血脂治疗的新进展 .ppt

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1、降脂治疗的新进展降脂治疗的新进展赵水平赵水平中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院胆固醇与冠心病胆固醇与冠心病60年流行病学资料：人群胆固醇水平升年流行病学资料：人群胆固醇水平升高，冠心病发病率显著增加。高，冠心病发病率显著增加。近近20年欧美国家冠心病死亡率下降年欧美国家冠心病死亡率下降，30-40%作用功劳于胆固醇的控制。作用功劳于胆固醇的控制。共识：胆固醇是冠心病发生的最重要的共识：胆固醇是冠心病发生的最重要的致病性危险因素致病性危险因素。ESC报告报告:瑞典瑞典CHD死亡率下降，胆死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大固醇管理贡献巨大危险因素控制不佳危险因素控制不佳 糖尿病糖尿病 +5%肥胖肥胖

2、 +2%危险因素控制危险因素控制 胆固醇胆固醇 -40%吸烟吸烟 -9%血压血压 -7%治疗治疗 AMI -6%二级预防二级预防 -9%心衰心衰 -7%心绞痛心绞痛 -4%高血压高血压 -4%波兰心脑血管防治同样取得巨大成功波兰心脑血管防治同样取得巨大成功(0-64岁人群岁人群CVD死亡率死亡率)心血管拐点心血管拐点心血管拐点心血管拐点进一步分析发现进一步分析发现,CVD死亡率下降死亡率下降40%归功于胆固醇管理归功于胆固醇管理致病性危险因素的确立致病性危险因素的确立(6项条件项条件)相关性强：相对危险度（相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（；或比值比（OR）3有剂量有剂量-效应关系效应

3、关系时相顺序确切时相顺序确切可信的生物学机制可信的生物学机制不同的研究中，结论一致不同的研究中，结论一致真正源于人体试验真正源于人体试验现代分子生物学技术证实现代分子生物学技术证实v动物：基因操作动物：基因操作(Apo E基因打靶）基因打靶）明显改变动物的明显改变动物的AS易感性。易感性。v人类：人类：（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在），纯合子几乎均在30岁前死于岁前死于复发性心肌梗死。复发性心肌梗死。Lancet 2012：5岁男孩岁男孩 AMI经典胆固醇理论的新证据经典胆固醇理

4、论的新证据v孟德尔随机研究孟德尔随机研究血脂血脂异常异常动脉粥样动脉粥样硬化疾病硬化疾病孟德尔孟德尔RCT临床研究方法临床研究方法v研究方法：孟德尔研究方法：孟德尔RCT临床研临床研究，在怀孕期间发现究，在怀孕期间发现9个与降个与降低低LDL-C相关的相关的DNA序列的九序列的九个单核苷酸多态性（个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入一个变异即分入LDL-C治疗组，治疗组，作为出生就开始接受降作为出生就开始接受降LDL的的替代组。替代组。v一级终点：一级终点：CHD，心血管死亡，心血管死亡，MI，冠脉重建，冠脉重建怀孕期间筛查怀孕期间筛查

5、存在降低存在降低LDL的的等位基因（相当于出生等位基因（相当于出生就接受降低就接受降低LDL-C治疗治疗其他等位基因其他等位基因长期随访长期随访是否具有与降低是否具有与降低LDL相关的相关的SNPs）或单序列变化或单序列变化冠心病事件结局冠心病事件结局早期开始降早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险能够更大程度减少冠心病风险v研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1 mmol/L(38.7 mg/dl)就减少了就减少了50-60的冠心病风险。的冠心病风险。调整为降低每单位调整为降低每单位LDL-C降低降低LDL-COR

6、CHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)Statin MA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)Statin MA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)Statin MA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-

7、0.92)9%(8-10)Statin MA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)比较临床益处比较临床益处(自然与他汀自然与他汀)早期早期 V.晚期晚期*LDL-C 降低降低(降低每单位降低每单位LDL的差异的差异):p=8.43 10-19*开始他汀随机化治疗的平均年龄开始他汀随机化治疗的平均年龄:63 years0.40.50.60.70.80.91.0降降LDL-C 的的时间点点评估估的来源的来源调整整为降低每降低每38.7mg/dl(1mmol/L)单位位 LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差异差异)生命早期生命早期mRCT326,4430.

