抗肿瘤药抗肿瘤药 PPT课件.ppt

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1、第十五章 抗肿瘤药肿瘤分为n良性肿瘤：细胞增殖慢，包在夹膜内，不发生转移n恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包在夹膜内，能侵入周围组织而转移，具很大的危险性1肿瘤的治疗方法n手术治疗n放射治疗n药物治疗(化学治疗)n此外基因和免疫治疗也略有应用n但目前仍以化学治疗为主234抗肿瘤药n指治疗恶性肿瘤的药物n又称抗癌药n自1943年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤n在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位n能成功地治愈病人n或明显地延长病人的生命 5抗肿瘤药的分类根据作用原理及来源不同，可分为：n生物烷化剂n抗代谢药物n抗肿瘤抗生素n抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物6第一节 生物烷化剂 n又叫烷化剂n抗肿瘤药物中使用最

2、早、非常重要的一类药物n通过与体内的生物大分子发生烷化反应而起作用 7生物烷化剂n属于细胞毒类药物n选择性差n在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用n副反应：如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 8生物烷化剂的分类n氮芥类n乙撑亚胺类n亚硝基脲类n甲磺酸酯及多元卤代醇类n金属铂类9（一）氮芥类(Nitrogen Mustards)芥子气盐酸氮芥双-(-氯乙基)胺类化合物的总称其发现源于芥子气 10作用机理1、-氯原子离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子2、与生物大分子中富电子基团（NH2、SH、OH、COOH、PO3H）进行亲电反应，干扰DNA合成或转录11氮芥

3、类药物的结构n可以分为两部分：烷化剂部分(双-氯乙胺基，也称氮芥基)载体部分抗肿瘤活性的功能基 影响药物的吸收、分布等12氮芥类药物 的分类n脂肪氮芥n芳香氮芥n氨基酸氮芥n甾体氮芥n杂环氮芥 13脂肪氮芥n载体部分为脂肪烃基n氮原子的碱性比较强n烷化历程：双分子亲核取代反应(SN2)n属强烷化剂n对肿瘤细胞的杀伤能力较大、抗瘤谱较广n但选择性比较差，毒性也较大 14盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐(N-methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylamine hydrochlo

4、ride)15n白色结晶性粉末,有引吸湿性与腐蚀性n在水中极易溶解，在乙醇中易溶n对皮肤、黏膜有腐蚀性(作为注射液只能用于静脉注射，并防止其漏至静脉外)。盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 16盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 在碱性溶液中很不稳定易水解生成醇和氯化物而失效故其注射液pH应控制在3.05.0忌与碱性药物配伍用于治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 17缺点：n不能口服n选择性差n且毒副作用大n对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等实体瘤无效 盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 18氮原子上

5、引人一个氧原子 发展：氧氮芥(mechlorethaminoxide)19氮芥类药物 的分类n脂肪氮芥n芳香氮芥n氨基酸氮芥n甾体氮芥n杂环氮芥 20芳香氮芥n载体部分为芳香环取代n减弱了氮原子的碱性 n烷化历程：单分子亲核取代反应(SN1)苯丁酸氮芥(chlorambucil，或瘤可宁leukeran)21氮芥类药物 的分类n脂肪氮芥n芳香氮芥n氨基酸氮芥n甾体氮芥n杂环氮芥 22氨基酸氮芥n载体为天然的氨基酸n增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性 美法仑(Mephalan）（溶肉瘤素)卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓癌选择性不高，须注射给药 23氮甲(formylmerphan)甲酰溶肉瘤

