雷帕鸣主要临床研究解读 .pptx

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1、雷帕鸣雷帕鸣主要临床研究主要临床研究解读解读第六课 主要研究解读学习重点：国外关于雷帕鸣安全性和有效性的临床研究结果及意义SYMPHONY研究研究“减低减低CNI类药物类药物剂量对于移植肾功能影响剂量对于移植肾功能影响”解读解读Henrik,M.D.et al.N Eng lmed,2007;357:.2562-2575研究目的研究目的SYMPHONY 研究是15个国家83个研究中心参与的全球性大型研究，共入选1645例患者。该研究目的在于评价：降低CNI类药物剂量是否可以改善GFR水平，保护移植肾功能3163162752752582581791791231237878717164646464

2、595955553434323223231414入组病例数德德国国西西班班牙牙土土耳耳其其巴巴西西捷捷克克瑞瑞典典以以色色列列奥奥地地利利比比利利时时波波兰兰加加拿拿大大希希腊腊英英国国澳澳大大利利亚亚墨墨西西哥哥Henrik,M.D.et al.N Eng lmed,2007;357:.2562-2575研究方法研究方法方案设计方案设计：疗效观察：疗效观察：主要研究终点：移植后12月时计算GFR值(Cockcroft-Gault公式)次要研究终点：急性排斥反应和移植肾存活率Henrik,M.D.et al.N Eng lmed,2007;357:.2562-2575降低降低CNI类药物剂量可

3、显著改善肾功能类药物剂量可显著改善肾功能随访 12个月结果显示，低剂量TAC组肾功能与其它各组相比，GFR明显提高，表明降低CNI类药物剂量可显著改善肾功能随访12个月，低剂量TAC与正常剂量CsA组相比，急性排斥反应发生率无显著性差异降低降低CNI类药物剂量后急性排斥类药物剂量后急性排斥反应发生率无显著性差异反应发生率无显著性差异Henrik,M.D.et al.N Eng lmed,2007;357:.2562-2575降低降低CNI类药物剂量移植肾存活率类药物剂量移植肾存活率改善改善随访12个月，低剂量TAC与正常剂量CsA组相比，移植肾存活率略有改善Henrik,M.D.et al.N

4、 Eng lmed,2007;357:.2562-2575SYMPHONY研究结果显示：降低CNI类药物剂量可改善患者GFR指标，且不增加急排风险。该研究结果表明低剂量TAC+MMF组GFR明显高于SRL+MMF组GFR会随着CNI类药物使用时间的延长逐步下降，本研究只监测12个月GFR，结果并不可靠该研究目的是为了验证使用低剂量CNI类药物是否可以降低肾毒性。而西罗莫司不具有肾毒性，为何设计一组低剂量的西罗莫司作为试验组？在新近手术的肾移植受者中，使用浓度未达标的西罗莫司是不合理的小小 结结Concept研究研究“肾移植术后三个月，肾移植术后三个月，早期使用西罗莫司替换环孢素早期使用西罗莫司

5、替换环孢素A转换转换方案对于肾功能影响方案对于肾功能影响”解读解读Y.Lebranchu et al.American Journal of Transplantation.2009;9:11151123研究目的研究目的l该研究为开放、随机的多中心临床研究，在法国16个研究中心进行，共入组237例患者，目的在于评价移植后3个月，将CsA为基础的免疫抑制方案转换为SRL为基础的、方案)的有效性和安全性Y.Lebranchu et al.American Journal of Transplantation.2009;9:11151123研究方法研究方法方案设计：方案设计：疗效评价疗效评价：l主要

6、研究终点：移植肾功能l次要研究终点：经活检证实的急性排斥(BPAR)发生率、移植受者和移植物存活率CsA+MMF+激素(CsA1000-1500ng/ml)MMF(2g/d)CsA+MMF+激素(CsA800-1200ng/ml)MMF(2g/d)CsA+MMF+激素(8个月停用)MMF(2g/d)CsA 500-800ng/mlSRL 6mg/d 浓度8-15ng/ml(12-39w)随机分组，随访48m 5-10ng/ml(39w后）SRL+MMF+激素（8个后停用)0d1d14d30d12k赛尼哌2mg/kg赛尼哌1mg/kgMMF 2g/dY.Lebranchu et al.Ameri

7、can Journal of Transplantation.2009;9:11151123雷帕鸣雷帕鸣显著改善移植肾功能显著改善移植肾功能(1)在ITT人群中，随访12月时，转换为SRL治疗的患者eGFR高于CsA治疗组，随访至30个月及48个月，SRL治疗组患者的移植肾功能显著优于CsA治疗组n=77n=77n=77n=85n=72n=81n=73 n=82n=8562.316.554.815.858.315.8P=0.029P=0.002GFRml/min/1.7 3m2 53.912.652.616.651.512.758.217.349.816.1Y.Lebranchu et al.

