2019版中国药典微生物检验主要增修订内容 .ppt
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1、2019年版中国药典微生物检验主要增修订内容1药品微生物检验概况药品微生物检验概况药品质量标准【性状】【鉴别】【检查】无菌/微生物限度【含量测定】2药品微生物检验概况药品微生物检验概况可控性可控性有效性有效性安全性安全性药品质量体系药品质量体系3药品微生物检验概况药品微生物检验概况n新中国第一部药典(1953年版)收载了无菌检查法n我国开展药品微生物限度检查始于1972年-1978年颁发了第一个“药品卫生标准”。4药品微生物检验概况药品微生物检验概况从“欣弗”到“刺五加”,频繁的不良事件,把药品微生物检验工作推到一个前所未有的关注高度,提供了发展的机遇药品质量事故高发期,如何快速、准确地获得检
2、验结果,又是对当前药品微生物检验工作的一个挑战5药品微生物检验概况药品微生物检验概况环境保证环境保证培养基保证培养基保证无菌性检查无菌性检查灵敏度检查灵敏度检查有效的方法有效的方法方法验证方法验证SOP操作操作有效的结果有效的结果可靠的结论可靠的结论结果判断结果判断药品微生物检验的关键点药品微生物检验的关键点药品微生药品微生物实验室物实验室规范指导规范指导原则原则药品微生物检药品微生物检验替代方法验验替代方法验证指导原则证指导原则微生物限度检查微生物限度检查法指导原则法指导原则6药品微生物检验概况药品微生物检验概况 2019版微生物检验方法增修订主要成果版微生物检验方法增修订主要成果药品微生物
3、限度检查和无菌检查的各论标准化修订了无菌检查法增修订了微生物限度检查法修订了一个指导原则灭菌法新增了四个指导原则抑菌剂效力检查法指导原则药品微生物实验室规范指导原则微生物限度检查法应用指导原则药品微生物检验替代方法验证指导原则7各论标准化微生物限度检查各论富马酸酮替芬滴鼻液 【微生物限度】取本品10ml,用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液制成1:10的供试液。细菌数、霉菌和酵母菌数:取供试液,采用培养基稀释法(0.2ml/皿),依法检查(附录XI J),应符合规定。控制菌:取规定量供试液,依法检查(附录XI J),应符合规定。8各论标准化聚维酮碘溶液 【微生物限度】取本品10ml,用pH7.
4、0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液制成1:10的供试液。细菌数、霉菌和酵母菌数:取供试液,用平皿法测定菌数,浇注含4硫代硫酸钠(W/V)的计数用培养基,依法检查(附录XI J),应符合规定。控制菌:取规定量供试液,接种至含4硫代硫酸钠(W/V)的增菌培养基中,依法检查(附录XI J),应符合规定。9各论标准化无菌检查各论亚叶酸钙注射液 【无菌】取本品,采用薄膜过滤法处理,以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌,依法检查(附录XI H),应符合规定。注射用泮托拉唑钠【无菌】取本品,用0.9无菌氯化钠溶液溶解,经薄膜过滤法处理,以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌,依法检查(附录XI H),应符合规定。复方庚酸炔诺酮注射液
5、【无菌】取本品,加含1聚山梨酯80的pH7.0无菌氯化钠蛋白胨缓冲液稀释,经薄膜过滤法处理,用pH7.0无菌氯化钠蛋白胨缓冲液冲洗(每膜不少于100ml),以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌,依法检查(附录XI H),应符合规定。10各论标准化甲硝唑注射液 【无菌】取本品,经薄膜过滤法处理,用pH7.0无菌氯化钠蛋白胨缓冲液分次冲洗(每膜不少于500ml),以生孢梭菌为阳性对照菌,依法检查(附录XI H),应符合规定。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠【无菌】取本品,加0.9%无菌氯化钠溶液溶解并制成每1ml中约含40mg的溶液,经薄膜过滤法处理,用无菌氯化钠蛋白胨缓冲液分次冲洗(每膜不少于500ml),以大