6、素 毒性低于美法仑，选择性较高，可口服给药对精原细胞瘤的疗效较为显著对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效 24氮芥类药物 的分类n脂肪氮芥n芳香氮芥n氨基酸氮芥n甾体氮芥n杂环氮芥 25甾体氮芥n载体为甾体激素n某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体 n增加药物对肿瘤组织的选择性 n具有烷化剂和激素的双重作用 泼尼莫司汀(Prednimustine)氢化泼尼松 26甾体氮芥 磷酸雌莫司汀用于治疗前列腺癌 雌二醇 27氮芥类药物 的分类n脂肪氮芥n芳香氮芥n氨基酸氮芥n甾体氮芥n杂环氮芥 28杂环氮芥 嘧啶苯芥乌拉莫司汀 胸腺嘧啶氮芥 29杂环氮芥n载体为一吸电子的环状磷酰胺内酯环磷酰胺 Cyclophos

7、phamide）P-N,N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物(N,N-bis(2-chlomethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate)又名癌得星(endoxan，cytoxan)30环磷酰胺 Cyclophosphamide）n白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化n在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解nmp.48.55231环磷酰胺n水溶液不稳定n磷酰胺基易发生水解而失去生物烷化作用n应在溶解后短期内使用。32环磷酰胺鉴别：n无水碳酸钠混合，加热熔融后，分解出氯离子

8、及磷酸根离子，可用于定性33环磷酰胺的合成34环磷酰胺的设计思路：n报道：肿瘤细胞中磷酰胺酶的活性高于正常细胞n设计含磷酰胺基的前体药物n在肿瘤组织中水解成活性的去甲氮芥HN(CH2CH2Cl)2而起作用n磷酰胺基为吸电子基团，可降低氮原子上的电子云密度，从而降低氯原子的烷基化能力，提高其选择性，降低毒性。35环磷酰胺的代谢4-hydroxycyclophosphamide 4-ketocyclophosphamide aldophosphamide phosphamidemustard normustard acrolein 36环磷酰胺的临床应用n抗瘤谱较广n恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病

9、、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效n毒性：比其他氮芥类药物小，为临床常用药物，一些病例观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关37异环磷酰胺(ifosfamide)n在环磷酰胺结构的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上 是环磷酸胺的类似物作用机制与环磷酰胺相似体外对肿瘤细胞无效需在体内经酶在4位羟基化后发挥作用 38异环磷酰胺n代谢途径和环磷酰胺基本相同n不同点：异环磷酰胺环上N-氯乙基易经过代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（神经毒性），而环磷酰胺则很少有此代谢产物n比环磷酰胺治疗指数高、毒性小n与其他烷化剂无交叉耐药性n临床用于乳腺癌、肺癌、

10、恶性淋巴瘤及卵巢癌的治疗39生物烷化剂的分类n氮芥类n乙撑亚胺类n亚硝基脲类n甲磺酸酯及多元卤代醇类n金属铂类40乙撑亚胺类n含有活性乙撑亚胺基团的化合物 n氮原子上用吸电子基团取代，降低毒性 替派（Tepa)塞替派(Thiotepa)用于治疗白血病 41塞替派 Thiotepa三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺又名三胺硫磷、三乙烯硫代磷酰胺白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶mp.5257 42n稳定性差，遇酸乙撑亚胺环破裂生成聚合物而失效 n具有还原性：水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的硫氧化为硫酸盐，再加氯化钡则产生白色硫酸钡沉淀n水溶液与硝酸共热后分

11、解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生磷钼酸铵淡黄色沉淀，久置后变为蓝绿色 塞替派 Thiotepa43塞替派 Thiotepan含有硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服n在胃肠道中吸收较差，须通过静脉注射给药n体内代谢生成替派而发挥作用n也可认为是替派的前体药物n临床：卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌n可直接注射入膀胱，效果较好 44生物烷化剂的分类n氮芥类n乙撑亚胺类n亚硝基脲类n甲磺酸酯及多元卤代醇类n金属铂类45亚硝基脲类n具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元 卡莫司汀 Carmustine1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲N,N-bis(2-chloroethyl)-N-nitroso

