中枢神经退行性病变药物 .ppt

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1、第四节第四节 中枢神经退行性病变药物中枢神经退行性病变药物一、帕金森病临床用药一、帕金森病临床用药帕金森病又称震颤麻痹帕金森病又称震颤麻痹一种中枢神经系统退行性疾病一种中枢神经系统退行性疾病主要表现为进行性锥体外系功能障碍主要表现为进行性锥体外系功能障碍典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调迟缓和共济失调,严重患者伴有记忆障严重患者伴有记忆障碍和痴呆，如不及时治疗，病情呈慢性碍和痴呆，如不及时治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬、活动进行性加重，晚期往往全身僵硬、活动障碍，严重影响生活质量。障碍，严重影响生活质量。病因病因原发性（帕金森病）原

2、发性（帕金森病）：病因尚未阐明。病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）继发性（帕金森综合征）：抗抗精精神神病病药药、脑脑炎炎、脑脑动动脉脉硬硬化化、CO、锰中毒、脑缺血性疾病等所致。锰中毒、脑缺血性疾病等所致。产生的原因产生的原因目前认为，病变在黑质目前认为，病变在黑质-纹状体纹状体多巴胺能神经通路。多巴胺能神经通路。因纹状体内多巴胺因纹状体内多巴胺(DA)减少或缺乏减少或缺乏所致。所致。黑质黑质多巴胺多巴胺能神经能神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳核壳核（+）脊髓前脊髓前角运动角运动神经元神经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺多巴

3、胺能神经能神经功能功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动帕金森病运动障碍障碍(-)（二）常用抗帕金森病药（二）常用抗帕金森病药左旋多巴左旋多巴体内过程体内过程体内过程体内过程 口服后从小肠迅速吸收口服后从小肠迅速吸收口服后从小肠迅速吸收口服后从小肠迅速吸收 99%99%在外周在外周在外周在外周 DADA，引起不良反应的主要，引起不良反应的主要，引起不良反应的主要，引起不良反应的主要原因原因原因原因1 1 多巴胺，多巴胺，多巴胺，多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足补充纹状体中多巴胺的不足补充纹状体中多巴胺的不足补充纹状体中多巴胺的不足部分多巴胺可进一步去甲肾上腺素和肾上腺部分多巴胺

4、可进一步去甲肾上腺素和肾上腺部分多巴胺可进一步去甲肾上腺素和肾上腺部分多巴胺可进一步去甲肾上腺素和肾上腺素素素素左旋多巴在体内代谢需要左旋多巴在体内代谢需要COMT，此酶需，此酶需要甲基，甲基来源于蛋氨酸，故长期用药要甲基，甲基来源于蛋氨酸，故长期用药可导致蛋氨酸缺乏。可导致蛋氨酸缺乏。【药效学】（1）抗帕金森病作用：）抗帕金森病作用：本身无药理活性本身无药理活性 进入脑内转化为进入脑内转化为DADA，补充了纹状体中，补充了纹状体中DADA的不足，提高中枢的不足，提高中枢DADA神经功能，抑制胆神经功能，抑制胆碱能神经功能，大剂量左旋多巴可使纹碱能神经功能，大剂量左旋多巴可使纹状体多巴胺含量增

5、高状体多巴胺含量增高5-105-10倍，目前认为倍，目前认为该药对帕金森病的治疗作用主要是通过该药对帕金森病的治疗作用主要是通过激动激动D D2 2受体儿而实现。受体儿而实现。（2 2）其他作用：）其他作用：心血管作用：心血管作用：95%左旋多巴在外周生成多巴胺，使血左旋多巴在外周生成多巴胺，使血液中多巴胺大量增加，引起低血压，液中多巴胺大量增加，引起低血压，短暂性心动过速、轻度心律失常等短暂性心动过速、轻度心律失常等继续用药这些反应可以消失，必要继续用药这些反应可以消失，必要时可以用时可以用受体阻断药对抗。受体阻断药对抗。对内分泌系统的影响：刺激释放催对内分泌系统的影响：刺激释放催乳素抑制素

