抗菌药物讲座 .ppt

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1、抗菌药物临床合理应用抗菌药物临床合理应用姜兵姜兵20152015年年7 7月月2929日日011 年世界卫生日(72011 年世界卫生日年世界卫生日(4月月 7 日日)主题主题我国监控制度及措施2004年抗菌药物临床应用指导原则2009年关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年抗菌药物临床应用管理办法2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案2013年卫生部：关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知国家卫生计生委办公厅关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知注重提高二级医院和基层医疗机构抗菌药物临床应用水平2015年山

2、西省临床合理用药专项整治活动抗菌药物临床应用指导原则的主要内容规定了抗菌药物临床应用的基本原则治疗性应用的基本原则预防性应用的基本原则在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则抗菌药物临床应用指导原则的主要内容明确了抗菌药物临床应用的管理规定明确了医院抗菌药物临床应用的管理组织：药事管理委员会规定抗菌药物实行分级管理：非限制使用、限制使用、特殊使用要求抗菌药物应用以病原学监测为基础根据监测结果选择敏感抗菌药物抗菌药物临床应用指导原则的主要内容详细介绍了各类抗菌药物的适应证和注意事项包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和碳青霉烯类等19类目前临床应用最为广泛且用量较大的抗菌药物的应用适应症及注意事

3、项。抗菌药物临床应用指导原则的主要内容规定了各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原则列举了急性细菌性上呼吸道感染、急性细菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹泻和败血症等32种常见感染性疾病的治疗原则和病原治疗方法。38号文件以严格控制I类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制101010一、以严格控制类切口手术预防用药为重点医疗机构要重点加强医疗机构要重点加强类切口手术预防使用抗菌药物类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制。的管理和控制。类切口手术一般

4、不预防使用抗菌药物，确需使用时，类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。给药方法要按照给药方法要按照抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则有关有关规定，规定，术前术前0.5-20.5-2小时内，小时内，或麻醉开始时或麻醉开始时首次给药；首次给药；手术时间手术时间超过超过3 3小时或小时或失血量失血量大于大于1500ml1500ml，术中可给，术中可给予第二剂；予第二剂；总预防用药时间总预防用药时间一般不超过一般不超过2424小时。小时。111111二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用医

5、疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区 获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他其他 感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步 实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测 结果选用该类药物。结果选用该类药物。应严格

6、控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用 药。药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎 重遴选，使用中密切关注安全性问题。重遴选，使用中密切关注安全性问题。三、严格执行抗菌药物分级管理制度医疗机构要按照医疗机构要按照抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则中中“非限制使用非限制使用”、“限制使用限制使用”和和“特殊使用特殊使用”的的分级管理原则，分级管理原则，建立健全抗菌药物分级管理制度，建立健全抗菌药物分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。医师

7、在临床使用医师在临床使用“特殊使用特殊使用”抗菌药物时要严格掌抗菌药物时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过 1 1日用日用量，量，并做好相关病历记录。并做好相关病历记录。121313四、抗菌药物临床应用预警机制 （一）对（一）对主要目标细菌主要目标细菌耐药率耐药率超过超过30%30%的抗菌药物，的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。应及时将预警信息通报本机构医务人员。（二）对（二）对主要目标细菌主要目标细菌耐药率耐药率超过超过40%40%的抗菌药物

8、，的抗菌药物，应慎重经验用药。应慎重经验用药。（三）对（三）对主要目标细菌主要目标细菌耐药率耐药率超过超过50%50%的抗菌药物，的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。应参照药敏试验结果选用。（四）对（四）对主要目标细菌主要目标细菌耐药率耐药率超过超过75%75%的抗菌药物，的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪 细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床 应用。应用。抗菌药物临床应用管理办法抗菌药物临床应用管理办法明确医疗机构的主要负责人是医疗机构合理用药的第一责任人。明晰医疗机构的药事与药物治疗学委员会对保障

9、本机构抗菌药物合理使用所承担的责任和义务。提高抗菌药物临床合理应用水平规范抗菌药物临床应用，有效遏制细菌耐药。抗菌药物控制指标抗菌药物控制指标住院患者抗菌药物使用率不超过60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%抗菌药物使用强度控制在40DDD以下I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时，I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。使用特殊使用抗菌药物药敏试验率80%使用限制使用抗菌药物药敏试验率60%卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及及DDD值值 2011年年4月月ATCEn

10、glish_name药品名称规格单位剂型单剂量剂量单位DDD值code单位DDD(WHO)J01CE01Benzylpeni青霉素钠注射剂1.6MU支注射剂1.600 MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂4MU支注射剂4.000 MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂0.8MU支注射剂0.800 MU克3.6gJ01CE02Phenoxymethylpenicillin青霉素片0.125g片片剂0.125 g克2.0gJ01CE02Phenoxymethy青霉素片0.25g片片剂0.250 g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西

