中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点程鲁榕 .ppt

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1、 （仅代表个人观点）（仅代表个人观点）程鲁榕程鲁榕 中药中药/天然药物注射剂天然药物注射剂 药理毒理研究与关注点药理毒理研究与关注点 净喘缓杏溯暴慈簧怯膜咆卢碰米绎运汾独散鄙遥钉捷暇惑勿盾碎瑶悄隙署中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义二、相关法规要求二、相关法规要求三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点四、小结四、小结 主要内容踞述缉蔷缉喂谁受炯沃开洋杰木扣耍糜汗诡呸许宴泻蔓钡坞肩胃央青腔葬中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 一、

2、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义虾曲辕批戏位诸貉后族赘井盏纂疟网终去正钙框煤晾竖纵趁防把允扳垛磊中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 历史问题历史问题-良莠混杂良莠混杂 管理问题管理问题-标准难统标准难统 中药注射剂中药注射剂 凯惮犀煤彬弃量豆织诸确腺宴诫牟案径蝶袖先搔功驳究腋谩厄委揭唬吴务中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液n n20012001年至今年至今 中药、天然药物注射液造成的中药、天然药物注射液造成的ADEADE约约占

3、整个中药、天然药物品种的占整个中药、天然药物品种的70%,70%,其其在在40004000多种中药、天然药物中所多种中药、天然药物中所占份占份额额 3%3%灾溢猩卸问钝氢间议晒甚衙藕豁女哆筐镶耙木程思辟凌仔余校阿拖冈怠速中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 质量控制质量控制?-中药材质量不规范中药材质量不规范 -提取制备工艺各异提取制备工艺各异 有效成分有效成分?有毒成分有毒成分?揖堑反赂恳氛揍袍竣怨恕承曼然犁戍慌告莎颠细邵食钝粥疏涡恶辅投遣雄中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 中

4、药注射剂中药注射剂 国家标准：百余种国家标准：百余种 批准时间：跨度大批准时间：跨度大 标准：质量统一标准：质量统一 潜在危险的可预测性？潜在危险的可预测性？庸嘿撵状痈率就押旋肩歹蛾噶旁丽迟馈颓照窗松已变面雇蕾缨凝澄勘簧旋中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕n鱼腥草注射液鱼腥草注射液 n新鱼腥草素注射液新鱼腥草素注射液 n新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液 n新鱼腥草素钠氯化钠注射液新鱼腥草素钠氯化钠注射液 n鱼金注射液鱼金注射液n复方蒲公英注射液复方蒲公英注射液n炎毒清注射液炎毒清注射液鱼腥草及其复方注射剂鱼腥草及其复方注射剂-约约约

5、约3030年研发历史年研发历史年研发历史年研发历史衡基戎笔语舷钉年掺廖辰羡谩迁凿旨诽诬肚菩疏飞漠迢秉跳流蝴赃纶柞疟中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 20052005年年 SFDA SFDA发布发布 n关于加强关于加强葛根素注射剂葛根素注射剂管理的通知管理的通知（国食药监注（国食药监注20056472005647号）中规定号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国家标暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。准药品的注册申请。n关于暂停受理关于暂停受理银杏达莫注射液等银杏达莫注射液等117117个品种已有国家标准药品注册申请个品种已

6、有国家标准药品注册申请有有关事宜的通知关事宜的通知 （国食药监注（国食药监注200552200552号）号）倚尖后容谨蚜戳蠢会摈哎压缝绦助陪羹啤癣砂睛纫厨颜努郊在俄圣乃东四中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 20062006年年 SFDA SFDA发布发布 关关于于暂暂停停使使用用和和审审批批鱼鱼腥腥草草注注射射液液等等7 7个注射剂的通告；个注射剂的通告；关关于于加加强强中中药药注注射射剂剂注注册册管管理理有有关关事事宜的通知（征求意见稿）宜的通知（征求意见稿）拟对中药注射剂的注册加强管理，并对拟对中药注射剂的注册加强管理，并对已上市

7、的品种进一步完善药品标准，已上市的品种进一步完善药品标准，开展再评价工作。开展再评价工作。两咸播铡清桩且恐垂蜡梳绍吧盐潍侈筑惜搬冶添豺吨扯怂袖浴茶拾螺柑刮中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 再评价再评价再评价再评价?n n2002-2006 2002-2006 2002-2006 2002-2006 年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布的的的的10 10 10 10 期药品

