脑缺血再灌注损伤的研究进展 PPT课件.ppt

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1、脑缺血-再灌注损伤的研究进展温州医学院药学院药理学教研室陈醒言 n脑血管病是临床常见病、多发病，是目前公认的死亡率脑血管病是临床常见病、多发病，是目前公认的死亡率较高的病种之一较高的病种之一,是首位致残因素。其发病率、病死率及是首位致残因素。其发病率、病死率及致残率有逐年上升的趋势，其中缺血性脑血管病占绝大致残率有逐年上升的趋势，其中缺血性脑血管病占绝大部分。部分。n缺血性脑血管病尤其脑缺血后的再灌注损伤，危害极大。缺血性脑血管病尤其脑缺血后的再灌注损伤，危害极大。缺血再灌注损伤是指各种原因造成的组织血液灌注量减缺血再灌注损伤是指各种原因造成的组织血液灌注量减少使细胞发生缺血性损伤的组织恢复血

2、液再灌注后，部少使细胞发生缺血性损伤的组织恢复血液再灌注后，部分细胞功能代谢障碍及结构破坏反而加重的现象。分细胞功能代谢障碍及结构破坏反而加重的现象。n对脑血管病发病机制的探讨，以及如何更好地对其进行对脑血管病发病机制的探讨，以及如何更好地对其进行治疗和康复，一直是我们努力探求的问题。治疗和康复，一直是我们努力探求的问题。n近年来随着神经影像学、神经遗传学、神经分子生物学、近年来随着神经影像学、神经遗传学、神经分子生物学、血管内介入治疗、新药研制等的迅猛发展，随着脑血管血管内介入治疗、新药研制等的迅猛发展，随着脑血管病治疗模式观念的转变和微创治疗的引入，使我们对脑病治疗模式观念的转变和微创治疗

3、的引入，使我们对脑血管病诊断、治疗以及康复的认识有了进一步拓展。血管病诊断、治疗以及康复的认识有了进一步拓展。一一.缺血性脑血管病：缺血性脑血管病：A.A.短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack,TIA)(transient ischemic attack,TIA)B.B.脑梗塞脑梗塞(cerebral infarction)(cerebral infarction)（脑血栓（脑血栓,cerebral thrombosis,cerebral thrombosis）(脑栓塞脑栓塞,cerebral embolism),cerebral emboli

4、sm)脑血管病临床上可分为 二二.出血性脑血管疾病：出血性脑血管疾病：A.A.脑出血脑出血(cerebral hemorrhage)(cerebral hemorrhage)非外伤性脑实质内的出血，多发于高血压，非外伤性脑实质内的出血，多发于高血压，脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。B.B.蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血 subarachnoid hemorrage,SAHsubarachnoid hemorrage,SAH，主要为脑底或脑表面血管破裂，血液流入蛛主要为脑底或脑表面血管破裂，血液流入蛛 网膜下腔，引起剧烈头痛和脑膜刺激症。网膜下腔，引

5、起剧烈头痛和脑膜刺激症。n脑卒中是脑部血液供应障碍引起的脑血管病脑卒中是脑部血液供应障碍引起的脑血管病,也称为也称为中风中风,脑部动脉血管的粥样硬化是致病的主要原因。脑部动脉血管的粥样硬化是致病的主要原因。n脑卒中的发病率，死亡率和致残率都很高，我国城脑卒中的发病率，死亡率和致残率都很高，我国城乡脑卒中年发病率约为乡脑卒中年发病率约为120-180/10120-180/10万，年死亡率约万，年死亡率约为为60-120/1060-120/10万。万。n目前脑血管病已成为我国最主要的病死原因之一目前脑血管病已成为我国最主要的病死原因之一脑缺血的危险因素：能导致脑血管病发生的因素为脑血管病危险因素，

6、能导致脑血管病发生的因素为脑血管病危险因素，现有的流行病学调查资料表明现有的流行病学调查资料表明,高血压、心脏病、高血压、心脏病、糖尿病和高脂血症糖尿病和高脂血症等是脑血管病的主要危险因素等是脑血管病的主要危险因素,而年龄、性别、种族、高盐、肥胖、炎症、血液而年龄、性别、种族、高盐、肥胖、炎症、血液流变学异常、吸烟、嗜酒、口服避孕药、精神紧流变学异常、吸烟、嗜酒、口服避孕药、精神紧张等都被列为脑血管病的相关危险因素。张等都被列为脑血管病的相关危险因素。n 目前研究还证实，遗传因素在脑血管病的发病目前研究还证实，遗传因素在脑血管病的发病中起重要作用中起重要作用,故有人将高血压家族史、卒中家族故有

7、人将高血压家族史、卒中家族史也列为危险因素，已阐明，史也列为危险因素，已阐明，脑血管病是遗传因脑血管病是遗传因素和环境因素共同作用而引起的一种临床综合征。素和环境因素共同作用而引起的一种临床综合征。n 脑血管病遗传方式的遗传学特征基本上可分为脑血管病遗传方式的遗传学特征基本上可分为两大类两大类:一类是对有卒中症状遗传性的研究一类是对有卒中症状遗传性的研究(即单即单基因卒中基因卒中););单基因卒中在青年中多见单基因卒中在青年中多见,是由于单基是由于单基因的缺陷因的缺陷导致心脏栓子、大动脉病变、血液学异导致心脏栓子、大动脉病变、血液学异常、线粒体异常、离子通道异常以及结缔组织异常、线粒体异常、离