8、46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4 10-19生命晚期生命晚期他汀研究的他汀研究的荟萃分析萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期生命早期 降低降低 LDL-C (OR:0.46)生命晚期生命晚期 降低降低 LDL-C 0.44=0.76 比较临床益处比较临床益处38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)55%RRR55%RRR启示：降低LDL-C的幅度和持续时间都重要！LDL-C每降低每降低1mmol/L，开始于生命早期的持久降低较生命，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来中后

9、期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，倍的临床受益，n针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛n ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 n不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照n 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998 AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT

10、-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀，他汀，15年不懈探索年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位2008JUPITER胆固醇不高且无冠心病者临床获益胆固醇不高且无冠心病者临床获益v减少主要冠脉事件减少主要冠脉事件v减少冠心病死亡率减少冠心病死亡率v减少减少PCI/CABG)需求需求v减

11、少中风减少中风v减少总死亡率减少总死亡率大量临床证据表明：大量临床证据表明：他汀获益显著他汀获益显著 他汀减少冠心病他汀减少冠心病与与LDL-C降低密切相关在病防治中的重要作用降低密切相关在病防治中的重要作用Clin Ther.2009;31:236-244每降低每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低：，则心血管风险降低：主要血管事件风险降低主要血管事件风险降低20%主要冠脉事件风险降低主要冠脉事件风险降低23%他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系ILLUSTRATE3阿托伐他汀阿托伐他汀+安慰剂安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀阿托伐他汀 80mgR

12、EVERSAL1普伐他汀普伐他汀 40mgASTEROID2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg1 Nissen SE et al.JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al.JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al.NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al.TBC进展进展逆转逆转仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究SATURN4 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mgSATURN4 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未在中国注册未在中国注册

13、瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症治疗后治疗后LDL-C(md/L)10080150602013AHA/ACC新指南：并非新指南：并非ATP IVv是由美国心脏协会（是由美国心脏协会（AHA）和美国心）和美国心脏病学学会（脏病学学会（ACC）联合发布）联合发布vGuideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adultsv治疗血胆固醇减少成人动脉粥样硬化治疗血胆固醇减少成人动脉粥样硬化性心

14、血管病风险指南性心血管病风险指南破破:不推荐将不推荐将LDL-C和和/或非或非HDL-C作为治疗目标值作为治疗目标值21v无无RCT证据。证据。v对于对于LDL-C100mmol/L的的ASCVD者，可能会有他汀治者，可能会有他汀治疗不足。疗不足。v对于胆固醇特别高者，可能会对于胆固醇特别高者，可能会造成过度降脂药治疗。造成过度降脂药治疗。LDL-CLDL-C和和CHDCHD事件的线性关系事件的线性关系CHD 事件事件(%)LDL-C水平水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)05101520

15、25TNT 80 mgTNT 10 mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNT Entry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二级预防二级预防一级预防一级预防 mg/dL(mmol/L)Adapted from Rosensen RS.Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279；LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435取消取消LDL-C达标值带来的临床问题达标值带来的临床问题v使临床医生误认为，不需要考虑降低使临床医生误认为，不需要考虑

16、降低LDL-C。v无法了解患者服用降脂药的依从性。无法了解患者服用降脂药的依从性。v不能判断降脂药对具体患者的降脂疗（他汀不能判断降脂药对具体患者的降脂疗（他汀降脂疗效个体差异大）。降脂疗效个体差异大）。v完全否定其他降脂药物的作用。完全否定其他降脂药物的作用。v忽略了他汀类降脂疗效的局限性（倍增量，忽略了他汀类降脂疗效的局限性（倍增量，LDL-C多降低多降低6%）。）。立立1强调胆固醇致强调胆固醇致ASCVD作用作用v认定认定LDL-C在冠心病和在冠心病和ASCVD发病中具有中心性、发病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平来防控水平来防控ASCVD心心

17、血管风险。血管风险。立立4：充分肯定他汀是通过降充分肯定他汀是通过降LDL-C防治防治ASCVDv高强度他汀：高强度他汀：50%v中强度他汀：中强度他汀：50%v低强度他汀：低强度他汀：30%他汀类药物他汀类药物的的心血管获益主要来自于心血管获益主要来自于降低降低LDL-C26Delahoy PJ,et al.Clin Ther.2009;31(2):236-44.主要冠脉事件：非致死性心梗或冠心病导致的死亡主要冠脉事件下降幅度（%）LDL-C的绝对降幅（%）CTT 对对 26 项试验的荟萃分析项试验的荟萃分析 更强化降低 LDL 胆固醇的疗效和安全性：对 26 项随机试验中 17 万受试者数