6、肠埃希菌为阳性对照菌,依法检查(附录 H),应符合规定。11无菌检查法前言部分培养基灵敏度检查稀释液、冲洗液等方法验证薄膜过滤法直接接种法培养及观察结果判断表1、表2和表312前言部分新增检验环境:检验全过程“防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出”环境监控:“日常检验还需要对环境进行监控”-在每次无菌检查实验过程中,应动态跟踪监测浮游菌、沉降菌、操作台和物品表面接触菌及手套菌人员资质:“无菌检查人员必须具备微生物专业知识,并经过无菌技术的培训”13培养基删除了硫乙醇酸盐流体培养基用于培养好氧菌、厌氧菌的规定删除了改良马丁培养基用于培养真菌的规定14培养基选择性培养基 中和剂或表面活性剂-
7、“如对氨基苯甲酸(用于磺胺类供试品)、聚山梨酯80(用于非水溶性供试品)或-内酰胺酶(用于-内酰胺类供试品)”修订为:在培养基灭菌或使用前加入适宜的中和剂、灭活剂或表面活性剂,其用量同验证试验。(中和剂、灭活剂见微生物限度检查法中表1)15干扰物干扰物可选用的中和剂或灭活方法可选用的中和剂或灭活方法 戊二醛戊二醛酚类、乙醇、吸附物酚类、乙醇、吸附物醛类醛类季铵类化合物(季铵类化合物(QACs)、对)、对羟基苯甲酸酯羟基苯甲酸酯汞类制剂汞类制剂双胍类化合物双胍类化合物碘酒、洗必泰类碘酒、洗必泰类卤化物卤化物乙二胺四乙酸(乙二胺四乙酸(EDTA)磺胺类磺胺类-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素亚硫酸氢纳
8、亚硫酸氢纳稀释法稀释法稀释法、甘氨酸、硫代硫酸盐稀释法、甘氨酸、硫代硫酸盐卵磷脂、聚山梨酯卵磷脂、聚山梨酯亚硫酸氢纳、巯基乙酸盐、硫代硫酸盐亚硫酸氢纳、巯基乙酸盐、硫代硫酸盐卵磷脂卵磷脂聚山梨酯聚山梨酯硫代硫酸盐硫代硫酸盐镁或钙离子镁或钙离子对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸-内酰胺酶内酰胺酶表表1 常见干扰物的中和剂或灭活方法常见干扰物的中和剂或灭活方法16灵敏度检查修订了黑曲霉的孢子悬液制备方法 规定应使用含0.05(v/v)聚山梨酯80的0.9无菌氯化钠溶液,洗脱孢子及稀释孢子液,制成每1ml中含孢子数小于100 cfu的孢子悬液 删除了:(用管口带有薄的无菌棉花或纱布能过滤菌丝的无菌毛细吸管)吸
9、出孢子悬液的操作方法17灵敏度检查规定了稀释后的工作用菌液的保存条件和保存期限“菌液制备后若在室温下放置,应在2小时内使用,若保存在28,可在24小时内使用。黑曲霉孢子悬液可保存在28,在验证过的贮存期内使用。”18稀释液、冲洗液及其制备方法部分在 原有 1.0.1%蛋白胨水溶液 2.pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液 的基础上增加:“可根据供试品的特性,选用其他经验证的适宜的溶液作为稀释液、冲洗液。”-扩大了稀释液、冲洗液的选择范围:满足供试品的充分溶解或调节供试品的pH使适宜微生物的生长、有利消除供试品的抑菌性,提高方法检出率。19方法验证删除了铜绿假单胞菌,增订了大肠埃希菌 是因在验证试验的
10、实践中,发现作为革兰氏阴性杆菌代表的铜绿假单胞菌在验证试验中对大部分抗生素不敏感,而大肠埃希菌对抗革兰氏阴性杆菌为主的抗生素敏感性较好20方法验证明确了验证试验所需样品量是供试品的检验量而不是供试品的检验数量 删除了原:“将规定量供试品按”修订为:薄膜过滤法验证试验样品量:“取每种培养基规定接种的供试品总量按薄膜 过滤法过滤。”直接接种法验证试验样品量:“接入每支培养基规定量的供试品量”21薄膜过滤法增订了抗生素供试品应选择低吸附的滤器及滤膜的规定对每片滤膜的总冲洗量进行了规定,不得过1000ml修订了无菌气(喷)雾剂供试品的检验方法,规定冰室的温度应至少为-20对装有药物的注射器供试品的检验