8、子通道异常以及结缔组织异常等常等,从而引起卒中。从而引起卒中。n 另一类是对卒中本身的遗传学特征的研究（即另一类是对卒中本身的遗传学特征的研究（即多基因病变）。因为引起脑血管病的高血压、高多基因病变）。因为引起脑血管病的高血压、高脂血症、糖尿病等危险因素脂血症、糖尿病等危险因素,其发生同样有遗传因其发生同样有遗传因素参与素参与,同时另有一些基因还直接参与了脑血管病同时另有一些基因还直接参与了脑血管病的形成的形成,这样这样在脑血管病的每一步病理过程中在脑血管病的每一步病理过程中都可都可能存在遗传的影响能存在遗传的影响,符合多基因遗传的特点。多符合多基因遗传的特点。多基因卒中在中老年中多见。基因卒

9、中在中老年中多见。n当脑血流量减少到当脑血流量减少到15-20ml/100g/min,15-20ml/100g/min,脑功能出现障碍，此时的脑血流值称为功能损伤性脑缺脑功能出现障碍，此时的脑血流值称为功能损伤性脑缺血阈值。只要增加脑血流量，脑功能仍可恢复。血阈值。只要增加脑血流量，脑功能仍可恢复。其损伤是可其损伤是可逆的。逆的。n如脑血流量继续减少到如脑血流量继续减少到10-12ml/100g/min10-12ml/100g/min 细胞膜的离子泵受损，细胞内外离子平衡遭破坏，就会引细胞膜的离子泵受损，细胞内外离子平衡遭破坏，就会引起细胞水肿，死亡等一系列起细胞水肿，死亡等一系列不可逆性损伤

10、不可逆性损伤。此时的脑血流阈。此时的脑血流阈值称为形态损害性缺血阈值。值称为形态损害性缺血阈值。缺血性脑血管疾病的病理生理缺血性脑血管疾病的病理生理n脑的不同部位对缺血的耐受能力是不一样脑的不同部位对缺血的耐受能力是不一样的：如海马的：如海马CA1CA1区，新皮层第区，新皮层第3,5,63,5,6层神经层神经元和小脑浦肯野细胞对缺血缺氧特别敏感，元和小脑浦肯野细胞对缺血缺氧特别敏感，称为选择性缺血易损细胞。称为选择性缺血易损细胞。n局部脑缺血区可分为中心区和周边区局部脑缺血区可分为中心区和周边区n周边区的血流量往往介于功能性损伤和形态损害周边区的血流量往往介于功能性损伤和形态损害性缺血阈值之间

11、，称为性缺血阈值之间，称为缺血半暗带缺血半暗带（ischemic ischemic penumbra)penumbra)脑缺血半暗带理论n半暗区半暗区仍可从非阻塞血管得到部分血液供应，神仍可从非阻塞血管得到部分血液供应，神经细胞仅功能受损，其形态结构尚完整，只要增经细胞仅功能受损，其形态结构尚完整，只要增加该区血流，就可恢复其功能，此外治疗药物也加该区血流，就可恢复其功能，此外治疗药物也能随血流进入半暗区，发挥治疗作用，因此在治能随血流进入半暗区，发挥治疗作用，因此在治疗和恢复神经系统功能上半暗带有重要意义。疗和恢复神经系统功能上半暗带有重要意义。脑缺血-再灌注损伤：缺血后脑组织的供氧中断，神

12、经细胞随即出现能量耗缺血后脑组织的供氧中断，神经细胞随即出现能量耗竭、糖酵解引发乳酸堆积、细胞内外的离子稳态遭破竭、糖酵解引发乳酸堆积、细胞内外的离子稳态遭破坏、神经介质的异常释放、一氧化氮和兴奋性氨基酸坏、神经介质的异常释放、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以及再灌流后氧自由基对脑细胞的进一步的毒性作用以及再灌流后氧自由基对脑细胞的进一步损害。这些病理、生化改变一环扣一环倾泻而至，形损害。这些病理、生化改变一环扣一环倾泻而至，形成瀑布效应，对脑的损害是多环节的。成瀑布效应，对脑的损害是多环节的。离子稳态遭破坏离子稳态遭破坏兴奋性氨基酸的神经毒作用兴奋性氨基酸的神经毒作用自由基的生成与损伤自由

13、基的生成与损伤炎症反应和细胞因子的作用炎症反应和细胞因子的作用NONO对缺血性脑损伤的双重作用对缺血性脑损伤的双重作用细胞凋亡基因的激活细胞凋亡基因的激活脑缺血再灌注损伤的机制：Ca2+稳态被破坏n脑缺血后，能量生成匮乏，钙泵功能失调，线粒体损伤，细胞膜去极化，大量的Gu释放，激活NMDA受体，导致Ca2+内流，激活Ca2+依赖性蛋白酶，诱导细胞死亡。n激活NOS，进而产生自由基，损伤线粒体，激活中性蛋白酶（calpain）破坏细胞骨架。n激活磷脂酶A2和磷脂酶C，使膜磷脂降解，产生大量游离脂肪酸和AA，后者进而产生TXA2、白三烯，加重细胞损害。n脑血管平滑肌，内皮细胞CA2+内流增加，前者