11、林钠注射剂0.5g支注射剂0.500 g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂1.0g支注射剂1.000 g克2.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂1.5g支注射剂1.500 g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂2.25g支注射剂2.250 g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.125g片片剂0.125 g克0.5gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.25g片片剂0.250 g克0.5gJ01DC04Cefaclor头孢克洛胶囊0.25g粒胶囊0.250 g克1.0g抗菌药物治疗应用基本原则

12、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物住院病人：用药前，先培养。危重患者：先经验治疗。按照抗菌药物特点及其体内过程特点选药抓住抗菌药物最突出的特点，结合PK/PD选药品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物遵循指南推荐用药原则参照细菌流行病学特点选择安全性好的抗菌药物选择安全性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦。了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要。药物的不良反应包括：毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用

13、，以及抗感染药物引起的二重感染等。不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关。不良反应的程度可分为轻、中或重度。遵循指南推荐用药原则各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案。根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性。关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同。选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物。经验性抗感染治疗时显得尤为重要给药剂量：重症感染（败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位

14、的感染：高限单纯性下尿路感染：低限给药途径：轻症感染可接受口服给药者：口服给药重症感染、全身性感染：序贯疗法治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物。溶媒选择：溶媒pH值与药物稳定pH值溶解备用时间：使用前溶解，溶解后即用。注意避光：紫外灯和臭氧发生器不予其他药品同瓶混合滴注，特别是与中药注射剂。给药次数：兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标。药药动动学学（Pharmacokinetic，PK）与与药药效效学学（Pharmacodynamic,PD）是是药药理理学学与与临临床床药药 理理 学学 中中 两两 个个 重重 要要

15、组组 成成 部部 分分。PK/PD结合模型结合模型是抗生素新药开发与临床是抗生素新药开发与临床药理学制订药理学制订最佳治疗方案最佳治疗方案备受关注的热备受关注的热点研究领域之一。点研究领域之一。药动学药动学/药效学（药效学（PK/PDPK/PD）理论）理论剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokinetics 药动学药动学Pharmacodynamics 药效学药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药物的药动学与药效学药代动力学药代动力学（Pharmacokinetic，PK）经经典典定定义义：是是机机体体对对药药物物的的作作用用（What the

16、 body does to the drug）即药物体内过程，即药物体内过程，A.D.M.E。Distribution Oral IngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV药动学基本参数药动学基本参数吸收参数：吸收参数：生物利用度（生物利用度（F）、吸收率、蛋白结）、吸收率、蛋白结 合率、血药浓度合率、血药浓度分布参数：分布参数：表观分布容积（表观分布容积（Vd）、组织分布、）、组织分布、组织药物浓度组织药物浓度清除参数：清除参数：清除途径清除途径、清除半衰期（清除半衰期（T1/2）药效动力学药效动力学（Pharmacodynamic,PD）定定

17、义义：是是药药物物对对机机体体的的作作用用(Whatthedrugdoestothebody)，着着重重于于研研究究剂剂量量与与药药理理效效应应作作用用关关系系，即即药药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。主要参数：主要参数：MICMIC、MBCMBC、PAEPAE等等药效动力学参数药效动力学参数最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MICminimum inhibitory concentration,MIC）是是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。指引起细菌肉眼观察下未见生长的药

18、物最低浓度。最小杀菌浓度（最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBCminimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的指能使活细菌减少到起始数量的0.1%0.1%的药物最低浓度，常作为的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。描述药物抗菌活性的主要定量指标。MICMIC和和MBCMBC参数的参数的不足不足：反应：反应体外体外抗菌活性，不能真实反应抗菌活性，不能真实反应体内体内的时间过程。的时间过程。血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度

19、最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用 药动学药动学/药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（时间（h）过过去去十十多多年年通通过过动动物物、人人体体的的试试验验与与体体外外抗抗菌菌作作用用相相结结合合的的试试验验已已证证明明只只有有游游离离的的抗抗菌菌药药物物才才有有作作用用，其其杀杀菌菌作作用用有有两两种模式：种模式：1.时时间间依依赖赖性性(Time-dependent)(Time-dependent)如如-内内酰酰

20、胺胺类类、红红霉霉素素、克林霉素、克林霉素、TMP/SMZTMP/SMZ等等 2.浓浓度度依依赖赖性性(Concentration-dependent)(Concentration-dependent)如如氟氟喹喹诺诺酮酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。类、氨基糖苷类、甲硝唑等。抗生素抗生素PK/PDPK/PD结合模型与临床应用研究结合模型与临床应用研究时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,杀菌范围主要依赖于接触时间。超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数。-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和

