F帕金森病诊断与治疗指南 .ppt

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1、上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科帕金森病诊疗与研究中心帕金森病诊疗与研究中心帕金森病诊疗与研究中心帕金森病诊疗与研究中心帕金森病治疗策略帕金森病治疗策略陈生弟陈生弟 帕金森病的治疗帕金森病的治疗药物治疗：西药、中药药物治疗：西药、中药手术治疗：毁损术、刺激术手术治疗：毁损术、刺激术神经重塑：基因治疗、干细胞移植神经重塑：基因治疗、干细胞移植康复、心理治疗康复、心理治疗 帕金森病药物治疗帕金森病药物治疗 多巴替代治疗多巴替代治疗:Madopar,Sinemet 多巴胺受体激动剂多巴胺受

2、体激动剂 单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂：抑制剂：Selegiline、Lazabemide、Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶抑制剂：甲基转移酶抑制剂：Tolcapone,Entacapone;Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等抗胆碱能药：安坦等腺苷腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂 Vit E;CoQ10;Vitaline CoQ10麦角类衍生物麦角类衍生物 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)培高利特培高利特(pergolide)麦角乙脲麦角乙脲(lisuride)-二氢麦角隐亭二氢麦角

3、隐亭(-DHEC，Cripar)卡麦角林卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物非麦角类衍生物 吡贝地尔吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索普拉克索(pramipexole，森福罗，森福罗)阿朴吗啡阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂针剂 罗替戈汀罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂神经保护治疗单胺氧化酶单胺氧化酶B B型（型（MAO-BMAO-B）抑制剂抑制剂 司来吉兰（Selegiline）Zydis Selegil

4、ineRasagiline神经保护治疗司来吉兰司来吉兰（SelegilineSelegiline）早期轻症单药治疗症状轻度改善晚期症状波动联合用药增加“开期”左旋多巴用量减少25%神经保护治疗司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）用量：2.55mg，每日二次（早、中午）副作用：运动障碍（异动症）精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg（每日二次）根据需要再增至5mg 神经保护治疗潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）（1）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑利噜唑）谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂 多（ADP-核糖）聚合酶抑制

5、剂 神经保护治疗（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitEVitE，谷胱甘肽）谷胱甘肽 铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶辅酶Q10Q10 银杏制剂烟碱肉毒碱 神经保护治疗（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitEVitE，谷胱甘肽）谷胱甘肽 铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶辅酶Q10Q10 银杏制剂烟碱肉毒碱 神经保护治疗（5）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂）（6）类固醇雌激素（7）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）免疫菲林（Immunophillins）神经保护治疗（8）移植策略 人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植（9

6、）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂（10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素)（11）防止蛋白积聚和聚合的制剂 早期治疗首选药物左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂早期治疗左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果 早期治疗左旋多巴左旋多巴常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量）饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用运动并发症(30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现)非运动症状 早期治疗复方左旋多巴制剂美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴息宁卡比多巴（Carbi

7、dopa）左旋多巴常用剂型有标准片和控释片 早期治疗剂型应用优势标准片起效较快，有利于初始用药滴定 控释片药效时间长，有利于长时稳定控制病情 水溶制剂（water-dispersible tablet）能被迅速吸收，适用于晨僵、“开期”延迟的患者 左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯（正在研究之中）皮下给药，快速诱导处在严重“关期”的患者产生反应；或口服给药，治疗“开期”延迟的患者 肠道外给药剂型 适用于正经受手术以及不能口服的患者 左旋多巴各种剂型的应用 早期治疗复方左旋多巴复方左旋多巴美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日 息宁控释片（50/2

8、00）相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期”生物利用度较低，只相当于 美多芭的70%早期治疗DA受体激动剂受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麦角乙脲(lisuride)-二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar)卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）早期治疗DA受体激动剂受体激动剂 适

9、用于：年轻的早期患者 国内上市的药物溴隐亭培高利特（协良行）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）二氢麦角隐亭（克瑞帕）普拉克索（森福罗）早期治疗DA受体激动剂受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状（幻觉和精神病）红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象 突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病(培高利特)少见麦角类麦角类多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂DHEC*DHEC*引起的引起的胸膜纤维化胸膜纤维化治疗前DHEC治疗1年DHEC治疗2年转转到普拉克索治疗到普拉克索治疗普普拉克索治疗拉克索治疗1 1年年*Oechsner M et al.Acta Neurol Scand 2000;101:283-285临床前

