钾通道开放 .ppt

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1、作用于钾通道的药物药学院药理系 田卉钾钾 通通 道道 它们广泛存在于各种可兴奋细胞，并具它们广泛存在于各种可兴奋细胞，并具有多种生理功能，如参与心脏电活动、形成有多种生理功能，如参与心脏电活动、形成和维持静息电位、参与动作电位的复极，调和维持静息电位、参与动作电位的复极，调节神经元放电和细胞分泌等。节神经元放电和细胞分泌等。一、钾通道的基本特性一、钾通道的基本特性（一（一)心肌钾通道心肌钾通道通道主要通道主要激活激活方式分为两类：方式分为两类：电压依赖性钾通道电压依赖性钾通道 配体配体/受体激活性钾通道受体激活性钾通道 1.1.1.1.延迟整流钾通道延迟整流钾通道延迟整流钾通道延迟整流钾通道(

2、Ik)(Ik)(Ik)(Ik)1.Ik1.Ik是心脏是心脏主要复极化电流主要复极化电流成分，与心肌成分，与心肌动作电位时程及有效不应期的长短密切相关，也动作电位时程及有效不应期的长短密切相关，也是是类类抗心律失常药作用的靶点抗心律失常药作用的靶点。2.Ik又分又分Ikr、Iks、Ikur和和Ikp四个亚型。四个亚型。3.当当Ik从被激活的膜电位从被激活的膜电位(如如+40mV)回到失回到失活的电位活的电位(如一如一40mV)时，其失活的电流呈一衰时，其失活的电流呈一衰减状态，这一衰减电流称为减状态，这一衰减电流称为Ik尾电流尾电流，一个外向，一个外向电流的衰减就相当于一个内向电流的作用，因此，

3、电流的衰减就相当于一个内向电流的作用，因此，Ik的尾电流参与自律细胞舒张期自动除极的初期。的尾电流参与自律细胞舒张期自动除极的初期。(1)快速激活的延迟整流钾通道快速激活的延迟整流钾通道快速激活的延迟整流钾通道快速激活的延迟整流钾通道(Ikr)(Ikr)：(2)激活较快，具内向整流特性，为通激活较快，具内向整流特性，为通道本身内在性失活所致，是心脏道本身内在性失活所致，是心脏重要的复重要的复极极电流。电流。(3)心外膜上的心外膜上的Ikr失活速率较心内膜要失活速率较心内膜要慢，这种慢，这种Ikr失活速率的不一致、不均一性失活速率的不一致、不均一性是是致心律失常致心律失常的基础。的基础。(2)(

4、2)缓慢激活的延迟整流钾通道缓慢激活的延迟整流钾通道缓慢激活的延迟整流钾通道缓慢激活的延迟整流钾通道(Iks)(Iks)：a.激活及失活均慢，是动作电位激活及失活均慢，是动作电位(AP)复极复极过程的过程的主要离子流主要离子流。b.受受神经体液调节神经体液调节，尤其受交感神经和儿，尤其受交感神经和儿茶酚胺的调节，易被异丙肾上腺素所加强。茶酚胺的调节，易被异丙肾上腺素所加强。c.在在心率加快心率加快时，时，Iks对对AP复极过程的影复极过程的影响也相应增强。响也相应增强。(3)(3)超快速激活的延迟整流钾通道超快速激活的延迟整流钾通道超快速激活的延迟整流钾通道超快速激活的延迟整流钾通道(Ikur

5、(Ikur，ultra-ultra-rapid)rapid)：参与参与AP的复极过程。被的复极过程。被受体激动药增强，而被受体激动药增强，而被受体激动药、奎尼丁抑制，并受受体激动药、奎尼丁抑制，并受PKA和和PKC调节。其在调节。其在折返性房性折返性房性心律失常的发生中起作用。心律失常的发生中起作用。(4)(4)平台期电流平台期电流平台期电流平台期电流(Ikp)(Ikp)：在在2相复极后期相复极后期起主要作用，也起主要作用，也决定决定2相平台期的相平台期的形状，形状，Ba2+可阻断它。可阻断它。2 2内向整流钾通道内向整流钾通道(Ik1)(Ik1)在心动周期各期均有，在心动周期各期均有，去极化