21、大环。浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。浓度依赖性抗生素特点浓度依赖性抗生素特点低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的

22、杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T T1/21/2较长较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素两性霉素B B、甲硝唑甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类、林可霉素类、恶唑烷酮类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、大环内酯类大环内酯类磺胺磺胺/甲氧苄啶甲氧苄啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、唑类抗真菌药阿奇霉素、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(

23、AUIC)Cmax/MICCmax/MIC主要参数主要参数TMICTMIC和和t t1/21/2主要参数主要参数 TMIC,PAETMIC,PAE，t t1/21/2，AUC24/MICAUC24/MIC浓度依赖性浓度依赖性这类抗生素的这类抗生素的PDPD参数为参数为TMICTMIC，其超越，其超越MICMIC或或MBCMBC的时程。的时程。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无多无PAEPAE，浓度降至，浓度降至MICMICTMIC时间至少是给药间隙的时间至少是给药间隙的4050%4050%或或606070%70%

24、，最好是，最好是85%85%以上，可达临床细以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-43-4个半衰期给一次药。个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长头孢曲松例外，半衰期较长8.58.5小时，故小时，故12-2412-24小时给药一次即可，而不降低小时给药一次即可，而不降低疗效。疗效。碳青霉烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀碳青霉烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的菌活性，又显示较长的PAEPAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-21

25、-2次次/日的给药方案。日的给药方案。-内酰胺类内酰胺类PDPD特性与给药方案特性与给药方案大环内酯类的大环内酯类的PDPD特性与给药方案特性与给药方案基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与证明与-内酰胺类相似符合内酰胺类相似符合TMIC,TMIC%TMIC,TMIC%期望值为期望值为40-50%,40-50%,应多次应多次给药。给药。克拉霉素、阿奇霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于克拉霉素、阿奇霉素比红霉素有更

26、强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿奇霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的巨噬细胞，而阿奇霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PDPD模模型为型为AUC24/MICAUC24/MIC，期望值应大于，期望值应大于3030，只需一次，只需一次/日给药。日给药。氨基糖苷类氨基糖苷类的的PDPD特性与给药方案特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高依赖性的抗生素，它们的浓度越高依赖性的抗生素，它们的浓度越高依

27、赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。杀菌作用越强。杀菌作用越强。杀菌作用越强。持续长久的药效及持续长久的药效及持续长久的药效及持续长久的药效及PAEPAEPAEPAE及及及及PALEPALEPALEPALE PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD评价参数为评价参数为评价参数为评价参数为Cmax/MIC,Cmax/MIC,Cmax/MIC,Cmax/MIC,对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在8-108-108-108-10以上。以上。以上。以上。PAEPAEPAEPAE也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性

28、建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管多次或持续静滴时，尽管多次或持续静滴时，尽管多次或持续静滴时，尽管CmaxCmaxCmaxCmax相对低，但维持时间长，相对低，但维持时间长，相对低，但维持时间长，相对低，但维持时间长，有较高比例的药物

29、被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒。有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒。有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒。有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒。氟喹诺酮类的氟喹诺酮类的PDPD特性与给药方案特性与给药方案 浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，PAEPAEPAEPAE较长。较长。较长。较长。PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD评价参数为评价参数为评价参数为评价参数为AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和Cmax/MICCmax/MICCmax/MICCmax/MIC，AUC0-24/MIC/MIC/MIC/MIC 期望值

30、必须期望值必须期望值必须期望值必须100-125,100-125,100-125,100-125,Cmax/MIC Cmax/MIC Cmax/MIC Cmax/MIC一般要求一般要求一般要求一般要求8888 毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。FDAFDAFDAFDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。注意抗生素后效应（注意抗生素后效应（P

31、AE）是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，细菌受到非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。联合用药指征联合用药指征病原菌尚未查明的严重感染：包括免疫缺陷者严重感染单一药物不能控制：需氧菌+厌氧菌，2种或2以上种菌单一药物不能控制的重症感染：心内膜炎，败血症病原菌易产生耐药性：结核病、深部真菌病。联用：协同，减剂量，降毒性。临床应用原则小结在大原则指导下，制定自身抗菌药物临床应用指南，落实实施。明确处方范围和权限。根据PK、PD制定方案，尽早按药敏试验选药，减少耐药菌产生。联合用药应有明确指征，原则为增加疗效但不增加ADR。密切观察治疗反应，根据需要及时调整治疗方案。严格控制预防用药。采用限用策略（停用一段时间，恢复敏感）。加强监控（反馈致病菌耐药情况）。加强教育（培训班、讲座、指南、政策法规学习）。提倡序贯疗法。在有效、安全基础上，考虑患者的经济承受力。