10、证据：普拉克索可抑制细胞功能损临床前证据：普拉克索可抑制细胞功能损害的多条路径害的多条路径Cellular Models of Apoptosis Cellular Models of Apoptosis CaspaseCaspaseactivationactivationApoptosisApoptosis(nuclear changes(nuclear changes&cell death)&cell death)CytochromeCytochrome c cMitochondrial damageMitochondrial damageMPTP/MPPMPTP/MPP+TNF-TNF-

11、receptor receptorFree radicalsFree radicalsExcitotoxicityExcitotoxicity Glutamate receptorGlutamate receptor(NMDA)(NMDA)PramipexolePramipexole may induce may induce upregulationupregulation of a of a trophictrophic factor factor=Inhibition.PramipexolePramipexole increases increases Bcl-2,Bcl-2,BclBc

12、l-xl-xl ProteinProteinaggregationaggregation Ca Ca2+2+关于关于PDPD药物的药物的EBMEBM汇总分析汇总分析推迟进展推迟进展单药治疗单药治疗与左旋多巴与左旋多巴联合治疗联合治疗预防运动预防运动并发症并发症治疗运动治疗运动并发症并发症Insufficient data investigat.EfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulGoetz CG:Movement Disor

13、der 2005 20:523-39普普拉克索拉克索Insufficient data investigat.EfficaciousClinical usefulInsufficient data;possibly usefulEfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulInsufficient data investigat.Insufficient data investigatEfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulLikely EfficaciousPossibl

14、y useful麦角卡林麦角卡林罗匹尼罗罗匹尼罗Insufficient data investigat.EfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulInsufficient data investigat.EfficaciousClinical useful培高利特培高利特推荐的一线治疗药物选择:与与下列指南一致下列指南一致:lThe American Academy of Neurology Clinical-practise guideline lThe Movement Disorder SocietyEvidence bas

15、ed recommendation for PD therapy Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*循证医学推荐N.N.:Neurology 1993 43:1296-7;Miasaki JM.:Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.:Movement Disorder 2002(17)Suppl4:S1-166;Goetz CG:Moveme

16、nt Disorder 2005 20:523-39*no patient preference;65岁）或有认知障碍患者 DR激动剂 司来吉兰 复方左旋多巴 +COMT抑制剂 复方左旋多巴 安坦 金刚烷胺 复方左旋多巴或COMT抑制剂晚期治疗 晚期PD的各种表现（1）运动并发症 症状波动 运动障碍（2）神经精神障碍（3）自主神经功能紊乱（4）摔跤（5）睡眠障碍 运动并发症治疗剂末现象剂末现象左旋多巴与DA受体激动剂合用 加用COMT抑制剂或MAO-B抑制剂 增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量 改用控释片（剂量增加20%30%）减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食 严重“关期”皮下注射阿

17、朴吗啡（Apomorphine）手术治疗运动并发症治疗延迟延迟“开开”或无或无“开开”反应反应 加用COMT抑制剂 增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍）空腹服用、减少蛋白摄入提前半小时服用吗丁啉或西沙必利运动并发症治疗冻结冻结 大部分情况与给药无关 非药物技巧可能有所帮助抗焦虑治疗运动并发症治疗症状波动症状波动处理原则处理原则加用COMT抑制剂/MAO-B抑制剂 替换DR激动剂增加复方左旋多巴次数 改用左旋多巴控释片 合用DR激动剂改用左旋多巴水溶剂手术治疗药物调整调整蛋白饮食运动并发症治疗 异动症异动症处理原则处理原则复方左旋多巴减量，增加次数复方左旋多巴减量，加用DR激动剂复左旋多巴减量，加

18、用COMT抑制剂改用复方左旋多巴控释片金刚烷胺药物调整手术治疗运动并发症治疗剂峰异动症剂峰异动症 首先考虑减少左旋多巴剂量 合用DA受体激动剂加用COMT抑制剂 应用左旋多巴水溶性制剂 停用控释片，避免累积效应 运动并发症治疗双向异动症双向异动症 q增加左旋多巴的服药次数或剂量(发病之初可能有效）q最好停用控释片q左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）q手术治疗 运动并发症治疗肌张力障碍 q晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂q左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”运动并发症治疗药物治疗无效时可考虑手术治疗 运动并发症治疗手术方法与治疗目标