6、时失活，去极化时失活，超级化时激活超级化时激活，也是心脏主要复极化离子流。，也是心脏主要复极化离子流。Ik1Ik1呈电压和时间依赖性，也是复极化离呈电压和时间依赖性，也是复极化离子流的主要成分，它子流的主要成分，它参与形成和维持参与形成和维持细胞膜细胞膜的静息电位和动作电位的静息电位和动作电位3 3相复极，也决定输入相复极，也决定输入阻抗的大小。阻抗的大小。3瞬时外向钾通道瞬时外向钾通道(Ito)动作电位早期复极动作电位早期复极(1相相)电流，也是复极电流，也是复极离子流中的主要成分，该电流大小对动作电位离子流中的主要成分，该电流大小对动作电位时程和形状有时程和形状有较大影响较大影响。Ito在

7、膜电位在膜电位0mV以上才被激活，接着电流以上才被激活，接着电流的失活分为两部分，即快速衰减的失活分为两部分，即快速衰减(Ito1)和缓慢和缓慢衰减部分衰减部分(Ito2位位)。Ito1存在于动作电位存在于动作电位1相和相和2相中，它形成心室肌相中，它形成心室肌AP尖峰和圆顶构象，能尖峰和圆顶构象，能被被4-AP阻断。阻断。4乙酰胆碱激活的外向钾电流乙酰胆碱激活的外向钾电流(IkAch)在哺乳动物心脏主要为在哺乳动物心脏主要为M2受体亚型，激动时引受体亚型，激动时引起负性频率和负性肌力作用，起负性频率和负性肌力作用，ACh作用于作用于M2受体后，受体后，激活与激活与G蛋白相偶联的钾通道蛋白相偶

8、联的钾通道(内向整流钾通道内向整流钾通道)，使，使细胞膜超极化，降低心肌兴奋性、保护心肌。这种电细胞膜超极化，降低心肌兴奋性、保护心肌。这种电流在窦房结、房室结和心房细胞特别重要，激活该电流在窦房结、房室结和心房细胞特别重要，激活该电流能有效地控制室上性心动过速。流能有效地控制室上性心动过速。5腺苷敏感的外向钾电流腺苷敏感的外向钾电流(IAdo)6 6ATPATP调节的外向钾电流调节的外向钾电流调节的外向钾电流调节的外向钾电流(K(KATPATP)1.KATP是目前亚型最多的一类膜离子通道。是目前亚型最多的一类膜离子通道。2.该通道受胞内该通道受胞内ATP浓度的调控，浓度的调控，在生理情况下在

9、生理情况下基本处于基本处于关闭关闭状态。状态。3.当胞内当胞内ATP浓度下降时，如心肌缺血、缺氧，浓度下降时，如心肌缺血、缺氧，能量耗竭，细胞内能量耗竭，细胞内ATP浓度低于浓度低于0.22mmolL时通道时通道开放，钾外流，以此维持或增加静息电位而降低兴奋开放，钾外流，以此维持或增加静息电位而降低兴奋性，使心肌缺血区致心律失常的电活动受到抑制，对性，使心肌缺血区致心律失常的电活动受到抑制，对心脏有心脏有保护作用保护作用。7 7线粒体钾通道线粒体钾通道线粒体钾通道线粒体钾通道(mitoK(mitoKATPATP)线粒体作为细胞能量供应点及凋亡的介导因子，线粒体作为细胞能量供应点及凋亡的介导因子

10、，是钾通道开放药是钾通道开放药重要的靶点重要的靶点。mitoKATP的基本生理及病理生理功能仍在推测中，的基本生理及病理生理功能仍在推测中，认为是：认为是：维持线粒体内的钾平衡，从而控制和维持维持线粒体内的钾平衡，从而控制和维持线粒体容积的变化；线粒体容积的变化；线粒体在产生能量的过程中伴线粒体在产生能量的过程中伴随随K+净摄取作用可部分补偿质子泵产生的电荷转移，净摄取作用可部分补偿质子泵产生的电荷转移，从而维持跨膜电位和从而维持跨膜电位和pH梯度的形成；梯度的形成；参与心肌缺血参与心肌缺血预适应和保护缺血心肌。预适应和保护缺血心肌。1.有四种类型的钾通道，它们是有四种类型的钾通道，它们是Ik

