临床分子诊断与遗传性耳聋的精准医疗 .pptx

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1、临床分子诊断与遗传性耳聋临床分子诊断与遗传性耳聋的精准医疗的精准医疗武汉大学人民医院临床分子诊断中心武汉大学人民医院临床分子诊断中心Email:Email:Tel:13638685578Tel:13638685578童永清童永清“精准医学精准医学计划计划”再次向癌症宣战再次向癌症宣战:美国癌症美国癌症“登月计划登月计划”早在1971年，时任美国总统尼克松就提出“抗癌战争”。然而40多年过去了，癌症已经成为一种常见病和多发病，但没有一种癌症能被根治。据世界卫生组织统计，全球癌症患者数量正以惊人的速度增加。2012年，全球新增癌症病例约为1400万例，预计20年内这个数字将上升到2200万。在美国

2、，癌症是仅次于心脏病的二号“杀手”，平均每天约平均每天约1 1600600人死于癌症。人死于癌症。2016年1月12日,在自己任期内最后一次国情咨文演讲中,美国总统奥巴马特别提及了一项“新登月计划”,呼吁通过这项全国性计划永久治愈癌症,并任命副总统拜登为该计划负责人。美国国家癌症研究所（NCI）任命了一个由科学家和其他专家组成的蓝带小组，以帮助指导副总统乔拜登雄心勃勃的1010亿美元癌症治疗亿美元癌症治疗“登月计划登月计划”。目标是未来5年内加快在对抗癌症方面取得的进展，并且破除阻碍研究人员合作的界限。今年，NCI将在此项努力上花费1.951.95亿美元亿美元，而奥巴马已为美国国立卫生研究院（

3、NIH）另外申请了6.86.8亿美亿美元元的2017年度预算。拜登写道：“我们想要的不是渐变，而是在通往攻克癌症道路上的巨大跃进。这就是这个登月计划的目标。”中国的精准医疗：正式启动并进入实施阶段中国的精准医疗：正式启动并进入实施阶段精准医学重点专项主要涉及精准医学重点专项主要涉及6个项目以及个项目以及15个子项目个子项目：1.基于组学特征谱的疾病分子分型研究：基于组学特征谱的疾病分子分型研究：恶性肿瘤、心脑血管、代谢性、呼吸系统、免疫性、神恶性肿瘤、心脑血管、代谢性、呼吸系统、免疫性、神经精神类疾病经精神类疾病2.基于医学分子影像技术的疾病精准诊疗方案研究：基于医学分子影像技术的疾病精准诊疗

4、方案研究：多线束精准放疗多线束精准放疗3.药物个性化应用评价与临床应用研究：药物个性化应用评价与临床应用研究：新药临床试验新药临床试验/传统药物的药物基因组及个体化精准用药传统药物的药物基因组及个体化精准用药4.罕见病精准诊疗技术研究：罕见病精准诊疗技术研究：精准诊疗技术与临床规范精准诊疗技术与临床规范5.疾病诊疗规范及应用方案的精准化研究：疾病诊疗规范及应用方案的精准化研究：恶性肿瘤、呼吸疾病恶性肿瘤、呼吸疾病6.个体化治疗靶标发现与新技术研发：个体化治疗靶标发现与新技术研发：恶性肿瘤、免疫性疾病、精神神经类疾病恶性肿瘤、免疫性疾病、精神神经类疾病育龄夫妇体检育龄夫妇体检PGD/PGS产前筛

5、查产前筛查新生儿筛查新生儿筛查遗传病筛查遗传病筛查精准用药精准用药肿瘤基因检测肿瘤基因检测精准医学重点精准医学重点项目项目生殖健康生殖健康遗传病遗传病肿瘤肿瘤精准用药精准用药疾病的病因、发生与发展疾病的病因、发生与发展疾病与基因的关系疾病与基因的关系基因检测基因检测伴随您的一生伴随您的一生孕前基因筛查孕前基因筛查-产前筛查产前筛查-新生儿筛查新生儿筛查-疾病诊断、治疗、风险预测、预后疾病诊断、治疗、风险预测、预后-个体化用药个体化用药EricJ.Topol：IndividualizedMedicinefromPrewombtoTomb-cell.2014.02.疾病表型异质性疾病表型异质性现今