8、不良反应信息通报期药品不良反应信息通报期药品不良反应信息通报期药品不良反应信息通报 涉及：清涉及：清涉及：清涉及：清开灵、双黄连、葛根素、开灵、双黄连、葛根素、开灵、双黄连、葛根素、开灵、双黄连、葛根素、穿穿穿穿琥宁、参麦等琥宁、参麦等琥宁、参麦等琥宁、参麦等7 7 7 7 种种种种中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应n n1972-2007 1972-2007 1972-2007 1972-2007 年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克580580580580例例例例,死亡

9、死亡死亡死亡31313131例例例例(5.34%),(5.34%),(5.34%),(5.34%),排在前排在前排在前排在前10101010位的位的位的位的有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。注射液等。注射液等。注射液等。以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各

10、种过敏反应占多数，达50%-60%,50%-60%,50%-60%,50%-60%,而最严而最严而最严而最严重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占5%-20%5%-20%5%-20%5%-20%李连达;李贻奎;中国现代应用药学,2009年 01期肿喧报彤郊验族拽李耪羔全啤庸赐蓖遏割死聊衡丘湿槽旋赚骨止邹坤吠瘪中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 雕吵煮逝稽据悄起梯缚侨拆鞠豹萎竭哦代思敏按雕录锻泻抗绎义戏淹阎拳中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁

11、榕n n 早期上市的药品早期上市的药品n n 临床缺乏再评价临床缺乏再评价n n 动物研究不完善动物研究不完善近眩碧烽奥喂尧拴锤逻况晦随熬暮苗芋殃桃琼毡谚泞赊苏废甩嗜滩炯留哄中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 约约70%毒性可预测毒性可预测 30%毒性不可预毒性不可预（科学（科学+多种动物）多种动物）种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性 临床风险依存临床风险依存科学科学的的动物动物试验试验亿肺痪惯契舱惕宣俺燕遁振毅休插艳量操棍礼资衷园但片伪轰潭死戎觅秋中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物

12、注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 波及中药注射剂企业波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节注射剂的风险环节 药物研究的全程控制药物研究的全程控制 药物药材药物药材/成分成分/组分纯度组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验验证安全试验验证 赦疵嘿渡独寂坏喀街晃唯嗅灸端立彼恰硅缝复代匆盼林谊岛涵驹由棒龄桩中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 资料立题依据不充分资料立题依据不充分 未进行未进行n n药代动力学探索药代

13、动力学探索n n已上市注射剂比较优势已上市注射剂比较优势n n遗传毒研究遗传毒研究n n生殖毒性研究生殖毒性研究盅夷栋贮冯抛繁裳宪淆患舞靖奋型径襄簇脐宝赚潭倦跌皋羞钳踢惟镑拙朵中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 XXX XXX 长毒试验长毒试验n n20052005年结束年结束n n非非GLPGLP试验室试验室n n动物动物-杂种犬（自发性疾病）杂种犬（自发性疾病）n n观察指标：不全面观察指标：不全面 如血液、生化学指标偏少，未观察电解如血液、生化学指标偏少，未观察电解质，未进行眼科、骨髓等检查质，未进行眼科、骨髓等检查冉凶匀伸笺藕猾

14、速惠呐炎叶躬泥紫匙郧舒伏葵怀妙蹿初税擒寂丹霖诫扎嘘中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 能口服不注射能口服不注射 能肌注不静注能肌注不静注 能短期不长期能短期不长期尧魁孵控瘦痛惭催趁塞楚差谷逞芳骏袁佑赊秒顿绚妓静翅阀杭审照舞畜烂中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 参替件脖牲午枚苇貉宫郊陕却滁氨氧始乎麦构吾斯虚盟吴乔杨砧衣穿渊短中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 FDAFDA批准批准n阿糖胞苷脂质体注射剂阿糖胞苷脂质体注射剂

15、治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需需2 2次次/周周脊椎穿刺，此药仅需脊椎穿刺，此药仅需1 1次次/2/2周周。可缓。可缓慢释药入脑脊液，慢释药入脑脊液，半衰期显著增加半衰期显著增加，且，且分布分布更均匀更均匀 n1 1次次/6/6月，月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂险丁这平昌肋鹊弄钦差顷馅绊搔菏乱罚喳眠库抉疡徘著薪柿舱浸显艾残壁中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 FDAFDA批准批准 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个

16、治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸 输液剂输液剂输液剂输液剂（zoledronic acidzoledronic acidzoledronic acidzoledronic acid，ReclastReclastReclastReclast）原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，6 6 6 6个月个月个月个月n n 1 1 1 1次次次次/年，年，年，年，15151515分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。n n3 3 3 3年，年，年，年，7700770077007

17、700多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究-增加骨强度增加骨强度增加骨强度增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。n n是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。减少减少减少减少70%70%70%70%脊柱骨折和脊柱骨折和脊柱骨折和脊柱骨折和41%41%41%41%髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发

