电离辐射对细胞色素p-45的影响.docx

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1、电离辐射对细胞色素P-45的影响1958年，kunenburgm和garaham发现了细胞色素。通过还原性和二氧化硫的结合，只在 450nm处发现了强吸收峰。因此，它被称为p-450细胞色素（以下简称p-450） , p代表色 素。P-450是一个多基因家族，属于含血红素的内源性或可诱导性氧化酶类。在体内，它 是多种内源性物质、药物代谢的主要酶类（包括正常组织和肿瘤细胞中抗肿瘤药物的代 谢），同时可活化或灭活许多致癌物。因而P-450在肿瘤发生、发展中起重要作用，并可 影响肿瘤治疗效果和药物的毒副作用。P-450按核甘酸和氨基酸序列的同源性分成家族、 亚家族和酶个体三级，以CYP代表P-450

2、蛋白（小鼠和果蝇用Cyp）,后面加正体阿拉伯 数字、大写英文字母和阿拉伯数字分别表示家族、亚家族和酶个体。近几年来，对P-450的研究已成为新药研究特别是药物代谢及放射生物学等学科研究的热 点。1 p-450和电离辐射1. 1 p-450和紫外（紫外）1. 1. 1 uv c、b）和 cc-tt 变化非黑素瘤皮肤癌是人类最常见的恶性肿瘤，日光中的UV是其主要致病因素。UV照射皮肤产 生DNA光合物，进而导致胞喀咤（C）-胸腺喀咤（T）和cc-TT突变，是UV诱发皮肤癌的 主要原因。此外，UV照射也可引起全身免疫系统改变。CYP1B1是人皮肤主要的P-450,定 位于基底细胞和表皮细胞；CYP1

3、A1定位于表皮基底细胞层1. 1. 2 cyp4all与uva的相互作用CYP4A11在人角质细胞脂质代谢中起重要作用。离体实验表明，在对照或UVB照射条件下, 人角质细胞中都未检测到CYP4Ali mRNA,但未照射角质细胞微粒体中发现有两蛋白条带具 有抗CYP4Ali抗体免疫反应性（其中一条带与CYP4Ali 一致），UVA （紫外线A）照射角质 细胞24h后诱导CYP4Ali mRNA表达，并且两蛋白条带的免疫反应性增加。虽然CYP4Ali 在肝脏和肾脏催化脂肪酸3羟基化，但在培养的角质细胞微粒体中没有观察到月桂酸的 3羟基化。因而，CYP4Ali可能与防护UVA引起的氧化损伤有关靶细胞

4、P-450基因表达是人体肿瘤易感性和其他化学因素引起的疾病的重要决定因素。 CYP1A1和CYP1B1主要参与活化多环芳燃化学致癌物的I相代谢，CYP1B1还参与芳香胺化 学致癌物和其他环境化合物的I相代谢，UV照射引起的CYP1A1和CYP1B1诱导可能增强人 体对这些环境污染物的活化，从而使人皮肤更易患UVB和环境污染物引起的皮肤癌或过敏性皮炎和刺激物接触性皮炎。但是，CYP4A11对UVB的作用，使UV所致P-450改变对皮肤 的作用变得复杂化，需要进一步深入研究。1.2 p-400与射线在室温空气中用不同剂量Y射线(1.38 Gy/min)照射小鼠发现，3Gy以下小鼠肝脏P- 450含

5、量无变化，35Gy照射后24h P-450含量开始增加，79Gy时P-450含量下降(P0.05) o腹腔注射吩睡嗪可增强辐射对P-450的作用，并且吩睡嗪导致的P-450系统 P-450R (NADPH-cytochrome P-450 reductases), P-450、细胞色素 b5活化使动物的抗氧 化潜能和清除自由基能力增强，从而发挥吩睡嗪的辐射防护作用0. 51 Gy肝脏P-450含量下降和部分同工酶活性改变必然对药物代谢产生一定影响，但一定剂量y 射线引起P-450同工酶改变的实际意义需要结合有关化合物决定。目前还没有临床肿瘤放疗中P-450影响常用抗癌药物代谢的报道，如：CYP

