关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨 .ppt

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1、Goodwin RA and Asmis TR.Clinics in colon and rectal surgery 2009;22(4):251-256.贝伐珠单抗贝伐珠单抗作用机制：结合于VEGF配体的单克隆抗体适应症：联合FOLFOX或FOLFIRI，用于转移性疾病的治疗毒性：高血压、动脉血栓事件、伤口愈合不良、胃肠穿孔西妥昔单抗西妥昔单抗作用机制：EGFR单克隆抗体(嵌合)，阻断配体结合位点适应症：与开普拓联合使用或单药治疗转移性疾病毒性：痤疮样样皮疹、过敏反应、低镁血症、疲乏帕尼单抗帕尼单抗作用机制：完全人源化的EGFR单克隆抗体，阻断配体结合位点适应症：单药用于转移性疾病 的治疗

2、毒性：痤疮样皮疹、低镁血症、疲乏目前国外已经应用于临床的目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物靶向药物从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRAS以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受

3、到从是否受到KRASKRAS以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量Crystal研究显示研究显示EGFR抑制剂联合抑制剂联合FOLFIRI方案治疗方案治疗mCRC的生存获益的生存获益 无进展生存无进展生存/总生存总生存(月月)KRAS KRAS野生型患者的生存获益野生型患者的生存获益FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIFOLFIR

4、I西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI+FOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI+FOLFIRIVan Cutsem,et al.ASCO GI 2010n=350n=350n=316n=316n=350n=350n=316n=316PFSPFS20253005101535OSOS9.98.423.520.0HR=0.70HR=0.70p=0.0012p=0.0012HR=0.80HR=0.80p=0.0094p=0.0094中国一线中国一线mCRC治疗药物的选择状况治疗药物的选择状况 调查显示，国内一线调查显示，国内一线mCRCmCRC治疗以奥沙利铂为基础治疗以奥沙利铂为基础 的化

5、疗为主的化疗为主来源:China Oncology Monitor 2009 II 期-Synovate基于奥沙利铂的方案基于奥沙利铂的方案 基于伊利替康的方案基于伊利替康的方案其他化疗方案其他化疗方案靶向靶向+化疗化疗20%20%0%0%40%40%60%60%80%80%67%67%10%10%18%18%5%5%有研究报道，有研究报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案抑制剂联合基于奥沙利铂的方案治疗治疗KRAS野生型的野生型的mCRC患者不能获得生存获益患者不能获得生存获益mCRC一线治疗一线治疗III III期研究期研究COIN研究：研究：西妥昔单抗西妥昔单抗 XELOX/FOLF

6、OXArm ARArm BArm C65%XELOX;35%FOLFOXMaughan,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6LBA)Maughan,et al.Lancet Oncol.2011主要终点主要终点:KRAS 野生型患者野生型患者OS次要终点次要终点:KRAS/BRAF/NRAS均野生型患者的均野生型患者的OSS，KRAS突变型患者突变型患者OS，KRAS,BRAF,NRAS 任一基因突变型患者的任一基因突变型患者的OS，所有患者的，所有患者的OS；PFS，缓解率缓解率COIN研究：研究：KRAS野生型患者疗效野生型患者疗效*12周时的ORR数据Ma

7、ughan,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6LBA)Maughan,et al.Lancet Oncol.2011结果结果XELOX/FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗n=362XELOX/FOLFOXn=367HRP值值PFS,月8.68.60.960.60OS,月17.017.91.040.67ORR*,6457N/A0.049西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDIC VII3PRIME4化疗化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月月 HR p值值23.5 vs 2

8、0.00.796 0.009317.0 vs 17.91.040.6719.7 vs 20.41.060.6723.9 vs 19.70.88 0.17PFS,月月 HR p值值9.9 vs 8.4 0.696 0.00128.6 vs 8.6 0.96 0.608.3 vs 7.90.890.3110.0 vs 8.60.800.009ORR(%)p值值57 vs 400.000164 vs 570.04949 vs 410.1557 vs 480.0181.Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010;2.Maughan,et al.Lancet Oncol.20113.Tv