18、据的荟萃分析 他汀他汀 VS.对照剂：对照剂：LDL-C 每降低每降低 1 mmol/L 心血管事件减少心血管事件减少21%事件数事件数(患者患者%)LDL-C 每降低每降低 1 mmol/L 的的 他汀他汀 对照剂对照剂 相对风险相对风险(CI)2310(0.9%)3213(1.2%)0.74(0.69-0.78)非致死性非致死性 MI 1242(0.5%)1587(0.6%)冠心病死亡冠心病死亡 0.80(0.73-0.86)任何主要冠脉事件任何主要冠脉事件 3380(1.3%)4539(1.7%)0.76(0.73-0.79)816(0.3%)1126(0.4%)0.76(0.69-0.

19、83)CABG 601(0.2%)775(0.3%)0.78(0.69-0.89)PTCA 1686(0.6%)2165(0.8%)未指明的血运重建未指明的血运重建 0.76(0.70-0.83)3103(1.2%)4066(1.6%)任何冠脉血运重建任何冠脉血运重建 0.76(0.73-0.80)987(0.4%)1225(0.5%)0.80(0.73-0.88)缺血性卒中缺血性卒中 188(0.1%)163(0.1%)出血性卒中出血性卒中 1.10(0.86-1.42)555(0.2%)629(0.2%)不明原因的卒中不明原因的卒中 0.88(0.76-1.02)1730(0.7%)201

20、7(0.8%)任何卒中任何卒中 0.85(0.80-0.90)7136(2.8%)8934(3.6%)任何主要血管事件任何主要血管事件 0.79(0.77-0.81)0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 99%CI 或或 95%CI 他汀更好他汀更好 对照剂更好对照剂更好 立立3：他汀的降脂外效益无任：他汀的降脂外效益无任何证据何证据v他汀心血管保护作用的关键在于该药他汀心血管保护作用的关键在于该药能够有效降低胆固醇，而非多效性所能够有效降低胆固醇，而非多效性所致，至于他汀降脂以外的致，至于他汀降脂以外的“心血管效心血管效益益”（如抗炎、抗氧化、保护内皮等）（如抗炎、抗氧化、保护内皮等）

21、，尚无确切临床证据。，尚无确切临床证据。他汀产生临床效益的机制他汀产生临床效益的机制他汀降低他汀降低LDL-C，ASCVD减少与减少与LDL-C降低密切相关。降低密切相关。LDL-C降低到一定程度时，饮食和降低到一定程度时，饮食和降胆固醇药物降低风险的效果相似。降胆固醇药物降低风险的效果相似。从从LDL-C降低和降低和ASCVD风险之间的风险之间的显著关系可以定义最佳显著关系可以定义最佳LDL-C水平水平。TC水平下降的百分比和水平下降的百分比和CHD发生率减少的百分比之间发生率减少的百分比之间的比较。其结果从他汀和非他汀降脂治疗的的比较。其结果从他汀和非他汀降脂治疗的RCTs中摘中摘录。录。

22、(NCEP 2002;Rossouw et al.1990;Gordon 1995)胆固醇治疗试验合作的结果：胆固醇治疗试验合作的结果：LDL-C水平降低，主水平降低，主要冠脉事件的风险减少。（要冠脉事件的风险减少。（Baigent et al.2005）临床血脂治疗展望临床血脂治疗展望vLDL-C降低降低合适剂量的他汀合适剂量的他汀开发新的药物开发新的药物联合用药联合用药v改善改善HDL功能功能v全面调脂全面调脂升高升高HDL-C降低降低TG降低降低apoB降低降低Lp(a)？抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收LDL-CLDL-C2020%合成合成合成合成吸收吸收吸收吸

23、收（依折麦布）（依折麦布）（依折麦布）（依折麦布）增加胆固醇合成增加胆固醇合成增加胆固醇合成增加胆固醇合成抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成（他汀他汀他汀他汀类类）合成合成合成合成吸收吸收吸收吸收LDL-CLDL-C2020-60-60%增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收单一途径降脂治疗必然导致另一途径胆固醇增加单一途径降脂治疗必然导致另一途径胆固醇增加Lamon Fava et al J Lipid Res 2007;48:1746-53肝脏代谢肝脏代谢肝脏代谢肝脏代谢粪胆汁酸和粪胆汁酸和粪胆汁酸和粪胆汁酸和中性固醇类中性固醇类中性固醇类中性固醇类