12、urea 又名：卡氮芥，BCNU 46卡莫司汀 Carmustinen含有脲基及亚硝基n在酸性或碱性条件下均不稳定：加氢氧化钠水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成白色氯化银沉淀。n临床：脑瘤及中枢神经系统肿瘤n对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病及何杰金氏病也有效n与其他抗肿瘤药合用可增强疗效47亚硝基脲类药物的合成 48n如用环己胺开环 洛莫司汀(lomustine)作用原理和卡莫司汀相近对脑瘤的疗效不及卡莫司汀对霍奇金病、肺癌及若干转移性肿瘤疗效优于卡莫司汀 49司莫司汀 链佐星(streptozocin)氯脲霉素 50生物烷化剂的分类n氮芥类n乙撑亚胺类n亚硝基脲类n甲磺酸酯及

13、多元卤代醇类n金属铂类51甲磺酸酯及多元卤代醇类n甲磺酸酯类n多元卤代醇类 52甲磺酸酯类n白消安 Busulfan1,4-丁二醇二甲磺酸酯1,4-butanediol dimethanesulfonate esters又称为马利兰(myleram)53白消安 Busulfann在碱性条件下不稳定：易水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃 54白消安 Busulfann口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中n代谢：甲磺酸酯生成甲磺酸，代谢速度比较慢，自尿液中缓慢排出，24小时排出不足50%，反复用药可引起蓄积n临床：慢性粒细胞白血病，也可用于原发性血小板增多症及真性红细胞增多症n不

14、良反应：消化道反应及骨髓抑制。55甲磺酸酯及多元卤代醇类n甲磺酸酯类n多元卤代醇类 56多元卤代醇类二溴甘露醇mitobronitol，DBM 二溴卫矛醇mitolactol,DBD 慢性粒细胞型白血病 抗瘤谱更广 57多元卤代醇类脱水卫矛醇dianhydrogalactiol,DAG二乙酰脱水卫矛醇diacetyl dianhydrogalactiol,DADAG 毒性比脱水卫矛醇小 对 L1210白血病的疗效比二溴卫矛醇强三倍 58生物烷化剂的分类n氮芥类n乙撑亚胺类n亚硝基脲类n甲磺酸酯及多元卤代醇类n金属铂类59金属铂类顺铂 Cisplatin(Z)-二氨二氯铂(Z)-diammine

15、dichloroplatinum又名 顺氯氨铂 为顺式异构体，其反式异构体无效 60顺铂 Cisplatinn亮黄色至橙黄色的结晶性粉末，无臭n在二甲基亚砜中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙醇中不溶鉴别：n加硫酸显灰绿色n加硫脲和水后，加热显黄色61顺铂 Cisplatin稳定性：n在室温条件下对光和空气稳定，室温条件下可长期贮存n加热至170时转化为反式，270分解成金属铂n水溶液不稳定，水解速率与溶液pH有关，pH升高分解速率加快，加入氯化物可降低分解速率62顺铂 Cisplatin稳定性：n水解逐渐转化为无效的反式异构体和生成水合物n水合物进一步水解生成低聚物（无效、剧毒）n

16、低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速转化成顺铂因此临床上不会导致中毒危险n顺铂在甘露醇、葡萄糖和苯甲醇中稳定，临床使用含甘露醇和氯化钠的冷冻干粉n临用前用注射用水配制成溶液63顺铂的作用机制 n使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。n顺铂进入体内后，水解为带阳离子的水合物，再解离生成羟基配合物n羟基配合物和水合物比较活泼，与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键n反式铂络合物则无此作用 64顺铂n第一个用于临床的抗肿瘤铂配合物n具有广谱的抗肿瘤活性n临床：睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶

17、性淋巴癌和白血病等n与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。n缺点：水溶性差，且只能注射给药，半衰期短，严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，毒副作用较大，长期使用会产生耐药性 65卡铂 Carboplatin 顺二氨合(1,1-环丁烷二羧酸)铂又称碳铂 本品为白色粉末或结晶性粉末，无臭在水中略溶，乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中不溶鉴别：本品的硫酸溶液加热至沸，加入碘化汞钾试液，溶液显黄色，瞬即变为红棕色，即而变为淡蓝色、紫色，并产生黑色沉淀66卡铂 Carboplatinn抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似n但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低，对小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺

18、铂好，且毒性小于顺铂n但对膀胱癌、头颈部癌的效果不如顺铂n仍需静脉注射给药n和顺铂之间有交叉耐药性，与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药性n因此可以与多种抗肿瘤药物联合使用67奥沙利铂 Oxaliplatin 草酸根(1R,2R-环己二胺)合铂(II)第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物有三个立体异构体(R,R)、(S,S)和内消旋的(R,S)只有(R,R)异构体开发用于临床 68奥沙利铂n性质稳定，在水中的溶解度介于顺铂和卡铂之间n可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤株n奥沙利铂是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂n对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药肿瘤株有显著的抑制

19、作用 69铂类配合物抗肿瘤构效关系 n中性配合物一般比离子配合物活性高n烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数n双齿配体的化合物活性高于单齿配体化合物 70铂类配合物抗肿瘤构效关系n取代的配位体要有适当的水解速率：NO3-H2O Cl-Br-I-N3-SCN-NH3 CN-高毒性 活性 非活性 低毒性n平面正方形和八面体构型的配合物活性高于其他构型的配合物71抗肿瘤药的分类根据作用原理及来源不同，可分为：n生物烷化剂n抗代谢药物n抗肿瘤抗生素n抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物72抗代谢药物n通过干扰DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及嘧啶核苷的合成和利用 n利用代谢拮抗原理设

20、计的抗肿瘤药物n大多数是对正常代谢物的结构作细微的改变而得到 n利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2 或SH代替OH等 73常用的抗代谢药物n嘧啶类抗代谢物n嘌呤类抗代谢物n叶酸类抗代谢物 74一、嘧啶类抗代谢物主要有:尿嘧啶类和胞嘧啶类。1.尿嘧啶类 氟尿嘧啶 Flurouracil75氟尿嘧啶 Flurouracil化学名:5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮5-fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione简称5-FU。76氟尿嘧啶 Flurouraciln白色或类白色的结晶或结晶性粉末。n在水中略溶，在乙醇中微溶，三氯甲烷中几乎不溶；

21、n在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。nmp.281284(分解)77氟尿嘧啶 Flurouraciln结构中有烯键，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失n与碱熔融破坏后的水溶液显氟化物的特殊反应。可用于鉴别药物结构中是否含氟元素 78氟尿嘧啶的合成79氟尿嘧啶 Flurouraciln抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎和白血病有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。n毒性较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。80氟尿嘧啶 Flurouraciln结构修饰前药原理替加氟(呋氟尿嘧啶,tegafur)卡莫氟(carmofur)去氧氟尿苷(氟铁

22、龙,doxifuridine)在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用，毒性较低。812.胞嘧啶类阿糖胞苷 Cytarabine 1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮 4-amino-1-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone 白色细小针状结晶或结晶性粉末水中极易溶，乙醇中略溶，氯仿中不溶mp.190195(分解)有旋光性，25D+127(H2O)。82n阿糖胞苷和正常代谢物胞苷的化学结构极为相似n在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)n抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA中，阻止DNA的合成，抑制肿瘤细胞的生长n主要用于治疗急性粒细胞白血病n

23、与其他抗肿瘤药合用可提高疗效 83n为了减轻阿糖胞苷在体内脱氨失活,将其氨基用链烃基酸酰化，可以减少阿糖胞苷在体内脱氨代谢失活依诺他滨 RCOC21H43棕榈酰阿糖胞苷 RCOC15H31在体内代谢成阿糖胞苷而起作用抗肿瘤作用比阿糖胞苷强而持久84环胞苷(cyclocytidine)为合成阿糖胞苷的中间体体内代谢比阿糖胞苷慢，作用时间较长，副作用较小用于各类急性白血病治疗亦可用于治疗单胞疹病毒角膜炎和虹膜炎 85阿扎胞苷(azacitidine)化学结构也和胞苷非常相似在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸掺入RNA和DNA中形成非功能性的氮杂RNA和DNA临床主要用于治疗急性粒细胞白血病对结肠癌、乳腺

