解热镇痛药PPT课件 .ppt

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1、解热镇痛药解热镇痛药概述概述解热镇痛药解热镇痛药(antipyretic analgesic)(antipyretic analgesic)解解热热镇镇痛痛抗抗炎炎药药(antipyretic(antipyreticanalgesic analgesic and and anti-anti-inflammatory drugs)inflammatory drugs)非非 甾甾 体体 类类 抗抗 炎炎 药药 类类（non-steroidal non-steroidal anti-anti-inflammatory drugs,inflammatory drugs,NSAIDsNSAIDs）解热解

2、热镇痛镇痛抗炎、抗风湿作用的药物。抗炎、抗风湿作用的药物。发展历史发展历史 水杨酸钠水杨酸钠(sodium(sodium salicylatesalicylate)是最早是最早(1875(1875年年)用于治用于治疗风湿和痛风的药物。疗风湿和痛风的药物。法国法国BayerBayer公司的药物化学家公司的药物化学家HoffmanHoffman制备了水杨酸酯化制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸物，乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid(acetylsalicylic acid，商品名商品名aspirin),aspirin),保留了保留了sodium sodium salicylatesa

3、licylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。良反应明显降低。1919世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophenacetaminophen目前仍然在临床应用。目前仍然在临床应用。19631963年吲哚类化合物吲哚美辛年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcinindomethcin)被引入类被引入类风湿关节炎的治疗。风湿关节炎的治疗。选择性选择性COX-2 COX-2 抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。一个新的高潮。药物作用

4、机制药物作用机制 COXCOX有多种同工酶，其中对有多种同工酶，其中对COX-1COX-1和和COX-2COX-2两种同工酶研究较深入。两种同工酶研究较深入。COX-1COX-1为结构型为结构型（constitutiveconstitutive），），主要主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；及肾功能等的调节；COX-2COX-2为诱导型为诱导型(induableinduable)关于关于COXCOXCOX-1和和COX-2的的特性比较特性比较COX-1COX

5、-2生成固有的需经诱导功能生理学：保护胃肠 调节血小板聚集（TXA2)调节外周血管阻力(PG I2)调节肾血流量分布(PG I2、PGE）生理学：妊娠时，PG生成增加病理学：生成蛋白酶、PG、其它致炎介质，引起炎症l解热镇痛抗炎作用：可能与抑制解热镇痛抗炎作用：可能与抑制COX-2COX-2有关有关l抗血栓作用及多数不良反应：可能与抑制抗血栓作用及多数不良反应：可能与抑制COX-1COX-1有关有关l选择性选择性COX-2COX-2抑制药提高了抑制药提高了NSAIDsNSAIDs对胃的安全性对胃的安全性l然而两种然而两种COXCOX的各种作用尚未完全阐明的各种作用尚未完全阐明lCOX-2COX

6、-2抑制药对肾脏有无毒性尚有争论抑制药对肾脏有无毒性尚有争论第一节第一节水杨酸类水杨酸类水杨酸类（水杨酸类（salicylatessalicylates）是应用最早的是应用最早的NSAIDs临床使用最为广泛和持久的临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（为阿司匹林（aspirinaspirin）又称乙酰水杨酸（又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acidacetylsalicylic acid）阿司匹林阿司匹林 AspirinAspirin 【药理作用药理作用】1.1.解热解热能使发热者的体温降低到正常能使发热者的体温降低到正常而对体温正常者一般无影响而对体温正常者一般无影响临床常用于

7、各种原因发热临床常用于各种原因发热 冷敏神经元放电频率冷敏神经元放电频率膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 PGE2 热敏神经元放电频率热敏神经元放电频率 细菌毒素细菌毒素 外热源外热源 病毒病毒 抗原抗体复合物抗原抗体复合物 吞噬细胞（粒细胞等）吞噬细胞（粒细胞等）内热源（白介素内热源（白介素-1）产热增加（骨骼剂、肝脏）产热增加（骨骼剂、肝脏）散热减少（皮肤等）散热减少（皮肤等）体温体温升高升高（降低）（降低）（下丘脑体温调节中枢）（下丘脑体温调节中枢）解热镇痛药解热镇痛药 抑制抑制PG合成酶合成酶 实实 验验 实验结果实验结果 解热药效应解热药效应直接注入微量直接注入微量 体温升高体温升

8、高 无效无效 PGE2于动物脑室于动物脑室直接注入其他致热直接注入其他致热 体温升高，体温升高，有效有效 物质（内热原）物质（内热原）脑脊液脑脊液PG 于脑室于脑室 样物质增高样物质增高 数倍数倍 静脉注入其他静脉注入其他 同上同上 有效有效致热物质（内热原）致热物质（内热原）阿司匹林阿司匹林 AspirinAspirin 【药理作用药理作用】.镇痛镇痛 镇镇痛痛作作用用对对轻轻、中中度度体体表表疼疼痛痛尤尤其其是是炎炎症症性性疼疼痛有明显疗效痛有明显疗效临临床床常常用用于于感感冒冒发发热热头头痛痛、偏偏头头痛痛、牙牙痛痛、神神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。阿司匹林