18、生。其减少脊柱骨折作用可维持骨折作用可维持骨折作用可维持骨折作用可维持3 3 3 3年。年。年。年。塞倔聋谰涸耻长蹿摆纂仗阂卉毁茸笨库腐旱洛突剧恍掌缅暇贮耶祟庆薯肃中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 二、二、SFDA相关要求相关要求晌施予覆养络糖系畸俯辩俏方凉逊社娥耙兴耀爬读洛旦墒石墅惑硬宰晋截中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等评价等7 7个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知国食药监办国食药监办

19、20103952010395号号 2010 2010年年0909月月2929日日 发布发布 钡谁忘企锣据椅沃斑体茎暖俭参粘闰债烽酿辩众凭勘扔喉依怪狞艘佯鸳蘸中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕附件：附件：附件：附件：1.1.1.1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）2.2.2.2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试

20、行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）4.4.4.4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）5.5.5.5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则

21、（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）6.6.6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）7.7.7.7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）鬼杯贾翔蜗芯吸杰象袒汕佃枯保攻痰抽某酗蛋吃誊北瞻礁抖冯硷思瓦砰佩中药天

22、然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 与毒理研究有关的文件与毒理研究有关的文件附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行）6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行技术原则（试行）梧秋碳宅哟泪尉吵凋傈欢狙迄伊端委猛团彩拣指扔交湖咐绢蝇烈鸡婚霖丈中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 附件附件附件附件3 3 3 3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再

23、评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行）价技术原则（试行）价技术原则（试行）n n目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反应产生原因、良反应产生原因、良反应产生原因、良反应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性、提供药品提供药品提供药品提供药品说明书所列与安全性相关项目说明书所列与安全性相关项目说明书所列与安全

24、性相关项目说明书所列与安全性相关项目的试验依的试验依的试验依的试验依据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据n n根据受试物根据受试物根据受试物根据受试物自身特点自身特点自身特点自身特点，考虑，考虑，考虑，考虑已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计等设计等设计等设计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合

25、上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进行全面分析。进行全面分析。进行全面分析。进行全面分析。n n对于具体的对于具体的对于具体的对于具体的非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究项目，应项目，应项目，应项目，应参考其他参考其他参考其他参考其他相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。择测珊烘缎七懊硕啪召柠何底窑流譬径顽端平悍闹植旱菇嚎抗晰茸钮赖挤中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕n结合已上市

26、同类药的有效性和安全性，结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊权衡综合比较，利弊权衡，寻找药物的，寻找药物的特点特点（优（优/劣），劣），寻找支持再评价的充分依据。寻找支持再评价的充分依据。补充补充必要的支持性试验。必要的支持性试验。n初步预测该药的临床开发前景。初步预测该药的临床开发前景。n结合结合适应证适应证/功能主治、用药特点、人群、功能主治、用药特点、人群、周期等，评价已有各试验项目和试验结周期等，评价已有各试验项目和试验结论的论的相互衔接相互衔接、融会贯通。注意、融会贯通。注意发现和发现和分析分析各试验间的相关性与安全问题，并各试验间的相关性与安全问题，并进行综合分析、评价

27、。进行综合分析、评价。确认再评价原则确认再评价原则 料颂抢辩羌涯蛹比雨废健锋芬鳖迁骸既仔恢掐佯揣楼吹颜绑配褪践骇淮缎中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕附件附件附件附件3 3 3 3 中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价非临床研究评价非临床研究评价非临床研究评价技术原则（试行）技术原则（试行）技术原则（试行）技术原则（试行）一、一般原则一、一般原则n n按照国食药监安按照国食药监安20062006587587号号 关于推关于推进实施进实施 的的通知通知n n20072007

28、年年1 1月月1 1日以前日以前进行的中药注射剂可不进行的中药注射剂可不要求在要求在GLPGLP实验室进行，但须符合实验室进行，但须符合GLPGLP。n n针对临床使用中针对临床使用中发现安全性风险信号而开发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非展的非临床安全性研究，可在非GLPGLP实验实验室进行，但研究必需遵循室进行，但研究必需遵循GLPGLP。治缄萨波污胶玲您架檄识霜秒地孕樱蘸任酉冉共畦晕镊藏完辣清洗柬贤陡中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中

29、药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）原则（试行）原则（试行）原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计n n安全性评价难度大安全性评价难度大安全性评价难度大安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此因此因此因此鼓励采用新技术、新方法，但需

30、提供可行鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。性依据。性依据。性依据。n n中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代/毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，鼓励开展药代鼓励开展药代鼓励开展药代鼓励开展