24、癌也有一定的疗效 86二、嘌呤类代谢物1.黄嘌呤类6-嘌呤硫醇一水合物purine-6-thiol monohydrate简称6-MP，又名乐疾宁 黄色结晶性粉末，无臭，味微甜。在水或乙醇中极微溶，在乙醇中几乎不溶遇光易变色pka=7.8 巯嘌呤 Mercaptopurine87巯嘌呤的性质n含有巯基，其乙醇溶液与醋酸铅作用，生成黄色的巯嘌呤铅沉淀。n本品分子中的巯基可以与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银溶液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银白色沉淀。88巯嘌呤n为嘌呤类抗肿瘤药物，结构与黄嘌呤相似n在体内转变为活性的 6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌

25、苷酸)转变为苷酸(AMP)n还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成n临床主要用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效n缺点：易产生耐药性，不溶于水，显效慢 89磺巯嘌呤钠(sulfomercapine sodium)n水溶性，起效快，毒性较低n被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解成6-巯基嘌呤n因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高，因此对肿瘤有一定的选择性 90巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成 912.鸟嘌呤类硫鸟嘌呤 Thioguanine2-氨基嘌呤-6(H)硫酮简称 6-TG 淡黄色结晶性粉末无臭或几乎无臭在水、乙

26、醇或三氯甲烷中不溶在稀氢氧化钠溶液中易溶 92硫鸟嘌呤 Thioguaninen为鸟嘌呤的衍生物n在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP）n阻止嘌呤核苷酸的相互转换，从而影响DNA和RNA的合成n临床主要用于各类型白血病n与阿糖胞苷合用，可提高疗效 93喷妥司汀(pentostatin)n次黄嘌呤核苷的扩环衍生物 对腺苷酸脱氨酶（ADA）具有强抑制作用也可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害主要用于白血病的治疗。ADA广泛存在于哺乳类动物的组织中，但在淋巴组织中活性最高通过对腺苷酸和去氧腺苷酸(dAdO)的不可逆去氨基作用控制细胞内腺苷酸水平，从而抑制核苷酸还原酶，进而阻断DNA的合成 94喷妥

27、司汀(pentostatin)n结晶性粉未nmp.220225n23D+73.0(pH7)。n对ADA具有强抑制作用n也可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害n主要用于白血病的治疗 95三、叶酸类代谢物核酸生物合成所需的代谢物，是红细胞发育生长的重要因子，可用作抗贫血药参与了许多重要的生物合成过程当体内叶酸缺乏时，会导致白细胞减少因此叶酸拮抗物可用于缓解急性白血病 叶酸(folic acid)96叶酸拮抗物 n甲氨蝶呤(methotrexate)L-(+)-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸N-4-(2,4-diamino-6-pteridinyl)methylmet

28、hylamino benzoyl-L-glutamic acid又名氨甲蝶呤、氨甲基叶酸，简称MTX97甲氨蝶呤(methotrexate)n橙黄色结晶性粉末n在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶n在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中溶解npka为4.8，5.5等n单水合物的mp.185204(分解)98甲氨蝶呤(methotrexate)n在强酸性溶液中不稳定，酰胺键发生水解，生成谷氨酸和蝶呤酸而失去活性。n和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合n干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成n对DNA和RNA 的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长99甲氨蝶呤(m