9、阿司匹林 Aspirin【药理作用药理作用】.抗风湿抗风湿 最大耐受剂量（最大耐受剂量（3 3 4g/d4g/d）下有明显的抗炎、抗下有明显的抗炎、抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后2424 48h48h内内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。炎患者的炎症和疼痛。.抗血栓形成抗血栓形成 血栓素血栓素A2A2（thromboxanethromboxane A2 A2，TXA2TXA2）和前列和前列环

10、素（环素（PGI2PGI2）诱导血小板的聚集诱导血小板的聚集血小板内存在血小板内存在COX-1COX-1和和TXA2TXA2合成酶，能催化花合成酶，能催化花生四烯酸（生四烯酸（arachidonicarachidonic acid acid）形成形成TXA2TXA2AspirinAspirin不可逆性抑制了不可逆性抑制了COX-1COX-1的活性，干扰的活性，干扰了了TXA2TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内的生物合成，进而使血小板和血管内膜膜TXA2TXA2生成减少生成减少小剂量小剂量aspirinaspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病冠状

11、动脉硬化性疾病 TXA2：存在于血小板内，具促进血小板聚集存在于血小板内，具促进血小板聚集 PGI2：存在于血管壁，具抑制血小板聚集存在于血管壁，具抑制血小板聚集PGI2是是TXA2的生理性对抗剂的生理性对抗剂小剂量抑制小剂量抑制TXA2大剂量也抑制大剂量也抑制PGI2用途用途 解热、镇痛、抗炎抗风湿解热、镇痛、抗炎抗风湿（1）感冒发热、慢性钝痛感冒发热、慢性钝痛 中剂量中剂量（2）抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿大剂量大剂量 对急性风湿热病疗效迅速、确切对急性风湿热病疗效迅速、确切目前仍然是首选药目前仍然是首选药较大剂量较大剂量可用于对急性风湿病的鉴别诊断可用于对急性风湿病的鉴别诊断（）（）抗血栓生

12、成抗血栓生成阿司匹林 小小剂剂量量（75mg/d）可可抑抑制制血血小小板板聚聚集集，防防止止血栓形成血栓形成 但但阿阿司司匹匹林林高高浓浓度度（0.6g以以上上）时时也也抑抑制制血血管管壁壁中中的的PG合合成成酶酶，减减少少前前列列环环素素（PGI2）的的生成，不能抗血栓作用生成，不能抗血栓作用【体内过程体内过程】l口服后迅速从胃肠黏膜吸收口服后迅速从胃肠黏膜吸收l被被肠肠黏黏膜膜、肝肝脏脏和和红红细细胞胞中中的的酯酯酶酶水水解解后后血血中中主主要要以以salicylic acidsalicylic acid形式存在形式存在lSalicylic acidSalicylic acid血浆蛋白结合

13、率约血浆蛋白结合率约85%85%l主要经肝脏代谢，由肾脏排泄主要经肝脏代谢，由肾脏排泄l原原形形水水杨杨酸酸占占10%10%，排排泄泄速速度度和和量量与与尿尿液液pHpH有有关关，在碱性尿时，可排出在碱性尿时，可排出85%85%，但在酸性尿时，仅排出，但在酸性尿时，仅排出5%5%l碱化尿液可以大大加快其排泄速度。碱化尿液可以大大加快其排泄速度。【不良反应不良反应】本本药药在在短短期期应应用用一一般般解解热热镇镇痛痛剂剂量时不良反应较少量时不良反应较少但但在在应应用用较较大大剂剂量量（抗抗风风湿湿治治疗疗）和长期应用时，则有一定不良反应。和长期应用时，则有一定不良反应。【不良反应不良反应】1.1

14、.胃肠道反应胃肠道反应 n口服对胃黏膜有直接刺激作用口服对胃黏膜有直接刺激作用nAspirinAspirin抑制抑制COX-1COX-1，干扰主要为干扰主要为PGE2PGE2合成，合成，降低胃黏膜的保护功能降低胃黏膜的保护功能n抗风湿剂量抗风湿剂量aspirinaspirin可刺激延髓催吐化学感受可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐区兴奋而引起恶心和呕吐n饭后服用本药可减轻胃肠道反应。饭后服用本药可减轻胃肠道反应。2.2.过敏反应过敏反应 少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应。皮肤黏膜过敏反应。罕见过敏性休克和罕见过敏性休克和

15、“aspirinaspirin哮喘哮喘”。据研究认为哮喘的发生与本药抑制了据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COXCOX，进而抑进而抑制了制了PGEPGE合成有关，合成有关，PGEPGE对支气管平滑肌有松弛作用对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，COXCOX的的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加。白抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。3.3.凝血障碍凝血障碍 本本药药在在一一般般剂剂量量下下长长期期使使用用可可抑抑制制血小板聚集功能，使出血时间延长血小板聚

16、集功能，使出血时间延长大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原4.4.水杨酸反应水杨酸反应 为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。中排出。瑞夷综合症：肾脏赖氨酸阿司匹林赖氨酸阿司匹林 Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-lysine Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-ly