9、eit,et al.ESMO 2010;4.Douillard,et al.ASCO 2011EGFR抑制剂联合化疗一线治疗抑制剂联合化疗一线治疗KRAS野生型野生型mCRC患者结果不一致患者结果不一致一线治疗一线治疗Hurwitz H,et al.N Engl J Med,2004;350:2335-2342Guan Z,et al.ASCO 2010(abstract no e14002)Fuchs CS,et al.J Clin Oncol,2007 Oct 20;25(30):4779-86202530*No16966研究为进展前持续用药人群数据中位中位PFS/OS(PFS/OS(月月

10、)PFSPFSOSOS0510156.210.67.910.47.611.24.77.315.620.323.12818.223.710.812.9IFL FOLFOX/FOLFIRI FOLFOX4 IFL FOLFIRI IFL FOLFOX/FOLFIRI FOLFOX4 IFL FOLFIRI 化疗化疗 FOLFOX4 FOLFOX4 XELOXXELOX （以奥沙利铂为基础）（以奥沙利铂为基础）安维汀安维汀+IFLIFL安维汀安维汀+FOLFOX/FOLFOX/XELOXXELOX安维汀安维汀+FOLFIRIFOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX4FOLFOX4安维汀安维汀+IFL

11、IFL 安维汀安维汀+FOLFIRI FOLFIRI 安维汀安维汀+化疗化疗 （以奥沙利铂为基础）（以奥沙利铂为基础）安维汀安维汀+FOLFOX4 FOLFOX4 AVF2107g n=813NO16966*n=1401BICC-Cn=547E3200n=829二线治疗二线治疗AVF2107g n=813BICC-Cn=547TREEn=223E3200n=829一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗Hochster HS,et al.J Clin Oncol,2008 Jul 20;26(21):3523-9Giantonio.BJ,et al.,J Clin Oncol,2007;25:1539

12、-1544多个多个II/III期临床研究显示，期临床研究显示，安维汀联合各种化疗方案，均能获得生存获益安维汀联合各种化疗方案，均能获得生存获益安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+Oxa-based安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+Iri-based安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX4n=503n=552n=279n=1093n=304n=112n=1075n=312n=191n=739中位中位PFS(月月)1.Van Cutsem,et al.Ann On

13、col 2009;2.Kozloff,et al.Oncologist 2009;3.Arnold,et al.ASCO GI 2010;4.Kubala,et al.ASCO GI 2010;5.Cohn,et al.ASCO 201081012024611.611.310.89.810.414.612.59.59.9161410.8First-BEAT(n=1,914)1BRiTE(n=1,953)2德国研究德国研究(n=1,620)3捷克研究捷克研究(n=1,559)4ARIES(n=1,550)5在大型观察性研究中，在大型观察性研究中，安维汀联合各种化疗方案均能获得安维汀联合各种化疗方

14、案均能获得PFS获益获益1.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2009;2.Kozloff,et al.Oncologist 2009;3.Arnold,et al.ASCO GI 2010;4.Kubala,et al.ASCO GI 2010;5.Cohn,et al.ASCO 2010安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFOX安维汀安维汀+FOLFIRI安维汀安维汀+FOLFOX4n=503n=552n=279n=1093n=304n=112n=19

15、1n=73920253005101523.725.922.924.425.829.129.526.324.33527First-BEAT(n=1,914)1BRiTE(n=1,953)2德国研究德国研究(n=1,620)3捷克研究捷克研究(n=1,559)4ARIES(n=1,550)5在大型观察性研究中，在大型观察性研究中，安维汀联合各种化疗方案均能获得安维汀联合各种化疗方案均能获得OS获益获益安维汀安维汀+Oxa-based安维汀安维汀+Iri-basedn=1075n=312中位中位OS(月月)mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可