14、可致血管痉挛，延迟再灌使梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，内皮间隙扩大，血脑屏障破坏，产生血管源性水肿。兴奋性氨基酸n兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(Excitative Amino Acid,EAA)(Excitative Amino Acid,EAA)在缺血再在缺血再灌注引起的神经元死亡中起到重要的作用灌注引起的神经元死亡中起到重要的作用n最近研究表明：缺血期间谷氨酸的释放至少有三最近研究表明：缺血期间谷氨酸的释放至少有三种方式：种方式：1 1、缺血早期是、缺血早期是CaCa2+2+依赖的突触释放依赖的突触释放 2 2、兴奋性氨基酸转运体的逆转运、兴奋性氨基酸转运体的逆转运 3 3、容量依赖性通

15、道的激活、容量依赖性通道的激活n兴奋性毒性作用：兴奋性毒性作用：主要包括两个方面：主要包括两个方面：缺血后缺血后GluGlu首先激活与首先激活与AMPAAMPA受体受体偶联的偶联的Na+Na+通道，通道，引起引起NaNa+内流内流，导致细胞毒性脑水肿；，导致细胞毒性脑水肿；细胞内细胞内Na+Na+增高使浆膜去极化进而开启电压依增高使浆膜去极化进而开启电压依赖性赖性CaCa2+2+通道，同时谷通道，同时谷GluGlu激活激活NMDANMDA受体受体门控门控CaCa2+2+通道，以及通道，以及IP3IP3使细胞内内质网（使细胞内内质网（CaCa2+2+库）库）贮存的贮存的CaCa2+2+释放增加，

16、导致细胞内游离释放增加，导致细胞内游离CaCa2+2+超超载载，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步导致神经元的死亡。导致神经元的死亡。n脑缺血发生后脑缺血发生后NONO立即迅速短暂升高立即迅速短暂升高5 515min15min达高峰达高峰,60min,60min下降到原有水平下降到原有水平.在在MCAOMCAO后后10-20min10-20min全脑全脑NOSNOS的活性增高的活性增高,持续性局部脑缺血后数小时至数天内持续性局部脑缺血后数小时至数天内,NONO继发性增高。继发性增高。nNONO对脑缺血有双重作用：对脑缺血有双重作用：nNONO能激活鸟苷酸

17、环化酶使能激活鸟苷酸环化酶使cGMPcGMP增多，扩张血管，改善增多，扩张血管，改善脑缺血损伤。脑缺血损伤。nNONO可通过与超氧阴离子生成过氧亚硝酸根离子，损伤可通过与超氧阴离子生成过氧亚硝酸根离子，损伤细胞膜，降低细胞膜，降低ATPATP酶活性，产生神经毒性。酶活性，产生神经毒性。一氧化氮（nitric oxide，NO）n早期增加早期增加NONO通过通过NO/cGMPNO/cGMP途径扩张脑血管，增加途径扩张脑血管，增加脑血流量，抗血小板聚集，对脑起保护作用脑血流量，抗血小板聚集，对脑起保护作用,是是生物体内存在的一种自我生物体内存在的一种自我保护机制保护机制；n而缺血后期由炎症细胞，吞

18、噬细胞诱导产生大而缺血后期由炎症细胞，吞噬细胞诱导产生大量量iNOSiNOS由此产生的由此产生的NONO的过度释放则起着细胞毒的过度释放则起着细胞毒性作用，导致性作用，导致DNADNA损伤，引起损伤，引起细胞死亡细胞死亡及启动及启动细细胞凋亡胞凋亡一氧化氮神经毒性作用机制一氧化氮神经毒性作用机制1.1.通过超氧自由基起细胞毒性作用通过超氧自由基起细胞毒性作用2.2.使各种含铁使各种含铁-硫的酶失活硫的酶失活(线粒体中的泛醌氧化还原酶线粒体中的泛醌氧化还原酶,琥珀酸氧化还原酶琥珀酸氧化还原酶,顺乌头酸氧化还原酶等均为含有顺乌头酸氧化还原酶等均为含有Fe-Fe-S S中心的蛋白质中心的蛋白质,NO

19、,NO极易与极易与FeFe结合形成结合形成Fe-NO,Fe-NO,使之失活使之失活,抑制线粒体呼吸抑制线粒体呼吸.3.3.引起蛋白质的引起蛋白质的ADP-ADP-核糖化核糖化4.4.引起引起DADA大量释放而引起神经毒作用大量释放而引起神经毒作用 自由基（free radicals，FR）n人体内的自由基主要有超氧阴离子（人体内的自由基主要有超氧阴离子（O O2 2-）、羟自）、羟自由基（由基（OHOH-）、一氧化氮自由基（）、一氧化氮自由基（NONO）、烷自由）、烷自由基、烷氧基和烷过氧基、脂质过氧化物自由基等。基、烷氧基和烷过氧基、脂质过氧化物自由基等。n脑缺血再灌注时，线粒体氧化磷酸化脱

