药物化学解热镇痛药 PPT课件.ppt

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1、#第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和 非甾体抗炎药非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics and Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory AgentsNonsteroidal Antiinflammatory Agents#第一节解热镇痛药第一节解热镇痛药 Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics#解热镇痛药的解热镇痛药的作用作用 解热解热使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常镇痛镇痛对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用#解热镇痛药的作用部位

2、解热镇痛药的作用部位 作用于下丘脑的体温调节中枢，作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响对正常的体温无影响#解热镇痛药的作用部位解热镇痛药的作用部位 作用于作用于外周抑制环氧酶外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用常见的慢性钝痛有良好的作用#作用靶点作用靶点前列腺素（前列腺素（ProstaglandineProstaglandine，PGPG）作用机理：作用机理：抑制抑制ProstaglandineProstaglandine的生物合成的生物合成实验依据：实验依据：

3、在体外有抑制在体外有抑制ProstaglandineProstaglandine环氧酶的作用环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。#前前列列环环素素及及血血栓栓素素的的生生物物合合成成#解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性无成瘾性#分类（结构）分类（结构）水杨酸类（阿司匹林水杨酸类（阿司匹

4、林*）苯胺类（对乙酰氨基酚苯胺类（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）发现都较早发现都较早临床上应用的时间较久临床上应用的时间较久#阿司匹林阿司匹林 Aspirin乙酰水杨酸乙酰水杨酸#结构和化学名结构和化学名 2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoic acid）#发现发现-早期历史早期历史 在公元前十五世纪在公元前十五世纪 HippocratesHippocrates 描述了咀嚼柳树皮描述了咀嚼柳树皮 可以减轻疼痛可以减轻疼痛#在在18381838年年Salicylic AcidSalicylic Acid首次从植物提首次从植物提取出来取出来.发现发

5、现-早期历史早期历史#发现发现-水杨酸水杨酸 1860年年Kolbe合成合成开辟了一条工业生产的道路开辟了一条工业生产的道路#不久不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使的衍生物在临床上使用用1875年水杨酸钠作为药物在临床上使用年水杨酸钠作为药物在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床发现发现-水杨酸水杨酸#发现发现 乙酰水杨酸于乙酰水杨酸于18531853年被合成年被合成在在18991899年取名年取名AsprinAsprin 开始药用开始药用#合合 成成#杂质杂质Salicylic Acid Salicylic Acid 未反应的原料未反应的原料产品储存

6、水解产生产品储存水解产生Salicylic AcidSalicylic Acid检查法检查法用铁盐产生用铁盐产生紫堇色紫堇色，检查游离，检查游离Salicylic AcidSalicylic Acid的存的存在在#过敏性杂质过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应可引起过敏反应含量不超过含量不超过0.003%0.003%（W/WW/W）时，则无影响）时，则无影响#其它杂质其它杂质 药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物#理化性质理化性质1,1,水解及产物的变化水解及产物的变化2,2,氧化氧化3,3,鉴别反应鉴别反应#水解及产

7、物的变化水解及产物的变化 水解生成水解生成Salicylic AcidSalicylic Acid较易较易氧化氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行反应进行#水杨酸的氧化水杨酸的氧化#鉴别反应鉴别反应 AspirinAspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色#鉴别反应鉴别反应AspirinAspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的

8、碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气析出白色沉淀，并发出醋酸臭气#代谢代谢 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，合物，并以此从肾脏排出体外并以此从肾脏排出体外#作用作用百年来的临床应用，证明为有效的解热百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等类风湿痛等#作用靶点作用靶点不可逆的花生四烯酸不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A

9、2A2（TXA2TXA2）的合成）的合成具有强效的抗血小板具有强效的抗血小板凝聚作用凝聚作用#老药新用途老药新用途 用于用于心血管系统疾病心血管系统疾病的预防和治疗的预防和治疗最近研究还表明：对最近研究还表明：对结肠癌结肠癌有预防作用有预防作用其应用范围不断被拓展其应用范围不断被拓展#不良反应不良反应 对胃粘膜的刺激作用对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在游离羧基存在将将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）制成前药（盐、酰胺或酯）#Aspirin衍生物衍生物#目前生产情况目前生产情况全世界年产全世界年产4万多吨：万多吨：美国年产美国年产2万吨；万

10、吨；我国我国1958年投产，现年产年投产，现年产1万吨；万吨；#对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 ParacetamolParacetamol扑热息痛扑热息痛#结构和化学名结构和化学名 N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）#发现发现-乙酰苯胺乙酰苯胺在在18861886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。上使用。其毒性太大其毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用在临床上已不用#发现发现-非那西汀非那西汀随后发现对氨基酚的羟

11、基被醚化后，药随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，理作用增强而毒性降低，在在18871887年合成非那西汀（年合成非那西汀（PhenacetinPhenacetin），），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，果显著，曾广泛用于临床曾广泛用于临床#非那西汀非那西汀被撤消被撤消 70年代发现年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用被各国陆续废弃使用#发现发现-Paracetamol 1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药良好

12、的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，经等，毒性低于毒性低于Phenacetin#发现发现-Paracetamol 上市上市5050年后发现是年后发现是PhenacetinPhenacetin和和AcetanilideAcetanilide的体内活性代谢产物的体内活性代谢产物 在非那西汀被撤消后，成为主要用药在非那西汀被撤消后，成为主要用药#合成合成 路线路线1：#路线路线2：#乙酰化乙酰化Fries重排重排肟化肟化贝克曼重排贝克曼重排路线路线3：#主要杂质主要杂质药典规定应检查对氨基酚药典规定应检查对氨基酚对氨基酚可

13、与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色#理化性质理化性质 1,1,稳定性稳定性2,2,水解性水解性3,3,鉴别反应鉴别反应#稳定性稳定性 本品在空气中本品在空气中稳定稳定 水溶液中的稳水溶液中的稳定性与溶液的定性与溶液的pHpH值有关值有关#水解性水解性 在酸性介质中水解生成对氨基酚在酸性介质中水解生成对氨基酚#鉴别反应鉴别反应-1-1 水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色#鉴别反应鉴别反应-2-2 芳伯胺特征反应芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色萘酚反应，呈红

14、色苏丹红苏丹红#苯胺类药物的代谢苯胺类药物的代谢乙酰苯胺乙酰苯胺非那西汀非那西汀葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合硫酸酯硫酸酯#代谢与不良反应代谢与不良反应 引起血红蛋白血症引起血红蛋白血症毒害肝细胞毒害肝细胞N乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸GSH#与与 Aspirin比较比较 解热镇痛作用与解热镇痛作用与AspirinAspirin相当相当无抗炎作用无抗炎作用对对AspirinAspirin有过敏的患者，对有过敏的患者，对ParacetamolParacetamol有很好的耐受性。有很好的耐受性。#目前生产情况目前生产情况年产量为年产量为7.57.5万万8 8万吨，我国年产扑热息痛约万吨，我国年产扑热息痛约3 3万吨万吨19591959年就开始生产扑热息痛原料药，到目前已经年就开始生产扑热息痛原料药，到目前已经 有有5050多家企业生产该原料多家企业生产该原料 。#主要学习内容主要学习内容 重点药物重点药物阿司匹林和扑热息痛阿司匹林和扑热息痛药物的合成与杂质药物的合成与杂质 药物代谢与毒性药物代谢与毒性