16、以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRAS以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑 RAS蛋白是蛋白是EGFR通路的通路的 关键信号蛋白，可影响细胞增殖关键信号蛋白，可影响细胞增殖 阻断阻断EGFR可阻断该通路可阻断该通路 KRAS基因突变可导致基因突变可导致RAS 蛋白持续激活，从而使蛋白持续激活，从而使EGFR 阻断无效阻断无效 在在45%的患者中出现的患者

17、中出现KRAS 突变，称为突变，称为KRAS突变型；突变型；不存在不存在KRAS突变的突变的KRAS 野生型，约占野生型，约占55%Adapted from Roberts Der.Oncogene 2007Ras 突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR 过度表达:CRC(2777%)胰腺癌(3050%)肺癌(4080%)NSCLC(1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR细胞增生细胞增生RAS蛋白与蛋白与EGFRKRAS 野生型野生型 KRAS 突变型突变型Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI

18、(n=666)Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397)OS,月月23.5 vs 20.0HR=0.80,95%CI:0.67,0.95(p=0.0094)16.2 vs 16.7HR=1.04,95%CI 0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月月9.9 vs 8.4HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4 vs 7.7HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%57.3 vs 39.7HR=2.07,95%CI:1.52,2.83(p27.7 0510 15 2025 0510 15 20

19、1.0 0.8 0.4 0.2 0 0.6 1.0 0.8 0.4 0.2 0 0.6总生存比例总生存比例25Price,et al.ESMO 2010(Abstract 610P)希罗达希罗达(n=156)KRAS WT=70;KRAS MT=33BRAF WT=92;BRAF MT=9 安维汀安维汀+希罗达希罗达+丝裂霉素丝裂霉素(n=158*)*未对该组进行KRAS 和BRAF 分析主要研究终点主要研究终点：PFS次要研究终点次要研究终点：OS,RR,安全性，生活质量等安全性，生活质量等安维汀安维汀+希罗达希罗达(n=157)KRAS WT=78;KRAS MT=33BRAF WT=10

20、4;BRAF WT=7 既往未曾治疗的既往未曾治疗的转移性结直肠癌转移性结直肠癌(n=471)RAGITG MAX研究研究:KRAS分析分析AGITG MAX 研究研究:不同不同KRAS下状态的下状态的 PFSPrice,et al.ESMO 2010(Abstract 610P)时间(月)时间(月)KRAS 野生型KRAS 突变型估计PFS 0 6121824估计PFS 0 6 12 18241.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20希罗达+安维汀(n=78)希罗达(n=70)希罗达+安维汀(n=33)希罗达(n=33)p=0.09p=0.025.98.86.29.4以

21、下生物标记物无论野生型或以下生物标记物无论野生型或突变型突变型安维汀均安维汀均可使患者获益可使患者获益Ince et al.JNCI 2005(0.451.10)(0.150.70)0.700.3226.3525.07 99 4717.4516.26 92 28191 75P53 P53 过度表达过度表达阳性阳性阴性阴性(0.300.95)(0.321.42)0.540.67 27.7NR 76 3521.7216.36 63 31139 66P53P53突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.371.20)(0.340.82)0.670.5719.91 27.7 51 6813.621.7

22、2 37 57 88125KRAS/BRAFKRAS/BRAF状态状态突变突变野生型野生型(0.011.06)(0.340.82)0.110.5315.9326.35 7120 7.9517.45 3 97 10217BRAF BRAF 突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.371.31)(0.340.99)0.690.5819.9127.7 44 85 13.617.64 34 67 78152KRASKRAS突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.390.85)0.5726.3514717.45120267所有受试者所有受试者 HRHR(95%CI)(95%CI)HRHR中位中位 (