20、偶联，产脑缺血再灌注时，线粒体氧化磷酸化脱偶联，产生大量自由基。大量自由基与脂质、蛋白质、及生大量自由基。大量自由基与脂质、蛋白质、及核酸发生反应，引起一系列过氧化损伤，如破坏核酸发生反应，引起一系列过氧化损伤，如破坏细胞膜结构、干扰和抑制蛋白质的合成，导致许细胞膜结构、干扰和抑制蛋白质的合成，导致许多重要酶系的失活，多重要酶系的失活，NaNa+泵、泵、CaCa2+2+泵、谷氨酸释泵、谷氨酸释放等造成细胞死亡。放等造成细胞死亡。免疫炎症反应n以往认为，脑是免疫特许器官，缺乏对损伤产生以往认为，脑是免疫特许器官，缺乏对损伤产生炎症反应的能力，但近年随着分子生物学和分子炎症反应的能力，但近年随着分

21、子生物学和分子免疫学的发展，发现白细胞浸润所致的炎性反应免疫学的发展，发现白细胞浸润所致的炎性反应在脑缺血再灌注损伤的发生、发展中起重要作用。在脑缺血再灌注损伤的发生、发展中起重要作用。脑缺血再灌注损伤时，氧自由基等信使激活炎性脑缺血再灌注损伤时，氧自由基等信使激活炎性细胞因子，使白细胞和血管内皮细胞表面的黏附细胞因子，使白细胞和血管内皮细胞表面的黏附分子表达上调，中性粒细胞向微血管内皮细胞移分子表达上调，中性粒细胞向微血管内皮细胞移动和黏附，致使中性粒细胞在缺血脑组织中浸润动和黏附，致使中性粒细胞在缺血脑组织中浸润引起损伤。引起损伤。细胞凋亡（apoptosis）n细胞凋亡是维持机体内环境稳

22、定、由基因调控的细胞自细胞凋亡是维持机体内环境稳定、由基因调控的细胞自主动有序的死亡，是机体代谢的主动过程，它涉及到一主动有序的死亡，是机体代谢的主动过程，它涉及到一系列基因的激活、表达和调控。细胞凋亡的调控基因包系列基因的激活、表达和调控。细胞凋亡的调控基因包括了括了BCLBCL、CEDCED、ICEICE（IL-1IL-1）及）及P53P53等等.n脑缺血后出现的能量耗竭、乳酸堆积、一氧化氮和兴奋脑缺血后出现的能量耗竭、乳酸堆积、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以及再灌流后氧自由基的增加，都性氨基酸的毒性作用以及再灌流后氧自由基的增加，都是激活细胞凋亡调控基因的不利因素，其结果是是激活细胞

23、凋亡调控基因的不利因素，其结果是加快了加快了细胞正常死亡的进程细胞正常死亡的进程其他n热休克蛋白 HSP70的过度表达能保护神经细胞，其机制可能是HSP能抑制caspase的活化和NF-B。脑缺血后HSP32能持续表达产生抗氧化应激作用。n细胞因子 脑缺血/缺氧刺激炎症因子的基因表达，NF-B、PAF、TNF-、IL-1、内皮细胞粘附分子大量表达，脑部炎症反应十分明显。n补体 可通过多种途径导致脑损害n多巴胺 多巴胺及其代谢产物均具有神经损伤作用n脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理过程,包括缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤,其始动因素是脑组织缺血缺氧,但再灌注后所造成的损伤不仅于此,更与

24、自由基损伤、细胞内Ca2+超载、白细胞积聚、炎性细胞因子的损伤、兴奋性氨基酸的神经毒性作用、缺血区的代谢障碍以及水电解质紊乱、基因表达异常等因素有关。而且,这些因素或环节互为因果或相互影响,最终导致神经细胞损伤、凋亡、坏死及脑水肿。其中,自由基连锁反应是脑缺血再灌注损伤的核心环节,而钙超载则可能是导致神经元死亡的最后通路。脑缺血再灌注损伤的治疗研究 目前临床应用的药物种类繁多，但疗效并不令人满意。目前临床应用的药物种类繁多，但疗效并不令人满意。主要治疗策略有以下几种：主要治疗策略有以下几种：抗炎症治疗抗炎症治疗 自由基清除剂自由基清除剂 兴奋性氨基酸受体拮抗剂兴奋性氨基酸受体拮抗剂 离子通道阻

25、断剂离子通道阻断剂 选择性脑血管扩张药选择性脑血管扩张药 五、五、脑保护剂脑保护剂 六、基因治疗六、基因治疗 二、抗凝治疗二、抗凝治疗三、抗血小板药三、抗血小板药四、降低脑水肿和颅内压药四、降低脑水肿和颅内压药 一、溶栓一、溶栓n急性期的治疗首先应尽早恢复缺血区的血液供应，使脑血流达到缺血阈值以上，阻止缺血性损害的发展。改善缺血区的血供可以保护缺血半暗带，使梗死区不致扩大，以利于神经功能的代偿和康复。早期溶栓治疗早期溶栓治疗仍受到临床关注，它是疏通血管、缩小梗仍受到临床关注，它是疏通血管、缩小梗死灶、减轻脑水肿最有效的治疗方法之一，溶栓治疗重要死灶、减轻脑水肿最有效的治疗方法之一，溶栓治疗重要