6、医疗模式对疾病的分类未来医疗模式对疾病的分类疾病的分类疾病的分类NEnglJMed2012;366:489-491基因检测下治疗方案的变化基因检测下治疗方案的变化DNARNAFunctionproteinCodeDe-coded product基因检测的落脚点基因检测的落脚点基因检测的策略基因检测的策略遗传的本质遗传的本质-基因基因Genes染色体来源染色体来源23PairsofChromosomes母亲母亲父亲父亲基因变异基因变异GenesMutation“error”携带者携带者Mutation“errorAutosomalRecessiveInheritance（AR）AR的的遗传特点遗

7、传特点患者在家系中较为罕见患者在家系中较为罕见隔代遗传隔代遗传亲代为携带者亲代为携带者男女发病几率一致男女发病几率一致CarrierNoHearingLossCarrierNoHearingLossAffectedChildHearingLossAutosomalRecessiveInheritance（AR）AutosomalDominantInheritance（AD）AD的的遗传特点遗传特点患者在家系中比较常见患者在家系中比较常见每一代都存在患者每一代都存在患者患者中男女性别无关患者中男女性别无关患者遗传给下一代的几率为患者遗传给下一代的几率为50%父母为患者，出生耳聋小孩的几率为父母为

8、患者，出生耳聋小孩的几率为50%ADADARAR父亲父亲母亲母亲父亲父亲耳聋患儿耳聋患儿耳聋患儿耳聋患儿父母为携带者，父母为携带者，出生耳聋小孩的几率出生耳聋小孩的几率为为25%90%的耳聋小孩的父母听力是正常的的耳聋小孩的父母听力是正常的常染色体遗传小结常染色体遗传小结母亲母亲X-LinkedRecessiveInheritance（XR）XR的遗传特点的遗传特点家系中患者较为罕见家系中患者较为罕见隔代遗传隔代遗传男性患病，但不遗传男性患病，但不遗传男性患者多余女性男性患者多余女性女性为携带者，可以女性为携带者，可以传递给儿子传递给儿子XD的的遗传特点遗传特点患者在家系中较为常见患者在家系中

9、较为常见男性患者的女儿均患病男性患者的女儿均患病男女男女患患病病的几率一致的几率一致MitochondrialInheritance听力损失与耳聋听力损失与耳聋听力损失地域人群分布听力损失地域人群分布WorldHealthOrganisation2012NEnglJMed2006;354:2151-2164耳聋的病因耳聋的病因耳聋的病因耳聋的病因ExposuretoloudnoiseVirusordiseaseAutoimmuneinnereardiseaseHearinglossthatrunsinthefamilyAging(presbycusis)Malformationoftheinn

10、erearMenieresDiseaseHeadtraumaOtosclerosisTumorsEarinfectionMalformationForeignImpactedearwaxAllergiesPoorEustachiantubefunctionPerforatedeardrumNoiseandhearinglossAgeandhearingloss非综合征耳聋具有的特征非综合征耳聋具有的特征听力学改变听力学改变与年龄相关与年龄相关有症状或无症状或呈进展性有症状或无症状或呈进展性遗传方式遗传方式隐性遗传7580%显性遗传1820%X连锁的或染色体问题语前耳聋的流行病学语前耳聋的流行病

11、学语前性耳聋语前性耳聋（2/1000）特发性的特发性的（25%）非遗传性的非遗传性的（25%）遗传性的遗传性的（50%）非综合征型非综合征型（70%）综合征型综合征型（30%）常染色体显性常染色体显性（15%-24%）常染色体隐性常染色体隐性（75%-85%）X连锁连锁（1%-2%）DFNB1（50%）其它其它DFNB1（50%）耳部基因与功能耳部基因与功能耳部结构耳部结构与与基因基因NatRevDrugDiscov.2015;14(5):346-65耳部结构耳部结构与与基因基因耳部基因与功能耳部基因与功能遗产模式：遗产模式：常染色体显性常染色体显性常染色体隐性常染色体隐性X连锁异常连锁异常Y

12、连锁异常连锁异常多多因素异常因素异常线粒体异常线粒体异常耳聋的遗传方式耳聋的遗传方式耳聋相关临床诊疗指南耳聋相关临床诊疗指南遗传学遗传学评估与咨询评估与咨询u既往既往史或围产期历史史或围产期历史宫内感染宫内感染髓膜髓膜炎炎耳毒性耳毒性药物药物产前产前饮酒饮酒宫内缺氧宫内缺氧黄疸黄疸遗传学遗传学评估与咨询评估与咨询u临床检查临床检查体检体检听力测试（包括家庭成员的听力比较）听力测试（包括家庭成员的听力比较）CTMRI神经系统检验神经系统检验耳部检验耳部检验气道检测气道检测文献查阅文献查阅遗传学遗传学评估与咨询评估与咨询u家族史家族史3-4代人（包括去世的）代人（包括去世的）父母和同胞的听力状态父