24、饮食摄入饮食摄入饮食摄入饮食摄入胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇(300700 mg/day)(300700 mg/day)肠道肠道肠道肠道Adapted from Champe PC,Harvey RA.Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728-777;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Princi

25、ples of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:2138-2149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:1082-1150.胆汁胆固醇胆汁胆固醇胆汁胆固醇胆汁胆固醇(1000 mg/day)(1000 mg/day)吸收约吸收约吸收约吸收约50%50%700 mg/da

26、y 700 mg/day依折麦布的作用机制依折麦布的作用机制:胆固醇的两个来源胆固醇的两个来源肝外组织肝外组织肝外组织肝外组织合成合成合成合成肝脏肝脏肝脏肝脏合成合成合成合成依折麦布可抑制依折麦布可抑制依折麦布可抑制依折麦布可抑制吸收大约吸收大约吸收大约吸收大约50%50%胆胆胆胆固醇固醇固醇固醇他汀类降脂治疗引起胆固醇吸收增加他汀类降脂治疗引起胆固醇吸收增加%ChangeAtv 20mgAtv 80mg-69%-76%+48%+71%P0.05P0.05P0.05P0.05胆固醇合成胆固醇合成(7-烯胆甾醇烯胆甾醇)胆固醇吸收胆固醇吸收(菜油甾醇菜油甾醇)7-烯胆甾醇烯胆甾醇/菜油甾醇菜油甾

27、醇-79%-86%Lamon Fava et al J Lipid Res 2007;48:1746-53肠粘膜细胞内肠粘膜细胞内肠腔肠腔依折麦布作用位点：依折麦布作用位点：胆固醇转运蛋白：尼曼胆固醇转运蛋白：尼曼-匹克匹克C1型类似蛋白型类似蛋白ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase;NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Gylling H.Int J Clin Pract.2004;58:859866;Bays H.Expert Opin Investig Drugs.2002;11:1

28、5871604;Shepherd J.Eur Heart J.Suppl.2001;3(suppl E):E2E5;Altmann SW et al.Science.2004;303:12011204;Davies JP et al.Genomics.2000;65:137145.NPC1L1Cholesterol transporterLuminalcholesterolMicellarcholesterolChylomicronCholesterolestersACATCholesterolBile acidsDietarycholesterolBiliarycholesterol依折麦布

29、依折麦布:分布在胆固醇吸收的部位分布在胆固醇吸收的部位v分布在肠道刷状缘并阻止胆固醇摄入肠分布在肠道刷状缘并阻止胆固醇摄入肠NPC1L1抑制抑制胆固醇吸收进入肠上皮细胞胆固醇吸收进入肠上皮细胞v减少肠内胆固醇向肝脏输送导致减少肠内胆固醇向肝脏输送导致上调上调LDL-C受体的产生受体的产生增快血液中胆固醇的清除增快血液中胆固醇的清除Adapted from van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:17481754;Brown WV Am J Cardiol 2001;87(suppl):23B27B;Sparrow CP et al J Lipid Re

30、s 1999;10:17471757.胆固醇的肠道吸收胆固醇的肠道吸收(hamster)依折麦布分布在肠道刷状缘依折麦布分布在肠道刷状缘(rat)依折麦布降脂效力依折麦布降脂效力vv单用单用依折麦布依折麦布 10mg/日降低日降低LDL-C水平水平为为18%vv联合联合依折麦布依折麦布10mg与他汀治疗，可以在与他汀治疗，可以在他汀降脂基础上增加他汀降脂基础上增加15-24%LDL-C降幅降幅.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):467-494Mayo Clin Proc 80(5):587-595阿托伐他汀阿托伐他汀40 mg40 mg(n=66)(n=66)20 m

31、g20 mg(n=60)(n=60)10 mg10 mg(n=60)(n=60)LDL-C自自未未治治疗时基基线的的改改变均均值%依折麦布依折麦布+阿托伐他汀：阿托伐他汀：疗效效(“10+10=80”)Ballantyne CM et al.Circulation 2003;107:2409-2415.Bays HE.Expert Opinion Investig.Drugs.2002;11:1587-604P0.01P0.0180 mg80 mg(n=62)(n=62)依折麦布依折麦布依折麦布依折麦布 +阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg10 mg(n=65)(n=65)随访

