《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识2016》解读 PPT课件.ppt

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1、急性有机磷农药中毒诊治临急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识床专家共识(2016)解读解读 宁波市医疗中心李惠利医院急诊科徐少博 概述概述 急急性性有有机机磷磷农农药药中中毒毒(acute(acute organophosphoruspesticideorganophosphoruspesticide poisoning.AOPPpoisoning.AOPP)是是最最常常见见的的农农药药中中毒毒，其其中中又又以以杀杀虫虫剂剂常常见见,在在我我国国,随随着着除除草草剂剂百百草草枯枯的的限限制制使使用用,AOPP,AOPP又又呈呈现现增增多多趋趋势势。作作为为AOPPAOPP的的特特效效解解毒毒剂剂

2、.胆胆碱碱酯酯酶酶复复能能剂剂及及抗抗胆胆碱碱能能药药物物是是AOPPAOPP的的基基础础治治疗疗或或根根本本治治疗疗,但但目目前前临临床床应应用用尚尚欠欠规规范范。尽尽管管近近年年来来对对AOPPAOPP的的毒毒理理机机制制有有了了新新的的认认识识,但但有有机机磷磷农农药药中中毒毒的的主主要要毒毒理理机机制制是是形形成成磷磷酰酰化化胆胆碱碱酯酯酶酶.使使其其失失去去水水解解乙乙酰酰胆胆碱碱的的能能力力.作作为为神神经经介介质质的的乙乙酰酰胆胆碱碱持持续续作作用用在在胆胆喊喊能能受受体体,产产生生胆胆碱碱能能危危象象,严严重重时时造造成成呼呼吸吸循循环环衰衰竭竭,甚甚至至死死亡亡。胆胆碱碱酯酯

3、酶酶复复能能剂剂与与磷磷酰酰化化胆胆碱碱酯酯酶酶结结合合形形成成磷磷酰酰肟肟.进进而而将将乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶解解离离出出来来,恢恢复复水水解解乙乙酰酰胆胆碱碱的的能能力力,通通常常也也将将肟肟类类复复能能剂剂称称为为“治治本本”的的药药物物”。AOPPAOPP在在急急性性胆胆碱碱能能危危象象阶阶段段主主要要中中毒毒表表现现是是由由于于胆胆碱碱能能M M、N N受受体体的的兴兴奋奋,受受体体功功能能素素乱乱引引起起的的呼呼吸吸中中枢枢抑抑制制进进而而呼呼吸吸衰衰竭竭是是中中毒毒早早期期的的主主要要死死因因。阿阿托托品品作作为为M M受受体体经经典典的的竞竞争争性性抑抑制制剂剂,可可以以逆逆

4、转转M M受受体体的的过过度度兴兴奋奋,解解除除中中枢枢抑抑制制,减减少少腺腺体体分分泌泌,防防治治肺肺水水肿肿的的发发生生,阿阿托托品品作作用用迅迅速速可可靠靠，也也称称为为“治治标标”的的药药物物。在在2020世世纪纪我我国国AOPPAOPP的的救救治治中中。普普遍遍存存在在重重用用阿阿托托品品忽忽视视复复能能剂剂的的现现象象，应应用用阿阿托托品品动动辄辄上上千千甚甚至至上上万万毫毫克克,AOPP,AOPP与与阿阿托托品品中中毒毒合合并并存存在在屡屡见见不不鲜鲜，当当时时甚甚至至有有学学者者认认为为，“迅迅速速给给予予足足量量”.“在在观观察察中中用用药药和和在在用用药药中中观观察察 AO

5、PPAOPP死死亡亡患患者者70%70%与与阿阿托托品品过过量量和和中中毒毒有有关关。目目前前，随随着着我我国国二二、三三级级医医院院急急诊诊医医学学科科的的普普遍遍建建立立和和完完善善,特特别别是是脏脏器器功功能能支支持持能能力力如如呼呼吸吸机机和和血血液液净净化化的的熟熟练练掌掌握握,特特效效解解毒毒剂剂在在AOPPAOPP的的应应用用反反而而未未给给予予应应有有的的地地位位和和重重视视.复复能能剂剂和和抗抗胆胆碱碱能能药药物物不不合合理理应应用用仍仍一一定定程程度度存存在在，尤尤其其初初始始治治疗疗阶阶段段更更为为明明显显。总总体体而而言言，忽忽视视复复能能剂剂重重用用抗抗胆胆碱碱能能药