11、、Ikl、KATP及及KCa。2.KATP对药物更为敏感对药物更为敏感，它是某些扩血管物质，它是某些扩血管物质(cGRP、PGI2、NO)及抗高血压药物作的靶点。及抗高血压药物作的靶点。3.通过通过抑制抑制KATP通道通道，使细胞膜去极化而致，使细胞膜去极化而致血血管收缩管收缩。4.可部分通过抑制可部分通过抑制KCa通道，使细胞膜去极化通道，使细胞膜去极化而使血管收缩。而使血管收缩。(二二)血管平滑肌钾通道血管平滑肌钾通道 二、钾通道药物的分类二、钾通道药物的分类(一一一一)钾通道开放药钾通道开放药钾通道开放药钾通道开放药(kalium channel openers(kalium chann

12、el openers，KCOs)KCOs)共分七类：共分七类：(1)苯并吡喃类，有克罗卡林、来马卡林、苯并吡喃类，有克罗卡林、来马卡林、bimakalim (2)胍硫脲类衍生物，有吡那地尔等。胍硫脲类衍生物，有吡那地尔等。(3)吡啶衍生物，有尼可地尔等。吡啶衍生物，有尼可地尔等。(4)嘧啶类，有米诺地尔。嘧啶类，有米诺地尔。(5)苯并噻二嗪类，有二氮嗪。苯并噻二嗪类，有二氮嗪。(6)硫甲酰胺类，有硫甲酰胺类，有Aprikalim(阿普卡林阿普卡林)，RP49356。(7)1，4一双氢吡啶类，有一双氢吡啶类，有(+)-niguldipine。(二二二二)钾通道阻滞药钾通道阻滞药钾通道阻滞药钾通道

13、阻滞药 包括包括:类抗心律失常药如胺碘酮、索他洛尔类抗心律失常药如胺碘酮、索他洛尔 某些某些I I类抗心律失常药如奎尼丁、丙吡胺、类抗心律失常药如奎尼丁、丙吡胺、N-N-乙酰普鲁卡因胺等。乙酰普鲁卡因胺等。磺酰脲类降血糖药如格列苯脲等。磺酰脲类降血糖药如格列苯脲等。(三三三三)其它其它其它其它 腺苷及其衍生物。腺苷及其衍生物。第二节第二节钾通道开放药钾通道开放药一、药理作用一、药理作用 KATP发挥着重要的生理和病理生理功发挥着重要的生理和病理生理功能，如胰岛素、生长激素的分泌、神经递质能，如胰岛素、生长激素的分泌、神经递质的释放、血管扩张、心肌动作电位时程的缩的释放、血管扩张、心肌动作电位时

14、程的缩短、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长及短、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长及肾小管上皮细胞钾离子再循环等。肾小管上皮细胞钾离子再循环等。(一一)心肌心肌 1KCOs 通过通过开放细胞膜上的开放细胞膜上的KATP(sarc KATP)，使动作，使动作电位时程呈电位时程呈剂量依赖性剂量依赖性地缩短，使平台期钙内流减地缩短，使平台期钙内流减少而对缺血心肌产生少而对缺血心肌产生保护作用保护作用等。等。（1）预适应及心肌保护作用）预适应及心肌保护作用 KCOs可保护心肌，降低梗死面积，防止可保护心肌，降低梗死面积，防止心脏顿抑心脏顿抑(myocardial Stunning)。sarcKATP和和

15、mitoKATP 最近研究表明，最近研究表明，KCOs缺血预适应的保护作缺血预适应的保护作用用不仅不仅见于心脏，见于心脏，而且而且也见于脑、肝、肾及骨骼也见于脑、肝、肾及骨骼肌等。肌等。心脏顿抑心脏顿抑(myocardial Stunning)(myocardial Stunning)冠状动脉暂时闭塞冠状动脉暂时闭塞15min15min，虽不引起心肌坏死，虽不引起心肌坏死，但造成心功能障碍持续但造成心功能障碍持续1 1周以上，包括心肌收缩、高周以上，包括心肌收缩、高能磷酸键的储备及超微结构不正常，在血流恢复之后能磷酸键的储备及超微结构不正常，在血流恢复之后收缩和舒张功能低下的时间拖长，以后逐渐

