药剂学研究进展 PPT课件.ppt

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1、第六讲第六讲药剂学研究进展药剂学研究进展药物的给药系统药物的给药系统(DDS)药物的给药系统药物的给药系统(DDS)n药物给药系统药物给药系统(DrugDeliverySystems,DDS)系指人们在系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。适宜的给药系统可以增加药物疗同给药形式。适宜的给药系统可以增加药物疗效、减少不良反应、增加病人用药的便利性，效、减少不良反应、增加病人用药的便利性，提高药品的附加值，提高产品的竞争力，拓宽提高药品的附加值，提高产品的竞争力，拓宽产品的赢利范围。产品的赢利范围。药物给药系统的特点药物给药系统的特点

2、1药物的治疗作用与血药浓度的关系：药物的治疗作用与血药浓度的关系：过高的过高的浓度可产生中毒，过低的浓度无治疗效果等，为浓度可产生中毒，过低的浓度无治疗效果等，为合理设计剂型提供科学依据，其相应的产物是缓、合理设计剂型提供科学依据，其相应的产物是缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是DDS的初的初期发展阶段。期发展阶段。2当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，不

3、仅有效地提高药物的治部位的药物浓度，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能是细胞或细菌等。常以脂质体、微囊、微球、是细胞或细菌等。常以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。的热点之一。3近代的时辰药理学研究指出有节律性变化近代的时辰药理学研究指出有节律性变化的

4、疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。自调式释药系统果。自调式释药系统(self-adjustedsystem)是是一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。例如：对于胰岛素依赖释放量的给药系统。例如：对于胰岛素依赖的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控制胰岛素释放的制胰岛素释放的DDS的研究倍受关注。的研究倍受关注

5、。4生物技术制剂生物技术制剂随着生物技术的发展，多肽和蛋随着生物技术的发展，多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要领域，也给药物制剂带来新的挑战。生物技术重要领域，也给药物制剂带来新的挑战。生物技术药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、极易变质；药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、极易变质；另一方面药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，因此另一方面药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺应性应性(compliance)，药学工作者正致力于除注射外，药学工作者

6、正致力于除注射外的其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口的其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种很少，但具腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种很少，但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。有潜在的研究价值和广阔的应用前景。目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，不仅可用于各种恶性肿

7、瘤的治疗，也为许多基不仅可用于各种恶性肿瘤的治疗，也为许多基因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生物疗法。物疗法。5.粘膜给药系统粘膜给药系统粘膜存在于人体各腔道内，除局粘膜存在于人体各腔道内，除局部用药的粘膜制剂外，作为全身吸收药物的途径部用药的粘膜制剂外，作为全身吸收药物的途径日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种途日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种途径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道对药物的破坏，避免某些药物对胃肠道的刺激具对药物的破坏，避免某些药物对胃肠道的刺激具有重要意义。如：胰岛素气

8、雾剂有重要意义。如：胰岛素气雾剂综上，综上，DDS的研究目的：以适宜的剂型和给药的研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。靶位给药系统靶位给药系统n靶位给药系统，是靶位给药系统，是70年代末期发展的一种新的年代末期发展的一种新的给药方法，有以下几种给药途径：化学合成途给药方法，有以下几种给药途径：化学合成途径、化学栓塞法、药物载体途径。径、化学栓塞法、药物载体途径。n目前发展较快的靶位给药制剂有前体药物和药目前发展较快的靶位给药制剂有前体药物和药物载体（单克隆抗体、脂质体等），其中不少物载体（单克隆抗体、脂质体等），其中不少已进入

9、临床研究或应用阶段。已进入临床研究或应用阶段。靶靶向向给给药药系系统统(target-oriented drug deliverysystem,简称简称TODDS)又称靶向制剂又称靶向制剂是是借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物通通过过局局部部给给药药、胃胃肠肠道道或或全全身身血血液液循循环环而而选选择择性性地地浓浓集集于于靶靶组组织织、靶靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键是促进

10、药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。已取得了可喜的成果。靶位给药系统靶位给药系统TODDS诞诞生生于于20世世纪纪70年年代代，早早期期TODDS主主要要是是针针对对癌症的治疗药物，癌症的治疗药物，但但随随着着研研究究的的深深入入,TODDS已已被被引引申申到到“运运载载”多多种种药药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。品，一诞生就受到了各国药学家的重视。1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。药物，现已上市。我国于我国于20世纪