6、药物物在在我我国国呈呈现现区区域域特特性性.网网络络上上还还曾曾出出现现日日用用 阿阿托托品品达达8000mg8000mg的的报报道道,但但由由于于对对阿阿托托品品中中毒毒的的畏畏惧惧,早早期期抗抗胆胆碱碱能能药药物物用用量量不不足足，延延迟迟“阿阿托托品品化化”现现象象也也不不少少见见,甚甚至至出出现现只只注注重重器器官官功功能能支支持持和和代代替替,不不仅仅抗抗胆胆碱碱能能药药物物不不足足，复复能能剂剂应应用用也也远远不不达达标标。剂剂量量不足远低于复活胆贼酯酶所需的血液浓度不足远低于复活胆贼酯酶所需的血液浓度,造成病程迁延造成病程迁延.增加病死率。增加病死率。阿托品是AOPP救治可靠的经

7、典抗胆碱能药物,最为常用，在AOPP的长期数治中积累了丰富经验.其应用的原则曾被概括为早期、足量、反复、尽快早期、足量、反复、尽快“阿托品化阿托品化”，高度个体化。，高度个体化。基于阿托品过量和中毒常见,后将“足足量量”改为改为“适量适量”。共识则强调了“迅速给予足迅速给予足量量”、“在观察中用药和在用药中观察的个体化原则在观察中用药和在用药中观察的个体化原则”。1、抗胆碱能药物的具体应用、抗胆碱能药物的具体应用 阿托品静脉注射14 14 minmin 起效,8 min 效果达峰，全身性作用可维持23 h.根据中毒程度及临床表现，首次剂量通常为轻度中毒13 mg，中度中毒35 mg，重度中毒5

8、15 mg；共识则列表推荐首次剂量分别为24 mg，4 10 mg，1020mg”。在重用复能剂的同时,笔者更倾向于前者的首次剂量。一般首次给药10 min未见症状缓解即可重复给药，严重患者每5 min即可重复给药,重复剂量重度中毒多采用首次中度剂量.中度中毒多采用轻度首次量,根据病情变化调整用药,达“阿托品化”后减量延时。维持量轻度中毒一般为0.5 mg，每46 h;中度中毒为0.51 mg，每24 h;重度中毒为0.51 mg，每12 h;3h以上多采用皮下注射。用药剂量规律明确稳定后，也可阿托品稀释后微量泵相当剂量持续泵入,由于机体中毒不同阶段阿托品的耐受性差异.在中毒早期数天，多采用输

9、液器墨菲壶注入，便于调整。中、重度中毒疗程一般不少于57 d，通过减量口服过渡，逐渐停药。“阿托品化”后常常作为开始维持量的标志.通常要求救治2h内达“阿托品化”，延迟阿托品化则增加病死率。经典“阿托品化”指标包括口腔皮肤黏膜干燥、颜面潮红,肺部湿罗音显著减少或消失，意识状态好转，瞳孔较前明显扩大。心率明显增快120次/min以上。但这些指标出现并不平行全面。如有机磷进人眼内可不出现瞳孔扩大，一些药物如镇静剂也影响瞳孔变化，有机磷农药污染眼睛或熏蒸中毒瞳孔可不扩大,肺部感染湿罗音可不消失，心率也受窦房结功能及其他药物影响。新近“阿托品化”标准则为皮肤、口腔黏膜干燥，心率加快达90 100次/m

10、in。新标准无疑会减少阿托品用量，减少中毒的机会，但早期患者死亡原因多为有机磷农药导致的中枢性呼吸衰竭，阿托品用量不足将不能对抗胆碱能危象的M样作用，无法逆转呼吸中枢抑制，无疑会造成“灾难性后果”。尤其不能及时插管机械通气患者，有机磷中枢神经损害加以缺氧可使脑组织出现难以恢复的损害。阿托品化阿托品化在除外干扰因素后，中毒初始救治阶段应坚持经典“阿托品化”指标,或称为“初始阿托品化”。而当复能剂已足量应用，中毒后1224 h，可以用新近“阿托品化”指标指导用药，也称为“后阿托品化”。从接诊基层转诊患者经验看，凡是基层阿托品足量或稍过量患者,多数恢复较快，而阿托品用量不足，仍存在M样部分症状，多数

11、病程迁延。“阿托品化”分阶段论可防止早期用量不足,充分发挥阿托品对抗初期中枢抑制等快速治“标”作用，其后应用以毒覃碱样症状消失而不过量也可避免阿托品中毒。盲目大量应用阿托品可出现阿托品中毒。表现为瞳孔明显扩大、颜面绯红、皮肤干燥；原意识清楚的患者出现神志模糊、谵妄、幻觉、狂躁不安、抽搐或昏迷，体温升高、心动过速，同时伴有明显尿潴留。出现以抑制为突出表现的“阿托品化翻转”；即由于大量应用阿托品使患者不经中枢兴奋而直接进入中枢抑制状态，表现为昏睡、皮肤黏膜苍黄而非潮红；心率变慢、瞳孔回缩。严重时出现中枢性呼吸衰竭。当阿托品中毒与有机磷中毒并存时阿托品化常难以判断，大大增加AOPP病死率。盲目大量应