13、母和同胞的听力状态近亲近亲亲子关系亲子关系种族和来源地种族和来源地出生时间与出生地出生时间与出生地生活习惯、工作性质生活习惯、工作性质医疗条件医疗条件文化背景文化背景发病时间与年龄发病时间与年龄诊断明确的诊断明确的综合征或非综合征综合征或非综合征遗传性听力损失或耳聋遗传性听力损失或耳聋遗传学遗传学评估与咨询评估与咨询u遗传学检测遗传学检测基因检测基因检测染色体分析染色体分析生化检测生化检测遗传连锁分析遗传连锁分析u检测的目的检测的目的出生前（出生前（PGD/PGS）新生儿新生儿诊断诊断性的性的预测性的预测性的携带者筛查携带者筛查检测流程检测流程HumGenet.2016;135(4):441-

14、50基因检测基因检测的意义的意义明确诊断，为疾病提供健康管理明确诊断，为疾病提供健康管理辅助诊断，为疾病基因治疗提供依据辅助诊断，为疾病基因治疗提供依据筛选携带者，为患者及家庭提供健康管理筛选携带者，为患者及家庭提供健康管理优生优育，为植入前产前诊断或筛查提供依据优生优育，为植入前产前诊断或筛查提供依据检测肿瘤靶基因，为肿瘤患者提供治疗方案检测肿瘤靶基因，为肿瘤患者提供治疗方案提供科研检测平台，提高科研水平提供科研检测平台，提高科研水平耳聋基因检测的局限性耳聋基因检测的局限性有突变不一定有有突变不一定有耳聋耳聋不能用突变预测不能用突变预测耳聋的严重程度耳聋的严重程度不一定能发现基不一定能发现基

15、因突变因突变n发现二个突变n未发现突变n发现意义不明的突变n发现一个突变?10%70%18%1%听力损失或耳聋的分子听力损失或耳聋的分子诊断流程诊断流程患者就诊患者就诊临床诊断临床诊断符合入选标准符合入选标准患者选择是否患者选择是否接受基因检测接受基因检测患者家属选择是患者家属选择是否接受基因检测否接受基因检测检测检测前宣教前宣教知情同意知情同意基因检测基因检测基因诊断基因诊断风险评估风险评估基因或遗传基因或遗传咨询咨询解决伦理解决伦理问题问题检测对象：临床诊断患者或同家属一起；伦理学：解释基因检测的优缺点；知情同意：务必签署知情同意书；样本采集：按照操作规则进行；检测诊断：根据检测结果作出基

16、因诊断基因诊断基因诊断患遗传疾病的可能性；孟德尔遗传病的复杂性；是否受环境因素的影响；是否存在疾病易感性等风险评估风险评估Bayestheorem遗传病分子诊断必需的一步；在对患者或其家属进行基因咨询前，需要先得到基因检测结果，并明确基因型和表型的对应关系和疾病的遗传方式；为准父母提供遗传病的基因信息，并帮助他们确定将这些疾病遗传给孩子的可能性遗传咨询遗传咨询GeneticsisaFamilyBusinessAR的的NSHLDFNB1是由是由GJB2和和GJB6基因突变导致基因突变导致占占NSHL的的50%左右左右GJB2基因突变人群携带率基因突变人群携带率约为约为1/33其它的其它的50%是

17、由数个不同基是由数个不同基因变异导致，目前已发现至因变异导致，目前已发现至少少84个个基因基因HumGenet.2016;135(4):441-50AutosomalRecessiveInheritanceLocusGeneLocusGeneLocusGeneDFNB1AGJB2DFNB30MYO3ADFNB74MSRB3DFNB1BGJB6DFNB31WHRNDFNB76SYNE4DFNB2MYO7ADFNB35ESRRBDFNB77LOXHD1DFNB3MYO15ADFNB36ESPNDFNB79TPRNDFNB4SLC26A4DFNB37MYO6DFNB82GPSM2DFNB6TMIED