26、的一点是严格掌握好治疗时间窗（发病的一点是严格掌握好治疗时间窗（发病6 6小时以内），严格小时以内），严格掌握好适应证，即掌握好适应证，即CTCT片上无低密度灶和出血灶患者、无出片上无低密度灶和出血灶患者、无出血倾向、无手术、抗凝和血凝异常的病史。血倾向、无手术、抗凝和血凝异常的病史。目前临床使用的溶栓药物有以下几种：链激酶目前临床使用的溶栓药物有以下几种：链激酶（SKSK）、尿激酶（）、尿激酶（UKUK）、组织型纤溶酶原激活剂）、组织型纤溶酶原激活剂（t tPAPA）和重组组织型纤溶酶原激活物（）和重组组织型纤溶酶原激活物（rtrtPAPA）、甲氧苯甲酰化纤维蛋白溶酶原）、甲氧苯甲酰化纤维蛋

27、白溶酶原-链激酶激链激酶激活剂复合物（活剂复合物（APSACAPSAC）、重组单链尿激酶型纤溶酶）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活物（原激活物（rscurscuPAPA）。）。链激酶是链激酶是 溶血性链球菌产生的一种酶，分子量溶血性链球菌产生的一种酶，分子量45000-4800045000-48000，半衰期，半衰期3030分钟，不增加激活纤溶酶分钟，不增加激活纤溶酶原，首先与纤溶酶原结合形成复合物，再激活纤溶原，首先与纤溶酶原结合形成复合物，再激活纤溶酶原。酶原。特点：特点：引起短暂高纤溶酶血症，耗竭血中引起短暂高纤溶酶血症，耗竭血中a2a2抗纤溶酶抗纤溶酶对血块选择性差，易引起出血对血块选择

28、性差，易引起出血对人体有抗原性对人体有抗原性目前国内外已少用目前国内外已少用链激酶（SKSK）n19511951年由年由WiuiamsWiuiams发现发现n由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸精氨酸560-560-颉氨酸颉氨酸561561的肽键断裂转变为纤溶的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。酶，产生纤溶作用。n半衰期半衰期1616分钟分钟尿激酶（Urokinase,UK）n

29、是一种单链丝氨酸蛋白酶，又称前尿激酶（是一种单链丝氨酸蛋白酶，又称前尿激酶（pro-UK)pro-UK)n分子量：分子量：10001000道尔顿道尔顿n正常存在人尿液和血液中，现可用基因重组技术产生正常存在人尿液和血液中，现可用基因重组技术产生n特点：特点：溶栓活性较强溶栓活性较强对纤维蛋白有特异亲和力，能在局部有效地使纤溶对纤维蛋白有特异亲和力，能在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解纤维蛋白较少产生纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解纤维蛋白较少产生纤溶状态状态 无抗原性，价格昂贵无抗原性，价格昂贵单链尿激酶型纤溶酶原激活剂-scu-PA-scu-PA（沙芦普酶）组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)对

30、血液循环中纤维蛋白原的降解作用弱，与血栓对血液循环中纤维蛋白原的降解作用弱，与血栓上的纤维蛋白结合力较强，对血栓的纤溶活性强，上的纤维蛋白结合力较强，对血栓的纤溶活性强，出血副反应较少。临床应用的是通过重组技术生出血副反应较少。临床应用的是通过重组技术生产的产的rt-PA,rt-PA,即阿替普酶（即阿替普酶（Alteplase)Alteplase)对于急性缺血性梗死发病3小时内，无溶栓禁忌症者，推荐静脉内使用rt-PA（A级推荐）或UK。rt-PA 0.9mg/Kg（最大用量90 mg），UK100-150万IU。10%静脉推注1分钟，其余静脉点滴=1小时。治疗后，前24小时内不得使用抗凝药或

31、阿斯匹林。24小时后CT显示无出血，可行抗血小板和/或抗凝治疗。梗死发作后3-6小时，不推荐常规rt-PA、UK静脉给药，若应用可在特殊影象（PWI、DWI）指导下应用。不推荐使用链激酶进行静脉溶栓治疗 n抗凝治疗的效果，临床仍有争议，目前使用药物抗凝治疗的效果，临床仍有争议，目前使用药物有法华令、低分子肝素钠有法华令、低分子肝素钠(LMWHS)(LMWHS)、藻酸双酯钠、藻酸双酯钠（PSSPSS）等，适应于有心脏疾病或进展性卒中患）等，适应于有心脏疾病或进展性卒中患者，治疗应在大型医院且在有经验的医生指导下者，治疗应在大型医院且在有经验的医生指导下进行。进行。抗凝治疗 1 1、不推荐缺血性卒