6、，进而减少催乳素的分乳素抑制素，进而减少催乳素的分泌。泌。【药物相互作用药物相互作用】（1）维生素）维生素B6为多巴脱羧酶的辅酶，为多巴脱羧酶的辅酶，使外周的副作用增多。使外周的副作用增多。（2）非选择性单胺氧化酶抑制剂如）非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼减慢多巴胺的灭活，可增强苯乙肼减慢多巴胺的灭活，可增强多巴胺的副作用，应禁止与左旋多多巴胺的副作用，应禁止与左旋多巴合用。已用单胺氧化酶抑制剂的巴合用。已用单胺氧化酶抑制剂的患者应在停药患者应在停药14日后再用左旋多巴。日后再用左旋多巴。（3）抗精神病药阻断多巴胺受体，）抗精神病药阻断多巴胺受体，利舍平耗尽神经元内多巴胺，它们利舍平耗尽神经元

7、内多巴胺，它们均可降低左旋多巴的中枢作用。均可降低左旋多巴的中枢作用。（4）抗胆碱药可延缓胃排空时间减）抗胆碱药可延缓胃排空时间减慢左旋多巴的吸收。慢左旋多巴的吸收。不良反应不良反应 因其在体内转变为多巴胺所致因其在体内转变为多巴胺所致 1胃肠道反应胃肠道反应 引起恶心、呕吐等，引起恶心、呕吐等，80%的人服用后会产生此反应，的人服用后会产生此反应，饭后服用、分次服用可减轻，多饭后服用、分次服用可减轻，多潘立酮可消除，甲氧氯普胺不能潘立酮可消除，甲氧氯普胺不能用于此目的，与卡比多巴合用，用于此目的，与卡比多巴合用，胃肠道反应发生率可低于胃肠道反应发生率可低于20%2心血管反应心血管反应 30%

8、的人服用可出的人服用可出现，少数患者可出现眩晕、甚至晕现，少数患者可出现眩晕、甚至晕厥，继续服用此药这些症状可减轻，厥，继续服用此药这些症状可减轻，多巴胺激动外周多巴胺激动外周受体可引起心动受体可引起心动过速、心律失常，一般见于老人，过速、心律失常，一般见于老人，必要时可用必要时可用受体阻断药处理。受体阻断药处理。3.运动障碍运动障碍 多见于面部肌群多见于面部肌群 行为异常行为异常 “开开-关现象关现象”此时宜适当减少左旋此时宜适当减少左旋多巴的用量多巴的用量 4精神障碍，可出现抑郁、激动不安、失精神障碍，可出现抑郁、激动不安、失眠、焦虑等症状，当与外周多巴脱羧酶眠、焦虑等症状，当与外周多巴脱

9、羧酶抑制药合用时精神异常发生率较高，停抑制药合用时精神异常发生率较高，停药药、抗精神病药奥氮平、利培酮及氯氮、抗精神病药奥氮平、利培酮及氯氮平可以对抗。平可以对抗。5、药效波动：随着用药时间的延长，左旋、药效波动：随着用药时间的延长，左旋多巴对帕金森病的疗效发生波动的可能多巴对帕金森病的疗效发生波动的可能性增大，药效波动常表现为损耗现象和性增大，药效波动常表现为损耗现象和开关现象两种形式。损耗现象：每次用开关现象两种形式。损耗现象：每次用药后一段时间较短时间内疗效好，服药药后一段时间较短时间内疗效好，服药间隔末震颤麻痹加重，增大左旋多巴剂间隔末震颤麻痹加重，增大左旋多巴剂量可减轻损耗现象，但易