11、世纪80年代开始年代开始TODDS的的研究研究在在脂脂质质体体的的制制备备、稳稳定定性性、药药效效等等方方面面有有深深入入研研究究，而而且且在在世世界界上上首首创创了了中中草草药药脂脂质质体体并并投投产产上上市。市。药物药物-糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物药物药物-抗体结合物抗体结合物白蛋白微球白蛋白微球明胶微球明胶微球乙基纤维素微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等一、一、TODDS的分类的分类1.1.从药物到达的部位讲，从药物到达的部位讲，TDDSTDDS可分为三级：可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第一级指到达特定的器官或组织；第第二二级级指指到

12、到达达器器官官或或组组织织内内的的特特定定的的细细胞胞（如如肿肿瘤瘤细细胞胞而而 不不是是正正常常细细胞胞，肝肝细细胞胞而而不不是是KupfferKupffer细胞）；细胞）；第第三三级级指指到到达达靶靶细细胞胞内内的的特特定定的的细细胞胞器器（例例如溶酶体）。如溶酶体）。2.从靶向传递机理分类，从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类：大体可分为三类：被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。靶向制剂的设计靶向制剂的设计n1被动靶向被动靶向n即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticle

13、sdrugdeliverysystems)通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；靶向制剂的设计靶向制剂的设计n2主动靶向主动靶向n是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别单核吞噬系统识别n其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，n使其能够与靶细胞的受体结合；使其能够与靶细胞的受体结合；CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合靶向制剂的设计靶向制剂的设计n3 3 物理化学靶向

14、物理化学靶向n是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法n将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位n而达到靶向；而达到靶向；磁磁温度温度pHpH物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂n采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。性靶向制剂。1.磁性微球磁性微球n磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。磁化。2.磁性纳米囊磁性纳米囊（一）磁性靶向制剂（一）磁性靶向制剂n

15、栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。n栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。（二）栓塞靶向制剂（二）栓塞靶向制剂n热敏靶向制剂，是指利用外部热源对

16、靶区进热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。疗的理想状态。（三）热敏靶向制剂（三）热敏靶向制剂1.热敏脂质体热敏脂质体n热热敏敏脂脂质质体体是是一一类类被被研研究究较较多多的的热热敏敏靶靶向向制制剂剂。

17、在在相相变变温温度度时时，脂脂质质体体中中的的磷磷脂脂双双分分子子层层从从胶胶晶晶态态过过渡渡到到液液晶晶态态，从从而而大大大大增增加加脂脂质体膜的通透性，加速药物的释放。质体膜的通透性，加速药物的释放。2.热敏免疫脂质体热敏免疫脂质体n在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。化学靶向与主动靶向的双重作用。考试考试课程论文课程论文结合本学期结合本学期当代药物科学前沿当代药物科学前

18、沿课程的内容，课程的内容，对某一药学领域的现状和发展趋势进行综述。对某一药学领域的现状和发展趋势进行综述。要求对新药研制、医药工业、临床用药等方面要求对新药研制、医药工业、临床用药等方面具有实际指导意义或具较高的参考价值。全文具有实际指导意义或具较高的参考价值。全文字数在字数在6000字左右字左右文稿应具科学性、逻辑性，要求论点鲜明、数文稿应具科学性、逻辑性，要求论点鲜明、数据可靠、文字精练。据可靠、文字精练。n综述需有中、英文摘要和关键词，并提供英文综述需有中、英文摘要和关键词，并提供英文文题、作者单位以及作者名的汉语拼音。摘要文题、作者单位以及作者名的汉语拼音。摘要应根据文中内容提炼和浓缩

19、，字数在应根据文中内容提炼和浓缩，字数在100300字以内，关键词字以内，关键词35个。个。n对文中来源于他人的主要论据、实验方法等请对文中来源于他人的主要论据、实验方法等请按其在正文中首次出现的次序编号（用方括号按其在正文中首次出现的次序编号（用方括号标注在人名或句末的右上角，如标注在人名或句末的右上角，如1，35并在并在文末的文末的“参考文献参考文献”项下列出。所列参考文献项下列出。所列参考文献以近以近23年内公开发表的为主并限于作者亲自年内公开发表的为主并限于作者亲自阅读过的文献。阅读过的文献。注意！注意！n综述要求是自己对某一问题的思考，严禁抄袭，综述要求是自己对某一问题的思考，严禁抄袭，发现雷同卷（与同学雷同，与网络，期刊上的发现雷同卷（与同学雷同，与网络，期刊上的文章雷同）视同作弊！无论是抄袭者还是被抄文章雷同）视同作弊！无论是抄袭者还是被抄袭者都以零分计！袭者都以零分计！n考核方法：综述文章占总分数的考核方法：综述文章占总分数的70%，平时课，平时课堂成绩占堂成绩占30%（其中作业占（其中作业占20%，出勤，出勤10%）