16、好转，此收缩和舒张功能低下的时间拖长，以后逐渐好转，此现象称为心肌顿抑。现象称为心肌顿抑。(2)钾通道开放药钾通道开放药(3)可缩短索他洛尔、胺碘酮过度延长可缩短索他洛尔、胺碘酮过度延长APD的的作用；能增加静息电位，此作用有利于部分除极心肌作用；能增加静息电位，此作用有利于部分除极心肌趋向稳定，因而可趋向稳定，因而可减少心律失常减少心律失常的发生。但开放药缩的发生。但开放药缩短短APD、ERP的作用又有致心律失常的倾向和危险，的作用又有致心律失常的倾向和危险，特别在特别在低血钾低血钾的情况下更易发生。的情况下更易发生。(二二)血管血管 1.扩张血管扩张血管作用：多数作用：多数KCOs可松弛外

17、周动脉、可松弛外周动脉、静脉、冠状血管、肺血管及脑血管。静脉、冠状血管、肺血管及脑血管。2.通过开放钾通道，使血管扩张而降低心脏前后通过开放钾通道，使血管扩张而降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量；同时扩张冠状动脉。（负荷，降低心肌耗氧量；同时扩张冠状动脉。（在缺在缺血时表现尤为突出血时表现尤为突出）3.其在缺氧性肺血管收缩其在缺氧性肺血管收缩(HPV)中也起中也起重要重要治疗治疗作用。作用。(三三)其它其它 (1)对膀胱、子宫、气管等平滑肌均表现为对膀胱、子宫、气管等平滑肌均表现为抑制抑制作用。作用。(2)血糖血糖 胰岛胰岛细胞有细胞有KATP通道。通道。KCOs如二氮如二氮嗪通过调控胰岛嗪通过

18、调控胰岛细胞，促进细胞，促进KATP通道开放，使通道开放，使细胞细胞膜超极化、胞内钙浓度降低致使胰岛素分泌减少，而膜超极化、胞内钙浓度降低致使胰岛素分泌减少，而引起引起血糖升高血糖升高。(3)脑脑 神经元、神经元突触神经元、神经元突触前膜前膜上的上的KATP能能调节调节神经元的兴奋性和代谢状态而调控神经递质的释放；神经元的兴奋性和代谢状态而调控神经递质的释放；而而后膜后膜上的上的KATP主要是主要是减弱减弱神经元的兴奋性。神经元的兴奋性。KATP还还参与许多脏器血流的自身调节，如在参与许多脏器血流的自身调节，如在脑血流降低脑血流降低时，时，通过激活通过激活KATP而扩张脑血管，从而而扩张脑血管

19、，从而增加增加脑血流量。脑血流量。(4)骨骼肌及消化道平滑肌细胞膜上也有骨骼肌及消化道平滑肌细胞膜上也有KATP的的分布，它可调节细胞的兴奋性，改善组织血流量、减分布，它可调节细胞的兴奋性，改善组织血流量、减少能量消耗及增强抗氧化能力等。少能量消耗及增强抗氧化能力等。KATP开放开放后促钾外流，使细胞膜超极化，后促钾外流，使细胞膜超极化，结果结果是：是：使使电压依赖性钙通道不易开放电压依赖性钙通道不易开放，胞内钙浓度下降，胞内钙浓度下降，从而使心肌收缩力降低和血管及其它平滑肌松弛。从而使心肌收缩力降低和血管及其它平滑肌松弛。可拮抗体内某些神经递质或激素所致的除极作用。可拮抗体内某些神经递质或激