10、引起非自主异量可减轻损耗现象，但易引起非自主异常运动。常运动。“开开-关现象关现象”加用多巴胺受体激动药可加用多巴胺受体激动药可减轻开关现象。减轻开关现象。精神病患者、青光眼、孕妇禁用，心脏精神病患者、青光眼、孕妇禁用，心脏病患者最好采用左旋多巴与卡比多巴合病患者最好采用左旋多巴与卡比多巴合用。用。【药物评价药物评价】（1）轻症及年轻患者疗效好。）轻症及年轻患者疗效好。（2）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。（3）作用慢、持久、随用药时间延长，）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效下降。疗效下降。（4）对抗精神病药引起的无效。对抗精神病药引起的无效。卡比多巴卡比多巴多

11、巴脱羧酶抑制剂多巴脱羧酶抑制剂单独应用基本无药理作用单独应用基本无药理作用不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障与左旋多巴合用时，能抑制外周与左旋多巴合用时，能抑制外周多巴脱羧多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓织的生成，提高脑内多巴胺的浓度度左旋多巴：卡比多巴左旋多巴：卡比多巴=10：1 （100mg：10mg）可使左旋多巴的有效剂量减少可使左旋多巴的有效剂量减少75%复方苄丝肼（美多巴）复方苄丝肼（美多巴）左左旋旋多多巴巴：苄苄丝丝肼肼=4 1（100mg 25mg）溴隐亭和培高利特溴隐亭和培高利特溴隐亭和培高利特均为麦角胺的衍溴隐亭和培高

12、利特均为麦角胺的衍生物，有相似的治疗作用和不良反生物，有相似的治疗作用和不良反应，与溴隐亭相比，培高利特的疗应，与溴隐亭相比，培高利特的疗效好，不良反应较少。效好，不良反应较少。罗平尼咯和普拉克索罗平尼咯和普拉克索为选择性为选择性D2激动药，对激动药，对D1几乎无作用。它几乎无作用。它们的胃肠道反应较轻，也可引起恶心、疲们的胃肠道反应较轻，也可引起恶心、疲劳起始一周内可增至理想剂量，罗平尼咯劳起始一周内可增至理想剂量，罗平尼咯和普拉克索可以单独用也可以作为辅助用和普拉克索可以单独用也可以作为辅助用药使用：患者对此两药耐受良好，较少出药使用：患者对此两药耐受良好，较少出现开关现象和运动障碍，而且

13、左旋多巴加现开关现象和运动障碍，而且左旋多巴加重多巴胺能神经元损伤缺失。重多巴胺能神经元损伤缺失。【药物评价药物评价】溴隐亭、培高利特、罗平尼咯和普拉克索溴隐亭、培高利特、罗平尼咯和普拉克索对帕金森的疗效持续时间长，单药疗法溴对帕金森的疗效持续时间长，单药疗法溴隐亭、培高利特的疗效不如左旋多巴，而隐亭、培高利特的疗效不如左旋多巴，而罗平尼咯和普拉克索疗效较好，与左旋多罗平尼咯和普拉克索疗效较好，与左旋多巴合用对开关现象有效，可减少巴合用对开关现象有效，可减少off期的发期的发生频率，降低疗效波动发生的可能性。生频率，降低疗效波动发生的可能性。选择性单胺氧化酶选择性单胺氧化酶B抑制药抑制药司来吉

14、兰司来吉兰抑制纹状体中抑制纹状体中DA的代谢，使纹状的代谢，使纹状体中的体中的DA增多，而且保护黑质多增多，而且保护黑质多巴胺神经元巴胺神经元是治疗帕金森病的辅助用药是治疗帕金森病的辅助用药与左旋多巴合用可减少后者的剂与左旋多巴合用可减少后者的剂量和副反应，使它的开关现象消量和副反应，使它的开关现象消失失金刚烷胺金刚烷胺机制机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺胺能神经元释放多巴胺并能抑制多巴胺的再摄取并能抑制多巴胺的再摄取直接激动多巴胺受体的作用直接激动多巴胺受体的作用较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用其疗效强于抗胆碱药，弱于左旋多巴其疗效

