2018年抗恶性肿瘤药的临床应用.ppt

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1、n关于肿瘤，有文字记载即有肿瘤的叙述，早在中国的殷朝甲骨文即有“瘤”字出现，黄帝内经这一书中即有不少肿瘤疾病的记载，如“乳岩”等。而“癌”字的最早出现是在中国宋代（1171年）东轩居士的卫济室书这一部论著中。n在西方国家cancer（癌）这单词的出现较medicine（医学）为早，cancer这单词的来源是源于crab（蟹）。n而科学的肿瘤学的建立是基于19世纪显微镜出现以后，随着病理学的发展而发展，现代治疗肿瘤的三大法宝，即手术、化疗、放疗均建立于19世纪末及20世纪初。n就手术而言，在我国古代即有简单的肿瘤手术，如三国时代的华佗（发明华佗麻沸散）就能进行一些体表肿瘤的切除。肿瘤学的发展史肿

2、瘤学的发展史1809 年mcdowell行卵巢肿瘤切除术1881 年billroth行胃癌切除术1890 年halstead行乳癌根治术1908 年miles行腹会阴直肠癌切除术1935 年whipple行胰腺肿瘤的胰十二指肠切除术就放疗而言：curie发现镭元素，并于20世纪初应用于临床就化疗而言：砷剂最早应用于治疗白血病。而在西方国家：而在西方国家：第一节 概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。一、概况

3、一、概况发病因素包括内源性与外源性两类。v外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；v内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。二、治疗方法二、治疗方法三、肿瘤的三种细胞三、肿瘤的三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）n增殖细胞群n生长比率处于静止期（G0期）的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞

4、：无害四、恶性肿瘤细胞的特点四、恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移增殖细胞群：能够按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。大部分药物是作用于抗抗增增殖殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。五、按肿瘤细胞群作用的药物分类五、按肿瘤细胞群作用的药物分类抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：q周期非特异性药物（cell cycle non

5、-specific drugs）q周期特异性药物（cell cycle specific drugs）周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞。剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对静止期-

6、G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。非细胞毒类抗肿瘤药n改变激素失调状态的激素或者拮抗药n以细胞分子信号为靶点的蛋白络氨酸激酶抑制剂等n单克隆抗体n血管生成抑制剂n促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂等耐药性n天然耐药性：肿瘤细胞初始对药物不敏感；n获得性耐药：肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感的现象；耐药性n肿瘤治疗常见多药耐药：n肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、

7、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。n共同特性：l亲脂性药物，分子量在300-900kD之间；药物进入细胞采用被动扩散的方式；药物在耐药细胞中的集聚比敏感细胞少，该浓度下不足以产生细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现P糖蛋白。耐药性-不同药物耐药机制不同，同种药物存在多种耐药机制不同药物耐药机制不同，同种药物存在多种耐药机制n机制：药物转运或摄取障碍；药物活化障碍；靶酶质或量的改变；药物入胞后产生新的代谢途径；分解酶的增加；修复机制增加；特殊的膜糖蛋白增加使得细胞排出药物增多；-P糖蛋白DNA链间或链内的交联减少第二节第二节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干一、干扰扰核

8、酸生物合成的核酸生物合成的药药物物二、直接影响和破坏二、直接影响和破坏DNA结结构和功能的构和功能的药药物物三、干三、干扰转录过扰转录过程和阻止程和阻止RNA合成的合成的药药物物四、抑制蛋白四、抑制蛋白质质合成与功能的合成与功能的药药物物五、其他（如五、其他（如肿肿瘤的生物治瘤的生物治疗疗等）等）细胞毒类细胞毒类一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物q干扰核酸代谢的药物（5种）：S期n二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤；n嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-MP；n胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）；n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（me

9、thotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin），化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。此外，阻止嘌呤核苷酸的合成，干预蛋白质的合成。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂q临床应用：临床应用：急性白血病：0.1 mg/kg/日，口服、肌注或静注给药；其他：鞘内注射-中枢神经系统白血病预防及缓解q不良反应：不良反应：消化道症状：口腔炎、胃炎等骨髓抑制

10、：白细胞、血小板下降，严重可致全血下降 肌注-甲酰四氢叶酸钙肝、肾功能损害畸胎、死胎是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。对S期有效，对G1期有延缓作用。对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）嘌呤核苷酸互变抑制剂嘌呤核苷酸互变抑制剂q药理作用：药理作用：胸苷酸合成酶

11、抑制剂，胸苷酸合成酶抑制剂，S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，以伪代谢产物形式掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂q临床应用及不良反应：临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓

12、抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。可以是肿瘤细胞集中在G1期，常作为同步化疗药物（G1）以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制DNA多聚酶，

13、阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制，使细胞死亡。作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。代代谢谢：主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；n破坏DNA的铂类化合物：顺铂n破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；n拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物烷化剂烷化剂 烷化剂：高度活泼的化合物，分子中含有一个或两个烷基。所含烷基能够与细胞的DNA、RNA或蛋白中的亲核基团起烷化作

14、用，形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重可致细胞死忙。但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用。烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。q药理作用：药理作用：氮芥与磷酸胺基结合形成的化合物，在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DN

15、A发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）烷化剂烷化剂临床应用：临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。顺铂（顺氯氨铂，顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）金属配合物，二价铂+氯原子+两个氨基先解离氯，而后与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱

16、癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。破坏破坏DNA的铂类化合物的铂类化合物丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类博来霉素（博来霉素（bleomycin,BLM）含多种多肽的复合抗生素，主成分A2。能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞

17、分裂繁殖。属周期非特异性药物，G2期作用较强。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。不良反应，肺毒性。破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类喜树碱类喜树碱类喜 树 碱（camptothecine）和 羟 喜 树 碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂喜树碱用于治疗胃癌、肠癌

18、、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。放线菌素；阿霉素；三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物周期非特异性药物。插入DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。临床应用：抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤等较好。和放疗联合应用，提高肿瘤对放射线的敏感性。不良

19、反应：消化道反应：恶心、呕吐、口腔炎等；骨髓抑制：血小板及全血细胞；脱发、皮炎和畸胎等。放线菌素放线菌素D（dactinomycin,DACT）蒽环类抗生素，能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物，其中S期较敏感。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于对多种抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应：心脏毒性-心肌退行性病变和心肌间质水肿；此外，还有骨髓抑制、消化道反应、皮肤色素沉着及脱发等。阿霉素（多柔比星，阿霉素（多柔比星，doxorubicin,adriamycin,ADM）干扰

20、氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；微管蛋白活性抑制剂：长春碱；四、抑制蛋白质合成的药物四、抑制蛋白质合成的药物L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。干扰氨基酸供应的药物干扰氨基酸供应的药物从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是

21、抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应：白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物长春碱类长春碱类主 要 有 长 春 碱（vinblastin,VLB）及 长 春 新 碱（vincristin,VCR），它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但

22、后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药物。微管蛋白活性抑制剂微管蛋白活性抑制剂VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼 臼 毒 素（podophyll

23、otoxin）是 植 物 西 藏 鬼 臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。其他其他其他其他1.调节体内激素平衡：糖皮质激素、雌激素等；调节体内激素平衡：糖皮质激素、雌激素等；2.分分 子子 靶靶 向向 药药 物物

24、：利利 妥妥 昔昔 单单 抗抗（CD20）、贝贝 伐伐 珠珠 单单 抗抗（VEGF）等；）等；3.其它：恩度（抑制内皮细胞增殖、迁移；先声药业）。其它：恩度（抑制内皮细胞增殖、迁移；先声药业）。目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。五、肿瘤生物治疗五、肿瘤生物治疗 随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分

25、化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。肿瘤生物治疗主要策略：1.增强机体抗肿瘤免疫；2.诱导肿瘤细胞凋亡；3.抑制肿瘤血管的形成；4.提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。第三节 常用抗肿瘤药物的合理应用（一）大剂量间隙给药（二）短期连续给药（三）序贯给药（四）同步化给药一、给药方法的选择一、给药方法的选择q在决定恶性肿瘤化

26、学治疗方案的一般方法中有3个原则：v联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。v大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。v药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。二、联合用药的选择二、联合用药的选择q另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：q招募作用招募作用v增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周

27、期特异性药物杀死之。v对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。q同步化作用同步化作用v采用细胞周期特异性药物（如羟基脲），将细胞阻滞于某一时相（如G1期），待药物消失后，细胞同时进入下一时相，再用作用于后一时相的药物，杀死肿瘤细胞。v从抗肿瘤药物的作用机制考虑，从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。v从药物的毒性考虑，从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒

28、性并提高疗效。v从抗肿瘤谱考虑，从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。n细细胞胞周周期期非非特特异异性性药药物物：能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物。如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等。n细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物：仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物。如抗代谢药（S）、长春碱（M）等。n G1、S、G2及M期nDNA合成前、中、后及有丝分裂期烷化剂n一类高度活泼的化合物，具有一个或两个烷基（单功能/双功能烷化剂）。所含烷基能够与细胞的DNA、RNA或蛋白中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联接或引起脱嘌呤，引起下一次复制时碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重可致细胞死亡。