32、中后全部使用肝素、低分子、不推荐缺血性卒中后全部使用肝素、低分子肝素或肝素肝素或肝素类物物质。（。（I I 级证据）据）2 2、有些情况可以使用肝素，如房、有些情况可以使用肝素，如房颤、其他有高危、其他有高危再栓塞危再栓塞危险的心源性病因、的心源性病因、动脉脉夹层或高度狭窄。或高度狭窄。（IV IV 级证据）据）肝肝 素素抗凝治疗抗血小板治抗血小板治疗 1 1、不能、不能进行溶栓治行溶栓治疗者，在排除者，在排除脑出血性疾病的前提下，出血性疾病的前提下，应尽快尽快给予阿斯匹林（予阿斯匹林（300mg/d300mg/d）（）（A A级推荐），推荐推荐），推荐剂量范量范围（5050325mg325m

33、g）。静脉溶栓）。静脉溶栓2424小小时后，加用阿斯匹林、后，加用阿斯匹林、氯吡格雷、抵克力得。吡格雷、抵克力得。2 2、对于急性缺血性卒中，阿斯匹林是唯一于急性缺血性卒中，阿斯匹林是唯一经过证实的抗血小的抗血小板制板制剂。一旦。一旦脑梗死梗死诊断明确，若不能断明确，若不能rt-PArt-PA或肝素治或肝素治疗，应尽快尽快给予（缺血性卒中予（缺血性卒中发生后生后4848小小时内）。推荐使用阿内）。推荐使用阿斯匹林（斯匹林（5050325mg325mg），），持持续至二至二级预防措施制定。可以防措施制定。可以减少早期再缺血的危减少早期再缺血的危险，而无早期出血并，而无早期出血并发症的大危症的大危

34、险，并可改善并可改善长期期预后。后。3 3、阿斯匹林能增加、阿斯匹林能增加rt-PArt-PA的出血，并抑制的出血，并抑制rt-PArt-PA的溶栓效的溶栓效应。尽管尽管4848小小时内服用阿斯匹林有一定的内服用阿斯匹林有一定的疗效，但最好效，但最好还是在是在rt-PArt-PA结束后再束后再应用。用。n19541954年发现可延长出血时间年发现可延长出血时间n19711971年发现对年发现对PGPG合成有抑制作用合成有抑制作用 现广泛用于血栓栓塞性疾病现广泛用于血栓栓塞性疾病作用：抗血栓形成作用：抗血栓形成 改善受损血管内皮功能，可明显增加动粥患者血改善受损血管内皮功能，可明显增加动粥患者血

35、管对乙酰胆碱的扩血管效应管对乙酰胆碱的扩血管效应 保护低密度脂蛋白免遭氧化保护低密度脂蛋白免遭氧化阿司匹林Asprinn神经保护治疗的目的在于减轻缺血后的细胞损伤，延迟细胞死亡，以争取时间恢复脑神经保护治疗的目的在于减轻缺血后的细胞损伤，延迟细胞死亡，以争取时间恢复脑灌注，延长治疗时间窗。神经保护剂，目前正处在不同的研究，试验阶段，其种类灌注，延长治疗时间窗。神经保护剂，目前正处在不同的研究，试验阶段，其种类繁多，现主要归纳为如下几种：繁多，现主要归纳为如下几种：钙结抗剂钙结抗剂n自由基清除剂兴奋性氨基酸拮抗剂白细胞黏附抑自由基清除剂兴奋性氨基酸拮抗剂白细胞黏附抑制剂其他制剂其他神经保护剂 钙

36、离子拮抗剂n主要是尼莫地平。该药抑制钙离子内流至细胞内，保护神经细胞免于死亡。剂量1-2mg，静脉滴注每日一次，共10-14天，头1-2天应用时应注意直立性低血压的发生。一种新型抗钙药一种新型抗钙药药理作用：药理作用：1.1.选择性扩张脑血管及冠脉血管选择性扩张脑血管及冠脉血管 2.2.增加脑血流量增加脑血流量 3.3.改善脑组织对葡萄糖的利用率改善脑组织对葡萄糖的利用率 4.4.减轻脑缺血后迟发性神经细胞损伤减轻脑缺血后迟发性神经细胞损伤作用机制：作用机制：通过抑制血管平滑肌收缩机制中的最后阶段通过抑制血管平滑肌收缩机制中的最后阶段肌球蛋白轻链磷酸化肌球蛋白轻链磷酸化法舒地尔（法舒地尔（HA

37、1077,AT-877)：丁咯地尔（丁咯地尔（Buflomedil)药代动力学：药代动力学：口服后口服后1.5-41.5-4小时达血药峰值。生物利用度小时达血药峰值。生物利用度50-80%50-80%。2424小时内，小时内，80%80%药物由尿排泄。清除半衰药物由尿排泄。清除半衰期期2.32.3小时。小时。肝，肾疾病患者，老年人宜减少剂量。肝，肾疾病患者，老年人宜减少剂量。药理作用：药理作用：1 1）阻断）阻断 肾上腺素能受体，使血管平滑肌舒张，肾上腺素能受体，使血管平滑肌舒张，改善供氧；改善供氧；2 2）改善红细胞变形性；）改善红细胞变形性；3 3）抑制血小板聚集。）抑制血小板聚集。北京协