11、方法进行了详细的规定不需要将原装配好的针头取下22直接接种法直接接种法 删除删除原直接接种法中原直接接种法中-内酰胺类或磺胺类供试内酰胺类或磺胺类供试品项品项 因该两类供试品的无菌检查以采用薄因该两类供试品的无菌检查以采用薄膜过滤法加中和剂更好膜过滤法加中和剂更好23培养及观察对于培养14天后,不能从外观上判断有无微生物生长的情况,删除了可划线接种于斜面培养基上的规定,同时删除了可根据斜面是否有菌生长而判断的规定24结果判断增订了阳性对照管和阴性对照管的实验结果对于整体实验结果判断的作用-“阳性对照阳性对照管应生长良好,阴性对照管不得有菌生长。否管应生长良好,阴性对照管不得有菌生长。否则,试验
12、无效。则,试验无效。”25表1、表2和表3表1 修订了注释项,对供试品容器装量不够接种两种培养基的情况,明确规定最少检验数量应加倍表2修订了表格名称,明确了该表格用于确定液体制剂的最少检验量修订了注释项,对供试品容器装量不够接种两种培养基的情况,明确规定最少检验数量应加倍表3修订了表格名称,明确了该表格用于确定固体制剂的最少检验量修订了注释项,对供试品容器装量不够接种两种培养基的情况,明确规定最少检验数量应加倍26微生物限度检查法前言及检验量供试液制备计数实验的培养基适用性计数实验的方法验证计数实验的操作方法控制菌检查的培养基适用性控制菌检查的方法验证控制菌检查的内容标准体系27前言及检验量前
13、言中修订了控制菌检查的温度,规定与细菌计数实验温度相同,均为3035前言中增订了对于特殊品种可以最小包装单位报告的规定检验量中对要求进行沙门菌检查的供试品,其检验量应增加20g或20ml的规定28供试液制备增订了贴剂供试品的制备方法 取规定量供试品,去掉贴剂的保护层,放置在无菌玻璃或塑料片上,粘贴面朝上。用适宜的无菌多孔材料(如无菌纱布)覆盖贴剂的粘贴面以避免贴剂粘贴在一起。然后将其置于适宜体积并含有灭活剂(如聚山梨酯80或卵磷脂)的稀释剂中,用力振荡至少30分钟,或以其他方法制备成供试液。29供试液制备修订了离心沉淀法,删除了高速离心的规定,并对该方法的使用范围进行了限定30计数实验的培养基
14、适用性该部分内容均为新增规定了该内容的应用范围 细菌、霉菌及酵母菌计数用的培养基应进行培养基的适用性检查,包括成品培养基、由脱水培养基或按培养基处方配制的培养基均应检查。31计数实验的培养基适用性采用标准菌种计数,回收率以及形态比较的判定方法标准菌种为:大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉;规定了稀释后的工作菌液的保存条件和保存期限引入了对照培养基的概念判定的依据:回收率大于70,且形态一致32计数实验的方法验证增订了常见干扰物的中和剂或灭活方法的参考表格对采用多种方法仍无法得到满意验证结果的情况,提供了两种办法允许使用更高稀释级的供试液进行方法验证实验,并以该稀释级供
15、试液作为最低稀释级供试液进行供试品检验允许选择回收情况最接近要求的方法和试验条件进行供试品的检验33计数实验的操作方法平皿法删除了应取23个连续适宜稀释级供试液进行检验的规定细菌培养时间延长为3天,霉菌、酵母菌培养时间延长为5天;规定必要时均可延长至7天菌数报告规则进行了修订:计数不再设置下限;以最高的平均菌落数乘以稀释倍数的值报告供试品中所含的菌数薄膜过滤法滤膜直径调整为约50mm,并规定若采用其它直径的滤膜,冲洗量应进行相应的调整总冲洗量规定不得超过1000ml34控制菌检查的培养基适用性该部分内容均为新增规定了该部分内容的应用范围以及检查的项目采用标准菌种比较的判定方法根据培养基的用途不