20、素所致的除极作用。抑制细胞内钙池的再充盈抑制细胞内钙池的再充盈，肌浆网不能摄取钙，故，肌浆网不能摄取钙，故释放的钙量也减少。释放的钙量也减少。在在超极化时超极化时，通过兴奋，通过兴奋Na+-Ca2+交换，使交换，使钙外流钙外流增加增加，最终导致胞内钙降低，此作用有利于降低能量消，最终导致胞内钙降低，此作用有利于降低能量消耗，减轻对心肌及平滑肌的损伤。耗，减轻对心肌及平滑肌的损伤。二、用途及应用前景二、用途及应用前景 1 1高血压高血压高血压高血压 通过开放血管平滑肌细胞膜的钾通道通过开放血管平滑肌细胞膜的钾通道(KATP)选择性地选择性地舒张舒张阻力血管而发挥降压作用。阻力血管而发挥降压作用。

21、2 2心绞痛和心肌梗死心绞痛和心肌梗死心绞痛和心肌梗死心绞痛和心肌梗死 常用尼可地尔、吡那地尔常用尼可地尔、吡那地尔 尼可地尔能选择性地尼可地尔能选择性地舒张冠状血管舒张冠状血管，并有，并有解痉解痉作用，具有缓解心绞痛及心肌保护作用。另有报道作用，具有缓解心绞痛及心肌保护作用。另有报道吡那地尔和克罗卡林能显著减少心肌梗死面积。吡那地尔和克罗卡林能显著减少心肌梗死面积。3 3哮喘哮喘哮喘哮喘 KCOs通过开放钾通道使通过开放钾通道使气道平滑肌松弛气道平滑肌松弛。4 4膀胱激惹综合征膀胱激惹综合征膀胱激惹综合征膀胱激惹综合征 克罗卡林及吡那地尔可取消肥厚克罗卡林及吡那地尔可取消肥厚膀胱逼尿肌膀胱逼

22、尿肌的的自自发性活动发性活动，降低肌张力，而不影响对透壁神经刺激，降低肌张力，而不影响对透壁神经刺激的反应。的反应。5 5慢性闭塞性动脉疾病慢性闭塞性动脉疾病慢性闭塞性动脉疾病慢性闭塞性动脉疾病 吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔均能增加组织的吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔均能增加组织的营养性血流量营养性血流量。6 6脑动脉痉挛脑动脉痉挛脑动脉痉挛脑动脉痉挛 钾通道开放药能部分钾通道开放药能部分逆转逆转犬的脑血管痉挛及蛛网犬的脑血管痉挛及蛛网膜下腔出血所致基底动脉的膜下腔出血所致基底动脉的收缩收缩，也逆转细胞膜的，也逆转细胞膜的去极化及峰形电活动的增强作用。去极化及峰形电活动的增强作用。7 7惊厥惊厥

23、惊厥惊厥 RP49356和克罗卡林可提高由肥大细胞脱颗粒和克罗卡林可提高由肥大细胞脱颗粒肽肽(mast cell degranulating peptide，MCD)诱导的诱导的癫痫发作的阈值，如在癫痫发作的阈值，如在MCD前给于前给于KCOs，则可，则可完全抑制癫痫的发作。同时克罗卡林也能减少遗完全抑制癫痫的发作。同时克罗卡林也能减少遗传性癫痫的发作。传性癫痫的发作。8 8阳痿阳痿阳痿阳痿 局部注射有解痉作用，可使阴茎勃起，对阳痿的局部注射有解痉作用，可使阴茎勃起，对阳痿的治疗可能治疗可能比罂粟碱的疗效为佳比罂粟碱的疗效为佳。9 9秃发秃发秃发秃发 米诺地尔有米诺地尔有促进毛发生长促进毛发生长的作用，除了对雄激的作用，除了对雄激素所致遗传性秃发有效外，其对斑秃、遗传性稀毛素所致遗传性秃发有效外，其对斑秃、遗传性稀毛症等也有效。症等也有效。1010离子通道病离子通道病离子通道病离子通道病(ionic channel-pathies)(ionic channel-pathies)近年来逐渐发现某些先天性和后天获得性疾病近年来逐渐发现某些先天性和后天获得性疾病与有关离子通道基因突变所造成的通道功能改变具与有关离子通道基因突变所造成的通道功能改变具有明显关系。有明显关系。