32、随访12周周 1 1步联合步联合步联合步联合3 3步递增剂量步递增剂量步递增剂量步递增剂量他汀和依折麦布的联合他汀和依折麦布的联合他汀起始剂量他汀起始剂量1st1st2nd2nd3rd3rd他汀起始剂量他汀起始剂量1524%加倍加倍+作用于肠道作用于肠道作用于肠道作用于肠道吸收的药物吸收的药物吸收的药物吸收的药物LDL-C减少减少 幅度幅度56%56%56%Bays H et al.Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.依折麦布无依折麦布无 CYP 450 药物相互作用药物相互作用降脂降脂类药类药物物常用心血管常用心血管药药物物常用其他常用其他药药物物

33、阿托伐他汀阿托伐他汀(立普妥立普妥)洛伐他汀洛伐他汀(美降脂美降脂)辛伐他汀辛伐他汀(舒降之舒降之)氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀（可定）瑞舒伐他汀（可定）非非诺贝诺贝特特胺碘胺碘酮酮、地高辛、地高辛、华华法法林、林、氯氯吡格雷（波利吡格雷（波利维维）、氨、氨氯氯地平（洛活喜）、地平（洛活喜）、地地尔尔硫卓、硫卓、硝苯地平硝苯地平、异搏定、非洛地平、异搏定、非洛地平、氯氯沙坦（科素沙坦（科素亚亚）、安博）、安博维维、依那普利等、依那普利等ACEI格列吡格列吡嗪嗪、甲苯磺丁、甲苯磺丁脲脲、米达米达唑仑唑仑、西咪替丁、西咪替丁、抗酸抗酸药药、口服避孕、口服避孕药药和右美沙芬等和右美沙芬等临床前研究表明

34、，依折麦布无诱导细胞色素临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用代谢酶的作用未发现依折麦布与已知的可被细胞色素未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P450 1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用Prescription brief依折麦布说明书依折麦布说明书安慰安慰剂 依折麦布依折麦布 10 mg他汀他汀依折麦布依折麦布+他汀他汀n=259n=262n=936n=925总不良事件不良事件64%68%65%64%消化道不良事件消化道不良事件18%21%18%17%肝功能肝功能(

35、3x 正常正常值上限上限)#肝功能肝功能异常异常总发生生率率0%0%0.4%1.3%ALT基基线正常者异常率正常者异常率0%0%0.3%0.4%AST 0%0%0.3%0.5%-GT1%3%3%3.6%CK(10 x ULN)0%0%0.05,无症状无症状继续服服药或停或停药后可逆后可逆Davidson,JACC 2002;40:2125;Ballantyne,Circulation 2003;107:2409-15;Melani,EHJ 2003;24:717-728;Kerzner,AJC 2003;91:418-424 依折麦布单用及与他汀类合用依折麦布单用及与他汀类合用具有良好的安全性

36、具有良好的安全性联合用药的优势联合用药的优势降脂疗效显著提高降脂疗效显著提高不良反应发生率低不良反应发生率低治疗费用治疗费用(每降低每降低LDL-C10%)明明显减少显减少患者依从性可改善患者依从性可改善ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43 ENHANCE 研究研究设计设计363 例患者例患者辛伐他汀辛伐他汀 80 mg+安慰剂安慰剂随随机机024月月36912151821随机前随机前阶段段FH:LDL-C 210 mg/dL 筛选/贝特特类洗脱期洗脱期安慰安慰剂导入入/药物洗脱物洗脱期期周周-6-10 to-7357 例患者例患者 辛伐他汀辛伐他汀 80 mg+依折麦布

37、依折麦布 10 mg IMT评估估1180 ptsMonthsLDL-cholesterolSimvaEze-Simva-4006121824-50-60-700-10-20-3010Percentage change from baselineP0.01-16.5%incremental reductionKastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43 24个月治疗期间的个月治疗期间的cIMT纵向反复测量的分析结果纵向反复测量的分析结果ENHANCEIMT均数均数(mm)辛伐他汀辛伐他汀依折麦布依折麦布-辛伐他汀辛伐他汀61218240.600.7

38、00.750.800.65月数月数P=0.88ENHANCE：试验失败的原因试验失败的原因?假说不成立假说不成立 药物失败药物失败混杂因素干扰混杂因素干扰受试者选择失败受试者选择失败观察指标有误观察指标有误 What is Carotid IntimaMedia Thickness(CIMT)?Common CarotidInternal CarotidExternal CarotidFlowDivider10 mmInternal10 mm10 mmBifurcationCommonNormal and DiseasedNormal and DiseasedArterial Histolog