16、同,分为增菌培养基的促生长能力、固体培养基的促生长能力、培养基的抑制能力、固体培养基的指示能力、液体培养基的指示能力等5种检查方法在检查中引入了涂布接种的概念35控制菌检查的方法验证删除了阴性菌对照组的概念36控制菌检查的内容所有的生化试验均修订为鉴定试验大肠菌群的培养基进行了修订,现改用乳糖胆盐发酵培养基梭菌的增菌培养基修订为梭菌增菌培养基,删除了庖肉培养基增订了白色念珠菌检查法,并增订了与之相关的培养基37标准体系菌落计数单位从“个”修订为“cfu”阴道、尿道给药制剂增订了白色念珠菌控制要求直肠给药制剂删除了大肠埃希菌的控制要求38灭菌法前言湿热灭菌法过滤除菌法生物指示剂的制备39前言修订
17、了灭菌法的定义,强调灭菌法的作用是使被灭菌物品中残存微生物的概率下降至某一预期水平,从而突出了灭菌不是绝对的这一理念。修订了无菌保证水平的表述方式,强调其含义在于物品中活微生物的概率降低至某个可接受的水平。明确了对于最终灭菌物品而言,其微生物存活概率,即无菌保证水平不得高于百万分之一。在选择确定灭菌工艺时,增订了应考虑灭菌后物品的稳定性的规定。40湿热灭菌法增订了选择湿热灭菌条件时应综合考虑的因素,如灭菌物品的热稳定性、热穿透力以及微生物污染程度等修订了F0值的概念,突出了等效121标准灭菌时间的含义规定当选用F0值概念进行灭菌程序控制时,除了对灭菌程序进行验证外,还必须在生产过程中对微生物进
18、行监控,证明其数量低于设定的限度对热不稳定物品,强调应在生产全过程对产品中污染的微生物进行连续监控,并防止耐热菌的污染。规定这一类产品的F0值一般不低于8min,删除了“如产品的热稳定性很差时,可允许湿热灭菌的F0低于8”的规定。41过滤除菌法对过滤器孔径的定义进行了说明,强调孔径与微生物的截留性能有关,而不是平均孔径的分布系数根据滤器孔径的定义,规定用于最终除菌的过滤器,必须选择除菌级过滤器,并应提供截留实验证明对过滤器的稳定性以及与被过滤液体的相容性进行了规定,明确过滤器使用者具有了解并评估这些性能的责任增订了滤膜完整性测试的标准,指出该测试标准应来自于相关细菌截留实验的数据规定了过滤操作
19、的生产环境无菌环境,将原标准中的“建议”修订为“应”42生物指示剂的制备规定生物指示剂在制备完成后,应测定D值和孢子总数。43抑菌剂效力检查法指导原则前言产品分类培养基测定方法44抑菌效力检查法指导原则抑菌效力检查法指导原则目的目的 如果药物本身不含有充分的抗菌力,在正常储存和使用过程中可能发生细菌污染和大量繁殖;对患者引起污染或造成药物变质。在生产过程中添加适合的防腐剂以保证药品的质量。所有防腐剂都具有一定的毒性,而且在贮存过程中其有效性有可能因药物的活性成分提高或降低,为保证药品的质量和用药安全,添加防腐剂的量应根据制剂本身是否具抗菌活性,保持最低有效量。防腐剂效力的测定可为生产过程中添加
20、防腐剂提供指导,随着科学发展,新型防腐剂大量出现,防腐剂效力的测定更为重要;使生产者正确掌握产品中添加防腐剂的效力,有助于选择合适的防腐剂,也可对防腐剂使用的正确性给予评价。抑菌效力检查法指导原则抑菌效力检查法指导原则国内外现国内外现状状 目前欧洲、美国、英国等国药典均已在附录中收载了防腐剂效力测定,虽然方法不同,但均采用了生物测定方法。我国药典防腐剂效力测定目前还是空白,有必要经过研究,制订出科学、简便、易行的测试方法收载于药典附录中。防腐剂效力的测定,不但为生产者提供正确的使用防腐剂的指导,而且可对使用防腐剂的正确性给予评价。前言规定了本指导原则的用途:测定抑菌剂活性,评价抑菌效力;指导制
21、剂研发中抑菌剂的选择指出由于抑菌剂存在一定毒性,故制剂中抑菌剂的量应为最低有效剂量指出本指导原则用于包装未开启的成品制剂47产品分类根据不同用途产品对微生物污染风险耐受程度的差异,将产品分成四类:1类:注射剂、其他非肠道制剂,包括乳剂、耳用制剂、无菌鼻用制剂及眼用制剂2类:局部给药制剂、非无菌鼻用制剂及用于黏膜的乳剂3类:口服非固体制剂(非抗酸制剂)4类:非固体抗酸制剂48培养基培养基不同与微生物限度检查法,主要采用TSB和TSA用于细菌生长,沙氏葡萄糖肉汤和琼脂培养基用于真菌生长培养基适用性检查标准菌种与微生物限度检查略有不同,使用铜绿假单胞菌代替枯草芽孢杆菌49测定方法菌种来源:除了培养基
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