碍胆红素排泄障

43、碍胆红素排泄障碍血液结合胆红素血液结合胆红素血液结合胆红素血液结合胆红素 血清胆红素血清胆红素 按其性质和结构不同分两类：按其性质和结构不同分两类：1.凡未经肝细胞结合转化、没有结合葡萄糖凡未经肝细胞结合转化、没有结合葡萄糖醛酸的胆红素称为醛酸的胆红素称为未结合胆红素未结合胆红素；网状内皮；网状内皮系统产生的胆红素是脂溶性，有毒物质系统产生的胆红素是脂溶性，有毒物质2.凡经过肝细胞转化、与葡萄糖醛酸或其他凡经过肝细胞转化、与葡萄糖醛酸或其他物质结合的胆红素统称为物质结合的胆红素统称为结合胆红素结合胆红素。游离胆红素游离胆红素（free bilirubin）未结合胆红素由于分子内有氢键，不能未结

44、合胆红素由于分子内有氢键，不能与重氮试剂直接反应，必须先加入酒精或尿与重氮试剂直接反应，必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能生成紫红色偶氮化合物，素破坏氢键后才能生成紫红色偶氮化合物，即与重氮试剂反应间接阳性，所以又称为间即与重氮试剂反应间接阳性，所以又称为间接反应胆红素或间接胆红素。接反应胆红素或间接胆红素。未结合胆红素未结合胆红素 脂溶性，脂溶性，有毒，有毒，分子内有氢键分子内有氢键重氮试剂直接重氮试剂直接反应阳性反应阳性结合胆红素结合胆红素（conjugated bilirubin）葡萄糖醛酸胆红素（葡萄糖醛酸胆红素（bilirubin glucuronide）分子内不再有氢键，能迅速、分

45、子内不再有氢键，能迅速、直接与重氮试剂反应产生红色偶氮化合物，直接与重氮试剂反应产生红色偶氮化合物，故又称为直接反应胆红素、或直接胆红素。故又称为直接反应胆红素、或直接胆红素。游离胆红素与结合胆红素的区别游离胆红素与结合胆红素的区别 别名别名别名别名 间接胆红素间接胆红素间接胆红素间接胆红素 直接胆红素直接胆红素直接胆红素直接胆红素 血胆红素血胆红素血胆红素血胆红素 肝胆红素肝胆红素肝胆红素肝胆红素与与与与GAGA结合结合结合结合 未结合未结合未结合未结合 结合结合结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应与重氮试剂反应与重氮试剂反应 慢或间接反应慢或间接反应慢或间接反应慢或间接反应 迅速、直接反应

46、迅速、直接反应迅速、直接反应迅速、直接反应水中溶解度水中溶解度水中溶解度水中溶解度 小小小小 大大大大肾排泄肾排泄肾排泄肾排泄 不能不能不能不能 能能能能透过细胞膜透过细胞膜透过细胞膜透过细胞膜对脑毒性对脑毒性对脑毒性对脑毒性 大大大大 无无无无 游离胆红素游离胆红素游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素结合胆红素结合胆红素三种黄疸时血、尿、粪的改变三种黄疸时血、尿、粪的改变 血清胆红素血清胆红素血清胆红素血清胆红素总量总量总量总量 1 1mg/dl mg/dl 1 1mg/dl mg/dl 1 1mg/dl mg/dl 1 1mg/dlmg/dl结合胆红素结合胆红素结合胆红素结合胆红素

47、00.8mg/dl 00.8mg/dl 游离胆红素游离胆红素游离胆红素游离胆红素 1 1mg/dl mg/dl 尿三尿三尿三尿三胆胆胆胆 尿胆红素尿胆红素尿胆红素尿胆红素 +尿胆素原尿胆素原尿胆素原尿胆素原 少量少量少量少量 不一定不一定不一定不一定 尿胆素尿胆素尿胆素尿胆素 少量少量少量少量 不一定不一定不一定不一定 粪便颜色粪便颜色粪便颜色粪便颜色 正常正常正常正常 深深深深 变浅或正常变浅或正常变浅或正常变浅或正常 全阻为陶土色全阻为陶土色全阻为陶土色全阻为陶土色指指指指 标标标标 正正正正 常常常常 溶血性溶血性溶血性溶血性 肝细胞性肝细胞性肝细胞性肝细胞性 阻塞性阻塞性阻塞性阻塞性谢

48、 谢！胆红素胆红素胆红素胆红素的空间结构的空间结构的空间结构的空间结构胆红素的生成胆红素的生成葡萄糖醛酸胆红素的生成与结构葡萄糖醛酸胆红素的生成与结构葡萄糖醛酸胆红素的生成与结构葡萄糖醛酸胆红素的生成与结构胆红素在肠道中的变化胆红素在肠道中的变化胆红素生成与胆素原肠肝循环胆红素生成与胆素原肠肝循环胆红素生成与胆素原肠肝循环胆红素生成与胆素原肠肝循环结合胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸的生成的生成的生成的生成次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环 甘氨胆酸的立体构象式 胆汁酸的羟基、羧基、磺酸基构成亲水面，烃核胆汁酸的羟基、羧基、磺酸基构成亲水面，烃核胆汁酸的羟基、羧基、磺酸基构成亲水面，烃核胆汁酸的羟基、羧基、磺酸基构成亲水面，烃核和甲基构成疏水面。和甲基构成疏水面。和甲基构成疏水面。和甲基构成疏水面。OHOHOHOHOHOHCOOHCOOH