39、yArterial HistologySkinSurfaceCarotid Intima media thickness1=Intima/lumen2=Media/adventiav技术上问题技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜，动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜而非在中膜v认识上问题认识上问题 影响影响IMT的因素诸多的因素诸多 年龄年龄:90 3*20 yrs中层平滑肌肥厚中层平滑肌肥厚血流速、血管张力、管腔大小。血流速、血管张力、管腔大小。cIMT的正常值的正常值?年龄是关键年龄是关键1.61.20.80.40455565年龄（年）年龄（年）黑人女性黑人女性 黑人男性黑人男性 白人女性白人

40、女性 白人男性白人男性IMT(mm)颈总动脉颈总动脉IMT分层分层对于对于ENHANCE研究结果研究结果合理解释合理解释v这是一项因设计失误所致的失败研究，这是一项因设计失误所致的失败研究，而不是失败的药物。而不是失败的药物。v如同对于高血压无左心室肥厚者，比如同对于高血压无左心室肥厚者，比较单药与联合用药对左室壁厚度的影较单药与联合用药对左室壁厚度的影响，不可能得出谁优谁劣的结果。响，不可能得出谁优谁劣的结果。SHARP：降：降LDL-C的评价的评价中位随访中位随访4.9年年随机分组随机分组（9438）随机分组随机分组（886）依折麦布依折麦布（4193)辛伐他汀辛伐他汀（1054)安慰剂安

41、慰剂（4191）未再次随机分组未再次随机分组（168）依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀（4650)安慰剂安慰剂（4620）SHARP：主要结果：主要结果关键结果关键结果主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗 死，非出血性卒中，或任何血运重建术）死，非出血性卒中，或任何血运重建术）次要结果次要结果 主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 脑卒中，或任何血运重建术）脑卒中，或任何血运重建术）主要动脉粥样硬化事件的各个组份主要动脉粥样硬化事件的各个组份主要肾脏结果主要肾脏结果 终末期肾脏疾病（透析或移植）终末期肾脏

42、疾病（透析或移植）0 1 2 3 4 5 随访年数随访年数 0 5 10 15 20 25 事件发生率（事件发生率（%）风险比风险比 0.83(0.74 0.94)Logrank 2P=0.0022 安慰剂安慰剂依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀SHARP：主要动脉粥样硬化事件：主要动脉粥样硬化事件CTT：对主要动脉粥样硬化事件的影响：对主要动脉粥样硬化事件的影响动脉粥样硬化事件发生率的比例动脉粥样硬化事件发生率的比例减少（减少（98%置信区间）置信区间）0%5%10%15%20%25%30%他汀比对照组他汀比对照组(21项试验项试验)治疗组之间的平均治疗组之间的平均LDL胆固醇差异（胆固醇差

43、异（mg/dL）SHARP32 mg/dL020401030他汀不同他汀不同剂量比量比较（5项试验）CTT：对主要动脉粥样硬化事件的影响：对主要动脉粥样硬化事件的影响动脉粥样硬化事件发生率的动脉粥样硬化事件发生率的降低比例（降低比例（98%置信区间）置信区间）0%5%10%15%20%25%30%他汀他汀 vs 对照组对照组(21项试验项试验)治疗组间的平均治疗组间的平均LDL-C差异（差异（mg/dL）SHARP32 mg/dL020401030SHARP32 mg/dLSHARP风险降低风险降低17%他汀不同他汀不同剂量比量比较（5项试验）降脂防治冠心病的作用机制降脂防治冠心病的作用机制大

44、幅度降低大幅度降低LDL-C：血液中血液中LDL进入动脉斑块减少；进入动脉斑块减少；斑块胆固醇流出恒定。斑块胆固醇流出恒定。斑块脂质减少：斑块脂质减少：斑块消退变小，冠脉管腔增大，心肌斑块消退变小，冠脉管腔增大，心肌缺血改善。缺血改善。斑块中脂质减少，斑块稳定，急性冠斑块中脂质减少，斑块稳定，急性冠脉事件发生风险降低脉事件发生风险降低小小 结结胆固醇胆固醇(主要是主要是LDL-C)是是ASCVD发生的关键发生的关键性因素。性因素。降低胆固醇是防治降低胆固醇是防治ASCVD最有效措施。最有效措施。调脂重要靶点：调脂重要靶点：抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成减少胆固醇吸收减少胆固醇吸收衣折麦布有效抑制胆固醇吸收，能有效地降低衣折麦布有效抑制胆固醇吸收，能有效地降低胆固醇，特别是与他汀类药物联合应用。胆固醇，特别是与他汀类药物联合应用。谢谢大家谢谢大家!