18、FNB39HGFDFNB84PTPRQDFNB7/11TMC1DFNB42ILDR1DFNB84OTOGLDFNB8/10TMPRSS3DFNB44ADCY1DFNB86TBC1D24DFNB9OTOFDFNB48CIB2DFNB88ELMOD3DFNB12CDH23DFNB49MARVELD2DFNB89KARSDFNB15/72/95GIPC3DFNB49BDP1DFNB91SERPINB6DFNB16STRCDFNB53COL11A2DFNB93CABP2DFNB18USH1CDFNB59PJVKDFNB94NARS2DFNB18BOTOGDFNB60SLC22A4DFNB97METDF

19、NB21TECTADFNB61SLC26A5DFNB98TSPEARDFNB22OTOADFNB63LRTOMT/COMT2DFNB99TMEM132EDFNB23PCDH15DFNB66DCDC2DFNB101GRXCR2DFNB24RDXDFNB66/67LHFPL5DFNB102EPS8DFNB25GRXCR1DFNB68S1PR2DFNB103CLIC5DFNB28TRIOBPDFNB70PNPT1DFNB105CDC14ADFNB29CLDN14DFNB73BSNDGJB2基因基因MutationtypeNumberofmutationsMissense/nonsense251Spl

20、icing2Regulatory1Smalldeletions49Smallinsertions17Smallindels6Grossdeletions3Grossinsertions/duplications1Complexrearrangements1Repeatvariations0GJB2基因突变与耳聋基因突变与耳聋GJB2基因突变与耳聋基因突变与耳聋DominantmutationsMutationDescriptionEffectdelE42delofAGGat125DelofGluat142W44SGtoCat131Trpat44intoSerW44CGtoCat132Trpat

21、44intoCisR75QGtoAat224Argat75intoGlnR143QGtoAat428ArgintoGlnat143M163LAtoCat487Metat163intoLeuD179NGtoAat535Aspat179intoAsnR184QGtoAat551Argat184intoGlnC202FGtoTat605Cysat202intoPheRecessivemutationsMutationNameDescriptionEffectMutationNameDescriptionEffectMutationNameDescriptionEffectIVS1+1GtoAGtoA

22、at-3172SplicesiteW24XGtoAat71Trpat24intoStopQ57XCtoTat169Glnat57intoStop-3170GtoAGtoAat-3170SplicesiteV27I+E114GGtoAat79+AtoGat341Valat27intoIleandGluat114intoGly176-191del16delof16ntat176FrameshiftM1V(p.0)AtoGat1NoproteinproductionR32CCtoTat94Argat32intoCisC64XCtoAat192Cysat64intoStopT8MCtoTat23Tre

23、at8intoMetR32LGtoTat95Argat32intoLeuY65XCtoAat195Tyrat65intoStop31del38delof38ntat31FrameshiftR32HGtoAat95Argat32intoHisY65XCtoGat195Tyrat65intoStop31del14delof14ntat31FrameshiftV37IGtoAat109Valat37intoIleW77RTtoCat229Trpat77intoArgG12VGtoTat35Glyat12intoValA40ECtoAat119Alaat40intoGluW77XGtoAat231Tr

24、pat77intoStopSLC26A4基因基因MutationtypeNumberofmutationsMissense/nonsense235Splicing52Regulatory3Smalldeletions43Smallinsertions25Smallindels3Grossdeletions4Grossinsertions/duplications0Complexrearrangements2Repeatvariations0AutosomalDominantInheritanceLocusGeneLocusGeneCRYMDFNA22MYO6DFNA1DIAPH1DFNA23S

25、IX1DFNA2AKCNQ4DFNA25SLC17A8DFNA2BGJB3DFNA28GRHL2DFNA3AGJB2DFNA36TMC1DFNA3BGJB6DFNA41P2RX2DFNA4MYH14DFNA44CCDC50CEACAM16DFNA50MIRN96DFNA5DFNA5DFNA51TJP2DFNA6/14/38WFS1DFNA56TNCDFNA8/12TECTADFNA64SMAC/DIABLODFNA9COCHDFNA65TBC1D24DFNA10EYA4DFNA66CD164DFNA11MYO7ADFNA67OSBPL2DFNA13COL11A2HOMER2DFNA15POU4