29、ethotrexate)n大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。n亚叶酸钙可提供四氢叶酸，所以与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性。n主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎n对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定效用 100抗肿瘤药的分类根据作用原理及来源不同，可分为：n生物烷化剂n抗代谢药物n抗肿瘤抗生素n抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物101第三节 抗肿瘤抗生素n由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 n大多是直接作用于DNA或嵌入DNA中干扰其功能，为细胞周期非特异性药物n常用的主要有:多肽类、醌类102一、多肽类抗生素n放线菌素D ndactinomy

30、cin Dn又称更生霉素n放线菌S.Parvullus中分离103一、多肽类抗生素n为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭n有引湿性n在丙酮、三氯甲烷、异丙醇中易溶，在甲醇中略溶、乙醇中微溶、水中几乎不溶n在乙醇溶液中显左旋性。n水溶液不稳定n酸、碱或高温都能加速其分解104一、多肽类抗生素n母核：3-氨基-1,8-二甲基2-吩噁嗪酮-4,5-二甲酸n两个多肽酯环n通过羧基相连接而成L-Thr L-苏氨酸D-Val D-缬氨酸L-Pro L-脯氨酸MeGly N-甲基甘氨酸L-MeVal L-N-甲基缬氨酸105放线菌素 Dn与DNA结合能力较强，但结合的方式是可逆的n主要是抑制以DNA

31、为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成n与DNA结合的方式可能是通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键，而其肽侧链位于 DNA双螺旋的小沟内106放线菌素 Dn主要用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等n与其他抗肿瘤药合用可提高疗效n与放疗结合可提高肿瘤对放疗的敏感性 107博莱霉素（bleomycin）n又称争光霉素，BLMn从放线菌Streptomyces verticillus中分离n水溶性碱性糖肽抗生素108博莱霉素（bleomycin）博来霉素A2 R 博来霉素A5 R 培洛霉素 R（平阳霉素）（博来霉素的衍生物）109博莱霉素（

32、bleomycin）n临床上以A2(占50%以上)为主要成分n直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡n博来霉素对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效n与放射治疗合并应用，可提高疗效n平阳霉素对鳞癌有较好疗效，而肺毒性相对较低110二、醌类抗生素1.蒽醌类抗生素多柔比星表柔比星柔红霉素佐柔比星 阿柔比星 111蒽醌类抗生素n蒽醌嵌合到DNA 中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环n蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位n使碱基对之间的距离由原来的 0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 112多柔比星 Doxoru

33、bicinn又称阿霉素n由Streptomyces peucetium var.caesius产生n临床上常用其盐酸盐n四环结构柔红霉酮(daunomycinone)113表柔比星 n表阿霉素，epirubicinn由多柔比星结构改造而来n柔红霉糖4位的OH差向异构化n用于乳腺癌、淋巴瘤、软组织肉瘤、小细胞肺癌等实体瘤及白血病的治疗n对白血病和其他实体瘤的疗效与多柔比星相似，但骨髓抑制和心脏毒性比多柔比星低25%114柔红霉素 Daunorubicinn和多柔比星结构上的相似性n可从柔红霉素通过化学转化得到，或通过化学全合成得到。115n多柔比星和柔红霉素的主要毒副作用为骨髓抑制和心脏毒性n可

34、能是醌环被还原成半醌自由基，诱发脂质过氧化反应，引起心肌损伤116佐柔比星(zorubicin)n柔红霉素的基础上进行结构改造得到n用于急性淋巴细胞白血病和急性原始粒细胞白血病n疗效与柔红霉素相似 117阿柔比星(aclarubicin)n阿克拉霉素 n放线菌Streptomyces galilaeusn对子宫体癌、胃肠道癌、胰腺癌、肝癌和急性白血病都有效n对柔红霉素产生耐药的病例仍有效n选择性地抑制DNA的合成n心脏毒性低于其他蒽环抗生素 118蒽环类抗肿瘤药物的构效关系 A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性若9,10位引人双键，则使A环结