12、用阿托品可使毒蕈碱受体上调，形成阿托品依赖，膈肌功能抑制。AOPP不同阶段胆碱能兴奋表现在不同个体有区别，特别是AOPP出现严重脑水肿时阿托品化观察困难，如瞳孔、意识状态可不因阿托品用量而改变；AOPP恢复阶段也可出现自主神经功能紊乱而仅局部皮肤多汗，心率快慢也受阿托品以外的多种因素影响等。当出现阿托品化指标不平衡时，应综合分析判断。遵循稳定主要生命体征，避免加重损害的原则。不同个体对阿托品耐受性差异很大，应参考推荐剂量。根据临床表现进行调整，一般成人致死量为80130mg，儿童对阿托品敏感，正常致死量为10 mg。笔者体会，成人AOPP在重用复能剂的原则下,中毒初始48 h内阿托品用量很少超

13、致死量。长托宁(盐酸戊乙奎醚)的应用远不及阿托品的应用历史和临床积淀，但近年来受到积极的推崇。不断有其研究报道。长托宁是具有选择作用的抗胆碱能药，能透过血脑屏障，主要作用于MI、M3受体，对M2作用弱。心率影响小，生物半衰期长，重复用药次数少，但中枢不良反应如出现谵妄、烦躁多见，其“长托宁化”指标不包括心率和瞳孔，共识)也进行了推荐。AOPP救治中也应避免不足和过量甚至中毒。肟类复能剂在我国常用的有碘解磷定、氯磷定(氯解磷定)，国外尚有双复磷、双解磷、甲磺磷定等，它们均属于经典的重活化剂。复能剂以氯磷定研究最多,之所以称为AOPP的治“本”措施,不仅在于其可复活被有机磷农药抑制的胆碱脂酶，还能

14、直接与有机磷化合物结合使其失去毒性，尚有较弱的阿托品样作用。对有机磷导致的横纹肌神经肌肉接头阻断有直接对抗作用。氯解磷定因其使用简单(既可静脉滴注也可肌内注射)、安全(其抑制胆碱酯酶的有效剂量比重活化剂量大2个数量级)、高效(是碘解磷定的1.5 倍），作为复能剂的首选被共识)推荐；而目前市场供应并不充足，价格也大幅提升，碘解磷定仍是我国目前常用静脉途径药物,其他复能剂如双复磷等发达国家多用，复能效价高，不良反应相对也大，国内罕有应用。复能剂的常见不良反应有头晕、视力模糊、血压升高，剂量过大也可能引起神经肌肉传导阻滞及抑制胆碱酯酶活力，但在多年的重用复能剂辅以适量阿托品治疗原则下，这些不良反应几

15、乎未见。2、胆碱酯酶复能剂的具体应用、胆碱酯酶复能剂的具体应用诊断步骤 AOPP救治复能剂的应用一直备受争议，这种争议甚至影响了化学战剂诺维乔克(Novichok.也属于速效致死性的有机磷酸酯类化合物)中毒的治疗。纵览国内外文献,凡是认为复能剂疗效可疑或无效的报道多存在用量不足及疗程偏短，以氯磷定为例，要达到复活磷酰化胆碱酯酶的有效血药浓度至少为4mg/L，而且随着血药浓度增加重活化作用增强。只有首次至少1 g静脉注射或肌内注射才能达到有效血药浓度，氯磷定的半衰期为1.01.5h，经肾脏排泄快，无蓄积作用，必须连续静脉或肌内用药，有效浓度和活化效能才能维持，日总量不超过12g是安全的。一项持续

16、静脉滴注碘解磷定病死率为1%的著名研究中，首日解磷定用量达到了24g，也曾有医者应用氯磷定105g对硫磷中毒救治获得成功，不良反应均不明显。但共识中推荐的碘磷定首次剂量显然偏低，无法体现复能剂的“足量”原则。相较氯磷定用量的效能换算，备受质疑，应于修订。氯磷定及相当剂量的碘解磷定对目前我国市售有机磷杀虫剂均疗效确切，既往认为无效或疗效可疑的敌敌畏、乐果，马拉硫磷等有机磷农药品种足量足疗程应用同样收到良好效果。磷酰化胆碱酯酶经4872 h即发生分子构象改变不可逆转，即“老化”。一旦“老化”，复能剂即失去复能效果，这也是多主张复能剂在中毒48-72 h内应用的依据。一般认为，多数有机磷农药及代谢产