15、强于抗胆碱药，弱于左旋多巴 见效快而持效短见效快而持效短 与左旋多巴合用有协同作用与左旋多巴合用有协同作用苯海索又称安坦苯海索又称安坦 机制：中枢抗胆碱作用机制：中枢抗胆碱作用应用：应用：1、轻症患者、轻症患者2、不能耐受或禁用左旋多巴的患者不能耐受或禁用左旋多巴的患者3、与左旋多巴合用、与左旋多巴合用4、抗抗精精神神病病药药引引起起的的锥锥体体外外系系症症状状（帕帕金森综合症）金森综合症）二、治疗老年性痴呆药二、治疗老年性痴呆药发病机制不清楚发病机制不清楚临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。为障碍。解剖基础：海马组织结构的萎缩。解剖基础：海马组织结构的

16、萎缩。功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。经元数目减少。药物分类药物分类1.胆碱酯酶抑制药：他克林等。胆碱酯酶抑制药：他克林等。2.M受体激动药物：占诺美林受体激动药物：占诺美林 3.其他药物：美金刚等。其他药物：美金刚等。（二）治疗老年性痴呆的常用药物（二）治疗老年性痴呆的常用药物他克林他克林药理作用及机制药理作用及机制1.可逆性抑制胆碱酯酶，促进乙酰胆碱的可逆性抑制胆碱酯酶，促进乙酰胆碱的释放。释放。2.抑制单胺类物质的再摄取，促进释放。抑制单胺类物质的再摄取，促进释放。3.还

17、可以促进脑组织对葡萄糖的利用，改还可以促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的记忆力善由药物、缺氧、老化等引起的记忆力下降。下降。体内过程体内过程个体差异较大个体差异较大 食物明显影响其吸收食物明显影响其吸收 肝中代谢肝中代谢 T1/2 24小时小时临床应用：与磷脂酰胆碱合用治疗阿临床应用：与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。尔茨海默痴呆。不良反应：肝毒性，恶心、呕吐、不良反应：肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，腹泻、消化不良，大剂量大剂量 胆碱综胆碱综和征和征 女性，他克林已被其他不良反女性，他克林已被其他不良反应小的胆碱酯酶抑制剂所取代。应小的胆碱酯酶抑制剂所取代。多奈哌

18、齐多奈哌齐对中枢的对中枢的ACHE有更高选择性有更高选择性具有剂量小、毒性低和价格相对较低具有剂量小、毒性低和价格相对较低的优点，患者耐受性好，能改善轻的优点，患者耐受性好，能改善轻度至中度阿尔茨海默痴呆患者的认度至中度阿尔茨海默痴呆患者的认知能力和临床综合功能，主要用于知能力和临床综合功能，主要用于轻度和中度老年性痴呆病人。轻度和中度老年性痴呆病人。不良反应：常见流感样胸痛、牙痛等、不良反应：常见流感样胸痛、牙痛等、其他可见心血管反应如血压升高、其他可见心血管反应如血压升高、心房颤动。心房颤动。新斯的明新斯的明本品的治疗效果主要表现在提高认知能力本品的治疗效果主要表现在提高认知能力上，如记忆

19、力、注意力和方位感。临床试上，如记忆力、注意力和方位感。临床试验表明本品具有安全、耐受性好、不良反验表明本品具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点，且无外周应轻等优点，且无外周AChE抑制活性，抑制活性，尤其适应于伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾尤其适应于伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的病的阿尔茨海默痴呆阿尔茨海默痴呆加兰他敏加兰他敏 疗效与他克林相当但没有肝毒性，疗效与他克林相当但没有肝毒性，可成为可成为AD治疗的首选药。治疗的首选药。石杉碱甲石杉碱甲为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，用于老年性记忆功能减退及老年痴用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者。呆患者。占诺美林占诺美林选择性选择性M1受体激动剂受体激动剂口服易吸收，但易引起胃肠道和心血管方口服易吸收，但易引起胃肠道和心血管方面的不良反应面的不良反应透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。美金刚美金刚是第一个用于治疗晚期是第一个用于治疗晚期AD的的NMDA受体受体非竞争性拮抗药，与非竞争性拮抗药，与ACHE抑制药合用效抑制药合用效果更好果更好