35、构改变而丧失活性。C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降而活性丧失 用其它有氨基(或烃胺基)的侧链代替氨基糖有可能保持活性而减小心脏毒性 119米托蒽醌 Mitoxantrone1,4-二羟基-5,8-双2-(2-羟乙基)氨基乙基氨基-9,10-蒽醌 1,4-hydroxy-5,8-bis2-(2-hydroxyethyl)amino ethylamino-9,10-anthracenedione 120米托蒽醌 Mitoxantronen蓝黑色结晶，无臭n有吸湿性，成三水合物或四水合物nmp.203205，其游离碱m

36、p.162164n在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶 n固体非常稳定，在碱性水溶液中有可能降解 121米托蒽醌n是细胞周期非特异性药物n能抑制 DNA和RNA合成n抗肿瘤作用是多柔比星的5 倍，心脏毒性较小n用于治疗晚期乳腺癌、非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发122米托蒽醌的代谢n米托蒽醌盐酸盐进入体内后很快被吸收进入组织n在尿中发现有侧链被氧化成羧基的代谢产物123比生群 Bisantrenen为减少蒽酮抗生素结构中的非平面环部分和氨基糖侧链n设计、合成了一些蒽环类的化合物 双-(4,5-二氢-1-H-咪唑基)-9,10-蒽二醛腙 抗瘤谱与米托蒽醌相似,无明显的心脏毒性 12

37、42.对苯二醌类抗生素n丝裂霉素C(mitomycin C)n放线菌H2760菌株培养液 n自力霉素 对各种腺癌有效由于会引起骨髓抑制的毒性反应，较少单独应用125抗肿瘤药的分类根据作用原理及来源不同，可分为：n生物烷化剂n抗代谢药物n抗肿瘤抗生素n抗肿瘤天然药物有效成分及其衍生物126第四节 抗肿瘤植物有效成分及其衍生物n喜树碱类n长春碱类n紫杉烷类127一、喜树碱及羟基喜树碱n洪桐科植物喜树(Camptotheca accuminata Decaisene)n五个稠合环的内酯生物碱 喜树碱 10-羟基喜树碱 128喜树碱n由五个环稠合而成：n其中A、B环构成喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶

38、酮结构，E环为一个-羟基内酯环n二个氮原子：内酰胺氮原子、喹啉氮原子n碱性都比较弱，与酸不能形成稳定的盐n天然的喜树碱为右旋，分子中唯一的手性中心C20为S型 129喜树碱n不溶水，几乎不溶于有机溶剂，临床应用困难n早期临床用喜树碱的水溶性钠盐n开环形式产生毒性且抗癌活性差n较强的细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效n副作用：对泌尿系统的毒性比较大，主要为尿频、尿痛和尿血等 130羟基喜树碱n毒性比喜树碱低，很少引起血尿和肝肾功能损伤，临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗n水溶性也比较差，临床应用中受到限制曾将E环的内酯环打开制成水溶性的羟基酸钠盐在体内环合形成喜

39、树碱起作用但钠盐的活性只有喜树碱的1/10需加大用量，毒副反应加大131喜树碱衍生物 R1 R2 R3伊立替康 拓扑替康 9-氨基喜树碱 -H-OH -H-H-H -H -C2H5 132第四节 抗肿瘤植物有效成分及其衍生物n喜树碱类n长春碱类n紫杉烷类133二、长春碱及其衍生物n夹竹桃科植物长春花(Catharanthzu Roseus或Vinca Rosea L)n干扰蛋白质合成n与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管n诱使微管在细胞内聚集形成聚集体，使纺锤体不能形成，使肿瘤细胞停止于分裂中期长春碱(vinblastine，VLB)长春新碱(vincristine，VCR)长春地辛(