17、物48h可完全排出体外，由于存在毒物储存库(皮下脂肪、胃肠黏膜下层等)，毒物清除不彻底及少数毒物经肠肝循环等因素，体内有机磷农药及可抑制胆碱酯酶的代谢产物存在要远长于48 h。少数品种如剧毒类(对硫磷、甲拌磷、内吸磷等)在体内存留可达数周甚至更长时间，持续不断释放的有机磷及代谢产物仍能不断与胆碱酯酶结合。临床也观察到洗胃液中35d仍有有机磷农药存在或检测到有机磷农药并不罕见”。将复能剂局限在中毒72 h内应用显然不合适。共识也强调了“早期、足量、阿托品的快速治“标”作用,但复能剂的足量应用.可足疗程”，但与世界卫生组织主张应用“57 d”以上相比，主张应用一般35d“显然偏于保守,但文中也注明

18、了“严重病例可适当延长用药时间”。笔者体会，重度中毒患者应用“57 d”以上胆碱酯酶活力才能接近或回复正常。曾经有对硫磷中毒患者在中毒后8 d、15 d停用氯磷定导致“反跳”，总疗程长达23 d。剧毒类农药中毒需应用7 d以上已被认同，也有报道低毒农药马拉硫磷在体内存留长达近2周的病例，有作者同时质疑世界卫生组织推荐“57 d的合理性。从共识措辞也可见我国目前复能剂应用的多元现象,有待更多临床实践研究加以规范。共识在推荐首次剂量之后，未区分中毒程度给出了应用原则方法。氯磷定采用多部位肌内注射或相当剂量的微量泵注入。重度中毒者给予首次剂量后1h再次给予氯磷定1g/1h肌内注射，连续2次后改为1g

19、/2h肌内注射，连续3次后改为1g/3h肌内注射，连续3次。以后1g/3-6h肌内注射；中度中毒者应用氯磷定1 g/34h肌内注射；轻度中毒者应用氯磷定1g/46h肌内注射；后酌情延长用药间隔时间，根据临床症状和体征，以及胆碱酯酶活力监测指导用药，总疗程一般不少于57d。氯磷定肌内注射部位疼痛,常成为患者的主诉不适。作为AOPP的基础治疗，胆碱酯酶复能剂及抗胆碱能药物必须配伍使用，缺一不可，均主张“早期、反复”应用，均应根据临床表现和胆碱酯酶活性进行调整。复能剂只有达到有效血液浓度才对中毒酶有较好重活化作用。不宜采用低浓度缓慢静脉滴注方式给药；此类药物脂溶性低，不易透过血脑屏障，中枢神经系统症

20、状明显时加大给药剂量，才能起到一定作用。复能剂虽有弱的阿托品样作用，但不能代替阿托品的快速治“标”作用。但复能剂的足量应用，可明显增强阿托品的抗胆碱能效能。当阿托品过量或中毒时大量复能剂的应用明显加重阿托品毒性；微量泵相当剂量氯磷定持续静脉泵注，可减轻护士负担，也不造成患者肌内注射疼痛，应该提倡。具体由此造成的药代动力学改变需要研究；1g氯磷定相当于1.5g碘磷定，无氯磷定时碘解磷定应用剂量参照氯磷定，可相当剂量持续静脉泵注或加入液体中在要求时间内输入，但碘过多进人机体所造成的影响尚不清楚；复能剂原则上禁与碱性药物配伍，维生素B1抑制碘解磷定和氯磷定从肾小管排泄。3、AOPP特效解毒剂应用注意

21、事项特效解毒剂应用注意事项 由于患者中毒的途径、品种、程度及就诊时机差异，AOPP的特效解毒剂难以作出像常规用药一样的剂量用法，阿托品在摸索合适剂量间隔时过量往往难以完全避免，关键是及时发现并停用或减量。过量或中毒停用一定时间多可恢复，很少出现需要用毛果芸香碱对抗的地步，当出现严重阿托品中毒时，血液净化如灌流可以解除。解毒剂的应用必须坚持“在观察中用药和在用药中观察”的个体化原则，树立“解毒剂也是毒剂”理念，尤其幼儿，不仅对毒物敏感，对解毒剂也反应脆弱。原则上应是既能对抗毒物效应，又不造成机体损害。参考文献I Costa LG.Organophosphorus Compounds at 80：Some Old and New IssuesJ.Toxicol Sci，2018，162（1）:24-35.2中国医师协会急诊医师分会.急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)J中国急救医学。2016,36(12)：1047-1065.3赵德禄.有 杭磷农药中毒问题解答M北京军事医学科学出版社，1999：58-138.