19、手术方法与治疗目标（1）损毁术丘脑切开主要治疗震颤苍白球切开对震颤、强直、运动不能、步态异常、姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效丘脑底核切开同苍白球切开术运动并发症治疗（2）深部高频脑刺激丘脑DBS同丘脑切开术苍白球内侧部DBS同苍白球切开术丘脑底核DBS同苍白球切开术（3）移植人胎脑黑质移植猪胎脑黑质移植 功能重塑 神经营养因子移植（如GDNF）干细胞不同手术的优缺点不同手术的优缺点 手术震颤强直/运动迟缓 运动障碍 副作用事件*丘脑切开术+/-+/-3苍白球切开术+3丘脑DBS+/-+/-2苍白球内侧DBS+2丘脑底核DBS+2胎脑黑质移植+/-1+轻度改善；+中度改善；+显著改善 *双侧

20、手术的危险性：1 最小；2 较大；3 最大 其它症状的治疗神经精神症状神经精神症状依次减少或停用抗胆碱能药金刚烷胺司来吉兰DA受体激动剂 其它症状的治疗认知障碍和痴呆 纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常等回顾用药史，停用不必要的药物如有可能，停止镇静药和抗焦虑药的应用若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量还可以考虑应用胆碱酯酶抑制剂 安理申（aricept）或艾斯能（exelon）等 其它症状的治疗幻觉和谵妄幻觉和谵妄 药物调整 神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪 （阻滞纹状体D2受体而加重PD症状）适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平 （选择性阻断边缘和皮质的D3、

21、D4和D5受体）其它症状的治疗行为和情绪障碍行为和情绪障碍 抑郁更好地抗PD治疗 心理治疗抗抑郁治疗 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）其它症状的治疗行为和情绪障碍行为和情绪障碍 易激惹 更好地控制症状波动 抗焦虑治疗 阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮焦虑和惊恐发作 更好地抗PD治疗 抗抑郁治疗抗焦虑治疗其它症状的治疗自主神经功能障碍自主神经功能障碍 （1）便秘 饮食调整增加运动停用抗胆碱能药 大便软化剂多库酯钠或乳果糖番泻叶，龙荟丸 西沙必利 其它症状的治疗（2）泌尿障碍 减少晚餐后的摄水量 外周抗胆碱能药物 奥昔布宁溴丙胺太林托特罗定莨菪碱泌尿道功能评估以寻找病因 其它症状的治疗（3 3）

22、位置性低血压）位置性低血压 确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或利尿剂）缓慢加药（左旋多巴、DA受体激动剂）健康宣教（增加盐和水的摄入量睡眠时应抬高头位等）药物治疗 肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的松）-肾上腺素能激动剂（米多君）促红细胞生成素 其它症状的治疗摔跤摔跤姿势反射障碍冻结和慌张步态目前缺乏有效的措施其它症状的治疗睡眠障碍睡眠障碍（1）失眠 a)与夜间的PD症状相关 加用左旋多巴控释片长效DA受体激动剂COMT抑制剂 若由运动障碍引起的，睡前服用的抗帕金森药司来吉兰或金刚烷胺减量或停用 b)特发性失眠 短效的镇静安眠类药物 其它症状的治疗（2 2）梦魇）梦魇 减量或停用睡前服用的抗

23、PD药 小剂量服用氯氮平（3 3）不宁腿综合征（）不宁腿综合征（RLS）和周期性肢动症和周期性肢动症（PLMS）DA受体激动剂 增加睡前左旋多巴控释片的剂量 小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物 其它症状的治疗(4)醒觉不全和无意识睡眠 q将日间服用的具镇静作用的药物减量 q抗抑郁药 q睡前服用小剂量TCA类药物或曲唑酮 康复治疗重要的辅助治疗手段特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）辅助工具的运用干细胞治疗帕金森病的技术路线干细胞治疗帕金森病的技术路线神经祖母细胞神经祖母细胞特定神经细胞提取原位干细胞提取原位干细胞体外扩增和定向分化自体体细胞核自体体细胞核卵母细胞胚母细胞干细胞胚胎干细胞胚胎干细胞遗传修饰的干细胞遗传修饰的神经祖母细胞特定神经细胞骨髓干细胞骨髓干细胞