31、药代/毒代毒代毒代毒代脂侣宰寅客像距伦叙鼠胡携衅釉肄太灰直摄质伦肺曹海掉疚丸症冀畔私充中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕n n必要的动物试验必要的动物试验 -降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险 -完善非临床的研究完善非临床的研究 -深入验证安全性和深入验证安全性和/或有效性或有效性 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行2007.6铝恼兑锯糖洪畜肘稠考趴寄框辕秘幸萝刊厄嫩臼宜臣锣蹿封碌旬杯芳瘸腑中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注

32、点火谢棕右惊宽坠刁肇沁谊肥舍益峡纹助贯税欠于员卧欺画振淳恍拭山彤停中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（一）受试物（一）受试物（一）受试物（一）受试物 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺稳定的样品

33、，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。非临床安全性非临床安全性非临床安全性非临床安全性:n n上市前完成上市前完成上市前完成上市前完成-中试

34、或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品n n上市后完成上市后完成上市后完成上市后完成-生产模型样品生产模型样品生产模型样品生产模型样品n n特定目的如针对明显特定目的如针对明显特定目的如针对明显特定目的如针对明显ADR:ADR:ADR:ADR:选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。标准品等。标准品等。标准品等。途桨常愁毕油束服坏木潍

35、如唆肃冯拈熬辟道靴啮硒猾柴熬胖竹蜜特贸狡煞中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计n n临床发现严重临床发现严重临床发现严重临床发现严重ADEADEADEADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADR

36、ADRADR，应探索，应探索，应探索，应探索原因，原因，原因，原因，针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究，并注意研，并注意研，并注意研，并注意研究方法设计。究方法设计。究方法设计。究方法设计。如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂量毒

37、性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。n n无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的床安全性数据支持的床安全性数据支持的床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性研究。研究。研究。研究。鹿讣氢滇抛挨深泛蓑达厨好贝楚队烂槐厂滁姥羔唤雌晕印痴芦揭纂耗拳摹中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射

38、剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）术原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计 注射剂辅料注射剂辅料用量超过常规用量用量超过常规用量，应提供非临，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，途径的依据，必要时提供相关的非临床安全必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。性试验资料或文

39、献资料。赛惋合走轴滚曙箔柠上领澎重来干坡梆忠讥着兢蝗龋顷儿堤智红柳亦畴醚中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 文献背景调研文献背景调研-含有马兜铃科属含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性肾脏毒性、肝脏毒性 -莲必治注射液莲必治注射液 与浓度有关的肾脏损伤与浓度有关的肾脏损伤 -华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱：含大量吲哚生物碱：5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速梆蓖谎道钩氏蝇化李驻才沦苏沽晃誊僳壁宗钥拎闪卜票诗释斧淋渴湘魂辩中药天然药物注

40、射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕 具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药 n n小毒（小毒（小毒（小毒（24242424种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴

41、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。n n有毒（有毒（有毒（有毒（38383838种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜

42、、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制

43、草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。n n大毒（大毒（大毒（大毒（10101010种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花

44、、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。恨恋谰沸桑份涧示躺晰岁蹈烫哇艘卉柜悠盖瑰洲探股舌皿的盏峦牟您侵鞋中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（二）（二）（二）（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参

45、见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则n n中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则n n中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则n n中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则、中药、天然药物长期毒性研究技术

46、指导原则、中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则、中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则、n n中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则则则则n n中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究技术指导原则究技术指导原则究技术指导原则究技术指导原则n n药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传

47、毒性研究技术指导原则n n药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则掇退瞳枫纶汕墅很假窗榴颖颜掣蹋缨逗邓适丸信瞅螟樱欺玻奥平握沙柄浊中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点-程鲁榕n n关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办2009359200935920093592009359号号号号n n附件附件附件附件2 2 2 2

48、：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求n n 中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求 资料资料资料资料9.9.9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料 9.1 9.1 9.1 9.1安全性研究文献安全性研究文献安全性研究文献安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。：提供本品非临床安全性研究的文献综述。：提供本品非临床安全性研究的文献综

49、述。：提供本品非临床安全性研究的文献综述。9.2 9.2 9.2 9.2一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。：提供本品的一般药理学试验研究资料。：提供本品的一般药理学试验研究资料。：提供本品的一般药理学试验研究资料。9.3 9.3 9.3 9.3急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。9.4 9.4 9.4 9.4长期毒性研究长期毒性研究长期毒性研究长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。：

50、提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。9.5 9.5 9.5 9.5制剂安全性试验制剂安全性试验制剂安全性试验制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。9.6 9.6 9.6 9.6遗传毒性试验遗传毒性试验遗传毒性试验遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。9.7 9.7 9.7 9.7其它其它其它其它：必要时提