38、和医院神经科曾用丁咯地尔（活脑灵）治疗17例急性脑梗塞患者。全部经头颅CT或MRI证实，除外脑出血。用法：丁咯地尔100mg200mg(24支)，加盐水或5%葡萄糖500ml静滴，每日一次，共4天。14天为一疗程。治疗前后评定神经功能缺损分值。结果：治疗一周后，神经功能缺损评分较治疗前平均提高3.5分，二周后平均提高7分，尤其是中度缺损的患者平均提高8分，治疗中未见毒副反应。认为丁咯地尔起效较快，疗效肯定，作用温和，又无毒副反应，值得推广应用。自由基清除剂自由基清除剂：自由基清除剂：由于缺血后再灌注，细胞脂质过由于缺血后再灌注，细胞脂质过氧化增强，产生大量氧自由基，加重了神经元的氧化增强，产生

39、大量氧自由基，加重了神经元的进一步损害。故临床上常使用自由基清除剂进行进一步损害。故临床上常使用自由基清除剂进行治疗，常用的有维生素治疗，常用的有维生素E E、维生素、维生素C C、糖皮质激素、糖皮质激素、松果体激素、雌激素、铁络合剂、依达拉奉、松果体激素、雌激素、铁络合剂、依达拉奉、UU101033E101033E、依布硒林，超氧化物歧化酶（、依布硒林，超氧化物歧化酶（SODSOD）、）、谷胱甘肽氧化酶（谷胱甘肽氧化酶（GSHPXGSHPX）等。）等。n生育粉，SOD,PEG-SOD,Tirilazad 等均可减轻缺血，特别是再灌注后的脑损伤。PEG-SOD 易通过血脑屏障，半衰期长，比其他

40、自由基清除剂具有更好的脑保护作用。创伤后4小时内使用，可明显改善严重脑外伤病人的预后。n去铁胺（Deferoxamine）是目前认为生成自由基的重要铁离子介导的脂质过氧化反应的强力抑制剂，但尚未应用于临床。n金纳多（Ginaton）是银杏叶提取物，含银杏黄酮（24%）和萜类（6%），有清除自由基作用。美国观察600例治疗一年的Alzheimer痴呆患者，用量4080mg，每日三次，疗效虽弱但肯定，不过未用于缺血性脑血管病。兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂nEAA EAA 受体有多个亚型：受体有多个亚型：离子型（离子型（ionotropicionotropic）：）：NMDANMDA、AMPAAMP

41、A、KAKA受体受体n 非离子型：代谢型非离子型：代谢型 （metabotropicmetabotropic）L-AP4L-AP4受体受体nNMDANMDA受体受体 三部分组成，三部分组成，GluGlu结合部位，离子通道和调控部结合部位，离子通道和调控部位。位。NMDANMDA受体拮抗剂按其作用方式和部位的不受体拮抗剂按其作用方式和部位的不同可分为：同可分为：非竟争性拮抗剂和竟争性拮抗剂。非竟争性拮抗剂和竟争性拮抗剂。n NMDANMDA受体上有甘氨酸、多胺结合位点。受体上有甘氨酸、多胺结合位点。兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂1.NMDA1.NMDA受体阻断药：受体阻断药：竞争性竞争性NMDAN

42、MDA受体拮抗剂：受体拮抗剂：SelfotelSelfotel（CGSCGS1975519755）非竞争性非竞争性NMDANMDA受体拮抗剂：受体拮抗剂：MK801MK801、地佐西平、地佐西平、CerestatCerestat等等2.2.甘氨酸位点拮抗剂：甘氨酸位点拮抗剂：GavestinelGavestinel（GV150526AGV150526A）3.AMPA3.AMPA受体阻断药：受体阻断药：YM90KYM90K、LY-293558LY-293558、LY-300169LY-300169等等4.4.谷氨酸释放抑制剂：谷氨酸释放抑制剂：苯妥英钠、拉莫三嗪等。苯妥英钠、拉莫三嗪等。5.GA

43、BA 5.GABA 受体激动剂：受体激动剂：muscimolmuscimol nMK-801MK-801：是此类中与离子亲合性最高的一个。体是此类中与离子亲合性最高的一个。体外实验亲合常数为外实验亲合常数为1nmol-10nmol/L.1nmol-10nmol/L.是最先通过是最先通过niv 0.1mg/kg MK-801iv 0.1mg/kg MK-801可减少缺血引起的坏死体积达可减少缺血引起的坏死体积达32%,32%,25umol-50umol/L25umol-50umol/L可明显减少在培养的大鼠海马脑片上低可明显减少在培养的大鼠海马脑片上低氧引起的暴发性癫痫波；氧引起的暴发性癫痫波；

44、n腹腔给予腹腔给予MK-801 3mg/kg MK-801 3mg/kg 可显著减少用吡啶硫胺引起的维可显著减少用吡啶硫胺引起的维生素生素B1B1缺乏对大鼠丘脑，乳头体和室周区造成的急性病理缺乏对大鼠丘脑，乳头体和室周区造成的急性病理损伤。损伤。n临床试验因可引起临床试验因可引起精神不良反应精神不良反应而限制其使用而限制其使用。苯环利定（phencyclidine,PCP）n PCPPCP是非竟争性是非竟争性NMDANMDA受体拮抗剂的原型药，受体拮抗剂的原型药，是一个传统的麻醉剂，虽然能使大鼠局部是一个传统的麻醉剂，虽然能使大鼠局部脑缺血引起的梗死体积大为减少，并能减脑缺血引起的梗死体积大为