40、VES)长春瑞滨。134硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate n白色或类白色的结晶性粉末，无臭n有引湿性，遇光或热易变黄n在水中易溶，乙醇中微溶，甲醇和氯仿中溶解 135硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate n与1%硫酸铈铵的磷酸溶液显紫色(吲哚类生物碱)n吲哚环极易被氧化，光照或加热情况下很容易变色n热不稳定，加热下，一分子中-COOCH3迁移到另一分子的-N原子上，随后发生类似Hofmann型的消除136长春新碱n又名醛基长春碱，商品名为Oncovin，简称VCR n将长春碱的二氢吲哚环上的N-CH3以N-CHO取代 n对动物肿瘤的疗效超过长春碱，与长春碱之间没

41、有交叉耐药现象 n毒性反应与长春碱相近 137长春瑞滨 Vinorelbine3,4-二去氢-4-去氧长春花碱简称NRB又名去甲长春新碱、长春烯碱、异长春花碱 138长春瑞滨 Vinorelbine周期特异性药物，作用近似长春新碱神经毒性比长春碱和长春新碱低对肺癌尤其对非小细胞肺癌的疗效好还用于乳腺癌、卵巢癌、食管癌等的治疗139第四节 抗肿瘤植物有效成分及其衍生物n喜树碱类n长春碱类n紫杉烷类140三、紫杉烷类抗肿瘤药n紫杉醇Paclitaxeln从美国西海岸的短叶红豆杉(Taxus breviolia)的树皮中提取得到n具有紫杉烯环的二萜类化合物n由美国Bristol-Myers-Squi

42、bb公司开发141紫杉醇Paclitaxeln又名taxoln白色针状结晶nmp.213216(分解)n在水中难溶 n具有紫杉烷骨架，为 6,8,6三环骈合nC-4(20)、5位具有一个环氧丙烷环n12个手性碳原子(1、2、3、4、5、7、8、10、13、15、2和3位)142紫杉醇Paclitaxel叔-OH，为桥头C-OH空间位阻很大，反应性很低7位及2位的仲-OH有较大的反应活性可以考虑对其进行修饰，得到水溶性较大的前药3个游离羟基3个酯基10位的乙酰氧基可以进行修饰4位的乙酰氧基2位的苯甲酰氧基是活性必须基团去掉后活性基本消失143作用机制n抑制肿瘤细胞的有丝分裂n但与长春碱类药物不同

43、n通过促进微管蛋白聚合成微管，抑制所形成微管的解聚，从而导致微管束的排列异常而使肿瘤细胞的有丝分裂终止n是唯一的可以抑制所形成微管的解聚的一类药物 144紫杉醇及其衍生物的半合成从10-去乙酰浆果赤霉素 浆果紫杉(Taxus baccata)的新鲜叶子总收率53%145紫杉醇的构效关系 C20、C5位的环氧丙烷环4-乙酸酯是保持其活性所必需开环后几乎无活性 C13上的苯基异丝氨酸酯侧链是保持活性的关键部位 C2的苯甲酰氧基对活性十分重要对位取代则活性显著降低间位取代时活性提高 C7、C9及C10的含氧官能团可做适当修饰 C2位羟基酯化后，体外活性较差体内活性影响不大酯化产物可能在体内水解成紫杉

44、醇可制成前药 146紫杉醇的构效关系C3位的氨基取代对其影响微管功能的作用很重要C3位没有氨基的衍生物与微管结合很差氨基上的取代基可以进行改变如半合成的衍生物多西紫杉醇 147多西紫杉醇(Docetaxel)n又名紫杉特尔（Taxotere）n由10-去乙酰基浆果赤霉素III进行半合成得到n与紫杉醇相比，其水溶性较大、毒性较小但疗效相当n在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍n同样情况下，活性优于紫杉醇n抗肿瘤谱更广，对乳腺癌、卵巢癌、肺癌均有效148第五节 抗肿瘤药的发展趋势n20世纪40年代，氮芥用于治疗恶性淋巴瘤n特别是近二十多年来，肿瘤化学治疗已有很大进步n由单一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗的阶段n甚至能成功地治愈患者，或能够明显地延长患者的生命n抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位 149