23、月月)n n中位中位 (月月)n n总计总计n n生物标识生物标识安维汀安维汀+IFL+IFL安慰剂安慰剂+IFL+IFL1.0 0.50.2mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRAS以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑 与与EGFR抑制剂相比，安维汀是药物性价比更

24、高的选择抑制剂相比，安维汀是药物性价比更高的选择规格规格单价单价*用量用量治疗费用治疗费用/月月爱必妥100mg/20ml/瓶￥4,698/瓶首次400mg/m2之后250mg/m2/w￥70,000￥80,000安维汀100mg(4ml)/瓶￥5,298/瓶5mg/kg/2w7.5mg/kg/3w￥31,788*请参照当地实际价格进行相应修改请参照当地实际价格进行相应修改 按按60Kg体重计算体重计算安维汀价格更具优势安维汀价格更具优势mCRC中靶向药物选择的考量中靶向药物选择的考量从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否可以联合各种化疗方案的角度来考虑从是否受到从是否受到KRASKRA

25、S以及其他生物标记物状态以及其他生物标记物状态影响（影响（BRAFBRAF，PI3KPI3K，PTENPTEN）的角度来考虑）的角度来考虑从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑Grothey&Sargent,JCO 2005 11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过 所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长0 10 20 30 40 50 60 70 802221201918171615141312中位生存中位生存(月月)三药治疗患者比例三药治

26、疗患者比例(%)P=.0001静滴 5-FU/LV+伊立替康 静滴 5-FU/LV+奥沙利铂 静注 5-FU/LV+伊立替康 依立替康+奥沙利铂 静注 5-FU/LV LV5FU2一线治疗方案晚期结直肠癌治疗中尽量应用所有三个化疗药物的概念晚期结直肠癌治疗中尽量应用所有三个化疗药物的概念一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗三线及以后治疗三线及以后治疗 疗效不受疗效不受KRAS状态影响状态影响NA疗效不受联合疗效不受联合化疗方案影响化疗方案影响NA安全性可控安全性可控NA治疗费用适当治疗费用适当晚期结直肠癌治疗中，如何合理布局两类靶向药物晚期结直肠癌治疗中，如何合理布局两类靶向药物 安维汀安维汀爱必

27、妥爱必妥 安维汀安维汀爱必妥爱必妥 安维汀安维汀爱必妥爱必妥 从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑 西妥昔单抗与FOLFIRI联合能获得生存获益 安维汀与各种化疗方案联合，均能使患者获得生存获益从从是是否否受受到到 KRAS及及其其他他生生物物标标记记物物状状态态影影响响（BRAF，PI3K，PTEN）的角度来考虑的角度来考虑 西妥昔单抗仅适用于KRAS野生型的患者 无论生物标记物(如KRAS)为突变型或野生型，安维汀均能使患者获得生存获益 从患者经济承受能力来考虑从患者经济承受能力来考虑 安维汀是药物性价比更高的靶向药物 从有效药物合理布局策略的角度来

28、考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑 考虑KRAS状态、联合化疗方案、安全性及费用，安维汀更适合应用于一、二线 西妥昔单抗更适合于三线应用mCRC中靶向药物选择总结中靶向药物选择总结一、一、COIN研究显示，野生型患者中，爱必妥研究显示，野生型患者中，爱必妥vs.化疗组的疗效数化疗组的疗效数据分别为（据分别为（OS,PFS,ORR）？提示了什么？）？提示了什么？重点回顾重点回顾二、二、另有哪项研究得出了同样结论？请详述爱必妥另有哪项研究得出了同样结论？请详述爱必妥vs.化疗组的化疗组的疗效数据分别为（疗效数据分别为（OS,PFS,ORR）？）？三、三、请详述请详述AVF2107较较Crystal野生型人群的野生型人群的OS差异差异四、安维汀与爱必妥在四、安维汀与爱必妥在mCRC治疗中应该如何合理布局？为什么？治疗中应该如何合理布局？为什么？谢谢 谢谢