26、F3MCM2DFNA17MYH9KITLGDFNA20/26ACTG1X-linkedInheritanceLocus(OMIM)Gene(OMIM)DFNX1(DFN2)PRPS1DFNX2(DFN3)POU3F4DFNX4(DFN6)SMPXDFNX6COL4A6AuditoryneuropathyLocus(OMIM)Gene(OMIM)AUNA1DIAPH3线粒体变异导致的耳聋线粒体变异导致的耳聋与与NSHL相关的基因突变位点相关的基因突变位点GeneMutationPossibleadditionalsymptomsMTRNR11555A-GAminoglycosideinduced

27、/worsenedMTRNR11494C-TAminoglycosideinduced/worsenedMTRNR1961(differentmutations)Aminoglycosideinduced/worsenedMTTS17445A-GPalmoplantarkeratodermaMTTS17472insCNeurologicaldysfunction,includingataxia,dysarthriaandmyoclonusMTTS17510T-CnoadditionalsymptomsreportedMTTS17511T-Cnoadditionalsymptomsreporte

28、d与与SHL相关的基因突变位点相关的基因突变位点GeneMutationPhenotypeMTTL13243A-GMELASandMIDDMTTK8344A-G8356T-C8296A-GMERRFMERRFMIDDMTTS17512T-Cprogressivemyoclonicepilepsy,ataxiaandhearingimpairmentSeveralLargedeletionsKSSSeveralLargedeletion/duplicationMIDDMTTE14709T-CMIDDMIDD：maternallyinheriteddiabetesmellitusanddeafne

29、ssKSS：Kearns-SayreSyndromeMERRF：MyoclonicepilepsyandraggedredfibersMELAS：Mitochondrialencephalopathy,lacticacidosisandstroke-likeepisodespSHLAlportBranchio-oto-renalCHARGEJervell&Lange-NielsenNorriePendredSticklerTreacherCollinsUsherWaardenburgPerraultsyndromeSHL与基因变异与基因变异LocationGeneXq22COL4A52q36-

30、q37COL4A3/COL4A4LocusLocationGeneUSH1A(14q32)nonexistentUSH1B11q13.5MYO7AUSH1C11p15.1USH1CUSH1D10q22.1CDH23USH1E21q21unknownUSH1F10q21-22PCDH15USH1G17q24-25SANSUSH1H15q22-23unknownUSH1J15q23-q25.1CIB2USH1K10p11.21-q21.1unknownUSH2A1q41USH2AUSH2B3p23-24.2.unknownUSH2C5q14.3-q21.3VLGR1USH2D9q32WHRNUSH

31、33q21-q25CLRN110q24.31PDZD7耳聋分子检测策略耳聋分子检测策略一代测序/基因芯片WES靶蛋白检测超微结构检测耳聋基因检测的策略耳聋基因检测的策略NSHL基因鉴定的里程碑基因鉴定的里程碑MolecularandCellularProbes29(2015)260-270McCarthyMI,etal.NatRevGenet.2008;9(5):356-69基因变异与疾病基因变异与疾病McCarthyMI,etal.NatRevGenet.2008;9(5):356-69新发变异的处理新发变异的处理耳聋基因耳聋基因基因检测解决方案基因检测解决方案n单基因Sanger法基因测序

32、或基因芯片等n多基因基因芯片/高通量测序：已知基因n未知基因基因组全外显子检测AminoglycosideinduceddeafnessBranchio-oto-renalsyndromeConnexin26(DFNB1)EASTsyndromeNon-syndromichearinglossNGSpanelPendredsyndromeUshersyndromeNGSpanelWaardenburgsyndromeTypes1-4X-linkeddeafnessISO15189认可单位国家临床重点专科国家高通量基因测序临床应用试点单位亲子鉴定单位临床分子诊断中心资质临床分子诊断中心资质分子诊断仪器设备分子诊断仪器设备设备价值：达3000万人民币检测技术平台检测技术平台PCR技术检测平台Sanger测序检测平台高通量测序检测平台生物芯片检测平台遗传分析检测平台FISH技术检测平台质谱技术检测平台亲权鉴定（亲子鉴定）产前筛查检测平台临床分子诊断中心人员配置临床分子诊断中心人员配置专职人员16人：学历博士硕士本科专业技术医师技师学科分类肿瘤学化学药学遗传学分子生物神经学检验医学留美回国4人留日回国1人1人1人1人1人2人1人9人9人5人2人5人11人Thanksforyourattention！