8、American Journal of Transplantation.2009;9:11151123雷帕鸣雷帕鸣显著改善移植肾功能显著改善移植肾功能(2)54.214.552.312.8n=4n=42n=67n=42 n=67n=39 n=65n=41 n=66n=6765.317.456.515.66517.354.,215.566.117.051.416.3P=0.0005p 40 mL/min GFR 20-40 mL/min 按常规方案随访SRL 转换转换CNI继续继续Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2);233-42GFR40 mL/

9、min且且UPr/Cr0.11，雷帕鸣雷帕鸣显著改善肾功能显著改善肾功能随访24个月，GFR40 mL/min且UPr/Cr0.11时，随访24月SRL转换组和CNI持续组比较，GFR明显改善Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2);233-42发生率（）发生率（）SRL(n=555)CNI (n=275)SRL(n=555)CNI (n=275)p 0.001p 0.001p=0.036p=1.000p=0.083随访24个月，SRL转换组与CNI持续组相比，恶性肿瘤发生率较低(ITT)雷帕鸣雷帕鸣降低肿瘤发生率降低肿瘤发生率Schena,F,P,

10、et al.Transplatation,2009,87(2);233-42转换时尿蛋白水平决定长期转换效果转换时尿蛋白水平决定长期转换效果随访2年，转换时尿蛋白含量越低，GFR改善越明显随访2年，转换时24小时尿蛋白40mL/min的患者中SRL转换组GFR明显高于CNI持续组，治疗中患者GFR有明显改善，肿瘤发生率明显低lGFR20-40mL/min的患者中，GFR在CNI持续组和SRL转换组无显著性差异，表明当GFR过低时，雷帕鸣不能延缓肾功能下降的趋势，从而不能有效保护肾功能l24小时尿蛋白800mg患者，转换为雷帕鸣后肾功能未明显改善，可见尿蛋白800mg/day为是否成功转换治疗的

11、最有效预后判断因子Schena,F,P,et al.Transplatation,2009,87(2);233-42以西罗莫司为基础免疫抑制治疗改善肝癌患者肝移植术后生存研究解读Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243研究目的研究目的本研究回顾性分析2002年3月至2009年3月在美国移植受者科学登记系统（SRTR）登记在列的年龄大于16岁，接受肝移植的患者，共计14658例，其中因肝癌接受肝移植患者2491例，因非癌接受肝移植的患者12167例，目的探讨肝癌患者肝移植术后的最佳免疫抑制治疗方案Toso,C.et al.Hepatology.2

12、010.51(4):p1237-1243研究方法研究方法1.比较肝移植术后接受某种特定免疫抑制剂治疗包括他克莫司、环孢素、西罗莫司、霉酚酸酯和诱导治疗（赛尼哌、舒莱或者抗胸腺细胞球蛋白），和不接受此免疫抑制剂治疗的移植受者术后的生存的差异。2.多元回归分析，研究各种免疫抑制剂对肝移植受者生存的影响。分析中使用多个变量进行校正，包括：前终末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）评分，移植时年龄、总肿瘤体积和甲胎蛋白（AFP）等Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243雷帕鸣雷帕鸣提高原发性肝癌肝移

13、植提高原发性肝癌肝移植患者生存率患者生存率在原发性肝癌患者中，接受抗CD25单克隆抗体诱导和接受西罗莫司治疗的患者，肝移植术后5年的生存率显著提高Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243雷帕鸣雷帕鸣降低肝癌肝移植患者的死亡风险降低肝癌肝移植患者的死亡风险*表示有显著性差异原发性肝癌患者或非肝癌的患者中，抗CD25单克隆抗体及西罗莫司治疗的患者死亡风险降低：非肝癌患者中，西罗莫司未体现出降低死亡风险的作用。同时，接受环孢素治疗的患者死亡风险升高Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243小小 结结本研

14、究将患者分为原发性肝癌和非肝癌分别研究，揭示了西罗莫司对肝癌患者肝移植术后生存的显著改善，但对于非肝癌的患者，雷帕鸣未体现出相同作用，对雷雷帕鸣的优势和局限性做了客观描述，也从另一个角度证实，雷帕鸣具有抗肿瘤的作用Toso,C.et al.Hepatology.2010.51(4):p1237-1243Silver研究研究以以mTOR抑制剂替换抑制剂替换CNI类药类药物的免疫维持方案治疗肝癌肝移植患者的物的免疫维持方案治疗肝癌肝移植患者的前瞻、随机、开放标签的多中心临床研究前瞻、随机、开放标签的多中心临床研究 研究解读研究解读Schnitzbauer,A,A,et al.BMC cancer,

15、2010,10:p19研究目的研究目的l本研究为随机对照、开放标签、多中心前瞻性研究、在欧洲、澳洲、北美13个国家43家医疗机构进行。预期研究样本510人，入组时间及观察时间前后8年，旨在观察西罗莫司和任何其他种类的mTOR抑制剂的免疫抑制治疗对患者生存的影响，观察时间5年。Schnitzbauer,A,A,et al.BMC cancer,2010,10:p19研究方法研究方法Schnitzbauer,A,A,et al.BMC cancer,2010,10:p19l本研究2006年1月开始，2006年7月第一例患者入组，预期2014年随访结束。由于本研究仍在进行中，因此还未得出相应研究结果lSILVER研究，作为一项多中心的前瞻性临床研究，在试验设计阶段进行了充分的准备和科学的论证，基于既往研究基础和临床工作实际，设计了严谨细致、可行性高的试验流程和全面的观察项目。相信SLIVER研究将会为西罗莫司抗肿瘤作用提供确实可靠的临床依据小小 结结Schnitzbauer,A,A,et al.BMC cancer,2010,10:p19