45、减少，并能减轻全脑缺血引起的大脑皮层神经元坏死。轻全脑缺血引起的大脑皮层神经元坏死。但因可引起较强的精神分裂症，所以无临但因可引起较强的精神分裂症，所以无临床治疗价值。床治疗价值。二甲金金刚胺n低亲合性低亲合性NMDANMDA受体通道阻断剂，受体通道阻断剂，PCPPCP的胺类衍生物苯基环的胺类衍生物苯基环己胺类这类拮抗剂因其毒性降低，成为较有希望的治疗己胺类这类拮抗剂因其毒性降低，成为较有希望的治疗剂。剂。镁离子（镁离子（MgMg2+2+）：）：n以电压依赖性方式阻断以电压依赖性方式阻断NMDANMDA受体的离子通道，细胞外受体的离子通道，细胞外Mg Mg+表现为非竟争性表现为非竟争性NMDA

46、NMDA拮抗剂。拮抗剂。MgCLMgCL2 2和和MgSOMgSO4 4在中脑血管在中脑血管栓塞和全脑缺血模型上都显示了神经保护作用。栓塞和全脑缺血模型上都显示了神经保护作用。2 2 非NMDANMDA受体（又称AMPA/KAAMPA/KA受体）拮抗剂 n这类受体复合体含有一门控性的钠和钾通道，也这类受体复合体含有一门控性的钠和钾通道，也可直接触发某些神经原上的钙内流。因而加剧这可直接触发某些神经原上的钙内流。因而加剧这些神经原在缺血后的死亡。因此此类拮抗剂发展些神经原在缺血后的死亡。因此此类拮抗剂发展很快。很快。nNBQXNBQX腹腔注射，可使大鼠全脑缺血所致海马腹腔注射，可使大鼠全脑缺血所

47、致海马CA1CA1区细胞坏死率由区细胞坏死率由83%83%降致降致14%14%，静脉注射对大脑，静脉注射对大脑皮层，纹状体和海马皮层，纹状体和海马CA3CA3区神经原有明显保护作区神经原有明显保护作用，而对用，而对CA1CA1区无作用。静脉注射还能减轻局部区无作用。静脉注射还能减轻局部脑缺血后对大脑皮层的损伤和减少脑缺血后对大脑皮层的损伤和减少ATPATP的耗竭。的耗竭。NBQXNBQXNBQXNBQX的的的的治疗时间窗较短治疗时间窗较短治疗时间窗较短治疗时间窗较短，在缺血二小时后给药，在缺血二小时后给药，在缺血二小时后给药，在缺血二小时后给药则无神经保护作用。则无神经保护作用。则无神经保护作

48、用。则无神经保护作用。n非非NMDANMDA受受体体拮拮抗抗剂剂也也存存在在一一些些严严重重的的不不良良反反应应，如如产产生生剂剂量量依依赖赖性性的的呼呼吸吸抑抑制制，低低血血压压，增增强强麻麻醉效应，共济失调及肾毒性等。醉效应，共济失调及肾毒性等。3.甘氨酸拮抗剂：nACEA-1021ACEA-1021和和GV150526GV150526对脑缺血有保护作用，缩对脑缺血有保护作用，缩小梗死面积。小梗死面积。nNMDANMDA受体上有甘氨酸结合位点。甘氨酸与该位受体上有甘氨酸结合位点。甘氨酸与该位点结合能增强点结合能增强NMDANMDA受体介导的反应。受体介导的反应。nACEAACEA有肾脏毒性

49、，有肾脏毒性，GV150526GV150526不良反应少。不良反应少。n是当前研究的一种新的尝试与动向。是当前研究的一种新的尝试与动向。n由于由于GLUGLU是兴奋性神经递质，当其释放被完全抑制时，可是兴奋性神经递质，当其释放被完全抑制时，可产生神经精神不良反应。产生神经精神不良反应。n有效的药物应该是保持一定量的释放以维持正常功能，有效的药物应该是保持一定量的释放以维持正常功能，仅防止仅防止EAAEAA过度释放而产生的毒性作用过度释放而产生的毒性作用 4.EAAEAA释放抑制剂 (1).(1).突触前GluGlu的释放抑制剂：n突触前电压敏感性突触前电压敏感性NaNa+通道阻断剂通道阻断剂:

50、如如LamotrigineLamotrigine（拉莫三嗪）及其衍生物（拉莫三嗪）及其衍生物Bw1003C87Bw1003C87，Bw619C89,Bw619C89,还有苯妥英钠，还有苯妥英钠，卡马西平，利多氟嗪卡马西平，利多氟嗪(2)腺苷受体激动剂（或腺苷转运抑制剂）：n如如HWA285HWA285,GP668GP668等。等。n腺苷是一内源性神经保护剂，通过激动突触前腺苷是一内源性神经保护剂，通过激动突触前A1A1受体受体-抑抑制突触前由钙介导的制突触前由钙介导的GluGlu释放，并通过增加释放，并通过增加K+K+的通透性促的通透性促进突触后膜的超极化，使进突触后膜的超极化，使EAAEAA