6、lAk CYP1A2. CYP2A6、CYP2B6、CYP2c9、CYP2D6和CYP3A。这方面的研究将对指导临床放化综合治疗有 应用价值。2生物还原活性物不同肿瘤类型有不同的P-450表达，并且部分P-450在多种人肿瘤中过量表达，因而P- 450对传统细胞毒性药物代谢的影响使其效应改变，影响肿瘤治疗疗效。生物还原活性物 是实体瘤内乏氧肿瘤细胞(对放疗和化疗敏感性差)的选择性细胞毒前药，在乏氧条件下 经体内特种还原酶还原产生细胞毒性代谢物，可以增强放疗和化疗效果；正常氧合组织特 别是肝脏，不产生乏氧条件下的细胞毒性代谢物，可以减轻正常组织细胞的损伤，因而前 景十分诱人。P-450是生物还原

7、活性物重要的还原酶之一。下面分述与P-450相关的几种 生物还原活性物的研究近况。2.1类2. 1. 1 tmsq的形成大鼠离体肝细胞研究发现，TMQ可以通过超氧化物阴离子自由基和过氧化氢引起DNA单链 断裂。TMQ能与苯巴比妥诱导的大鼠肝脏微粒体P-450代谢活化位点结合，发生单电子还 原而产生半醛自由基TMSQo P-450抑制剂SK&F525-A(proadifen hydrochloride,盐酸双苯 戊二氨酯)强烈抑制TMSQ形成，而不影响P-450R活性，这表明P-450介导TMQ的生物转 化。用纯化酶、SK&F 525-A和抗苯巴比妥诱导的P-450抗体研究发现，TMQ还原成TM

8、SQ 是CYP1B1特异性的作用。SK&F 525-A和抗苯巴比妥诱导的P-450抗体可以大大降低微粒 体中的苯巴比妥作用2. 1. 2不同稳定因子对cyp3amrna转录的影响烷胺慈酉昆二-N-氧化物（alkylaminoanthraquinone di-N-oxide） AQ4N 没有内在的 DNA 亲和 力，毒性低。然而，在体外乏氧条件下AQ4N可以还原成DNA亲和剂，细胞毒性增强1 000 倍，其作用机制是AQ4N插入DNA和双链RNA,抑制DNA、RNA聚合酶和I型、H型拓扑异 构酶从荷瘤小鼠体内迅速分离的肿瘤细胞在乏氧条件下培养，CYP3A蛋白水平增加，同时 CYP3A mRNA下

9、降。这说明某种稳定因子降低了 CYP3A蛋白更新速率却未影响CYP3A mRNA 转录效率。目前，正在对食管癌（表达CYP3A）患者进行AQ4N I期临床试验现已发现，人肺癌和部分乳腺癌组织过量表达CYP3A和CYP1A1 mRNA和（或）蛋白，结肠 癌组织过量表达CYP3A mRNA和（或）蛋白，并且已检测到CYP1A1活性，肝癌组织CYP3A 蛋白水平比正常组织低3. p-400选择性原则动物实验和已有的临床研究表明，P-450活化生物还原活性物治疗肿瘤的前景十分诱人， 但P-450在人体内活化生物还原活性物的作用以及与放疗、化疗合用的效果还需临床试验 的进一步证实和资料积累。现有资料提示

10、，AQ4N是最具潜力的肿瘤乏氧细胞选择性或P- 450选择性生物还原活性物。目前，对临床应用的生物还原活性物在肿瘤内活化的关键酶 是不是P-450、是哪一种P-450参与活化，以及肿瘤组织P-450的表达情况等尚未明确。 通过对上述问题深入研究，可指导放疗增敏药物在临床的应用，也可以通过诱导P-450或 经转基因技术表达特定的P-450,使生物还原活性物更好地发挥辐射增敏和抗肿瘤作用。 P-450基因导向的酶前药治疗在提高其安全性和有效性方面有极大的优势。此外还可指导 前药设计，这包括根据P-450活性位点地形学分析、设计最配构型前药，明确前药功能性 精细结构以预防非最适位点代谢或非期望P-450代谢。这些思路也可以拓展到其他依赖于P-450代谢的抗癌药物或与P-450有密切关系的疾病的 治疗。