17、sine为为aspirinaspirin与与赖赖氨氨酸酸制制成成的的复复盐盐，0.9 0.9 g g相相当当于于0.5 0.5 g g的的aspirinaspirin。其其水水溶溶性性大大，可可制制成成注注射射剂剂。不不仅仅起起效效快快，作作用用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。第二节第二节 苯胺类苯胺类 苯胺类（苯胺类（AnilinesAnilines）衍生物中：衍生物中：以非那西汀（以非那西汀（phenacetinphenacetin）使用最早，但因毒使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其性大，目前除少数复方制剂还应用外，

18、均为其活性代谢产物活性代谢产物对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（acetaminophenacetaminophen，又名扑热息又名扑热息痛，痛，paracetamolparacetamol）取代，取代，acetaminophenacetaminophen是目是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。前应用量最大的解热镇痛药物之一。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚AcetaminopheAcetaminophe【药理作用及临床应用药理作用及临床应用】AcetaminophenAcetaminophen解解热热镇镇痛痛作作用用与与aspirinaspirin相相当，但抗炎作用极弱。当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于

19、解热镇痛。因此临床仅用于解热镇痛。但但acetaminophenacetaminophen无无明明显显胃胃肠肠刺刺激激作作用用，对对不不宜使用宜使用aspirinaspirin的头痛、发热患者，适用本药。的头痛、发热患者，适用本药。【体内过程体内过程】口服易吸收，口服易吸收，0.50.5 1h1h达到最大血药浓度。达到最大血药浓度。常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物醛酸和硫酸结合为无活性代谢物t t1/21/2为为2 2 4h4h。高剂量时，代谢为对乙酰苯醌亚胺（高剂量时，代谢为对乙酰苯醌亚胺（N-acetyl-N-

20、acetyl-p-p-benzoquinonebenzoquinone imineimine）毒性中间体以共价键形式）毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死起肝细胞、肾小管细胞坏死【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】AcetaminophenAcetaminophen为非处方药（为非处方药（OTCOTC）偶见皮肤黏膜过敏反应偶见皮肤黏膜过敏反应长长期期使使用用极极少少数数患患者者可可致致肾肾毒毒性性，如如肾肾乳乳头头坏坏死死和慢性间质性肾炎等和慢性间质性肾炎等过过量量误误服服（5 5 10g10g以

21、以上上），可可致致急急性性中中毒毒性性肝肝坏坏死。死。【药物相互作用药物相互作用】AnilineAniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应；时，易发生肝脏毒性反应；AnilineAniline可延长氯霉素可延长氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol）的半衰期，并增加的半衰期，并增加其毒性。其毒性。第三节第三节 吲哚衍生物及类似物吲哚衍生物及类似物 indomethacin sulindac吲哚美辛吲哚美辛 IndomethacinIndomethacin IndomethacinIndomethacin是是很很强强

22、的的非非选选择择性性COXCOX抑抑制制剂剂，抗抗炎炎、镇镇痛痛和和解解热热作作用用强强大大。自自19631963年年用用于于临临床床以以来来，因因不不良良反反应应多多见见而而且且严严重重，目目前前临临床床主主要要用用于于抗抗炎炎和和镇镇痛痛，如如关关节节炎炎、滑滑液液囊囊炎炎、腱腱鞘鞘炎炎、强强直直性性脊脊椎椎炎炎等等。对对痛痛经经也也有有较较好好疗疗效效。对对新新生生儿儿动动脉脉导导管管未未闭闭者者或或早早产产儿儿，0.10.1 0.2 0.2 mg/kgmg/kg静静脉脉注注射射，每每12 12 h h一一次次，连连续续3 3次，能促进动脉导管闭合。次，能促进动脉导管闭合。常常用用量量不

23、不良良反反应应发发生生率率高高达达35%35%50%50%，约约20%20%的的患患者者必必须须停停药药。以以眩眩晕晕、前前额额痛痛、精精神神障障碍碍等等中中枢枢神神经经系系统统不不良良反反应应发发生生频频率率最最高高；厌厌食食、恶恶心心、腹腹痛痛、诱诱发发或或加加重重胃胃和和十十二二指指肠肠溃溃疡疡等等胃胃肠肠反反应应次次之之；也也可可出出现现皮皮肤肤黏黏膜膜过过敏敏反反应应、哮哮喘喘发发作作、中中性性粒粒细细胞胞和和血血小小板板减减少少等等，但但罕罕有有再再生生障障碍碍性性贫贫血血发发生生。孕孕妇妇、从从事事危危险险或或精精细细工工作作人人员员、精精神神病病、癫癫、活动性胃、十二指肠溃疡患

24、者禁用。活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。IndomethacinIndomethacin舒林酸舒林酸 SulindacSulindac SulindacSulindac为为吲吲哚哚类类似似物物，具具有有亚亚砜砜样样结结构构，该该结结构构在在体体内内转转变变成成硫硫醚醚样样化化合合物物而而发发挥挥强强大大的的抑抑制制COXCOX作作用用。本本药药t t1/2 1/2 为为7 7 h h，其其活活性性代代谢谢物物为为18 18 h h。适适应应证证与与indomethacinindomethacin相相似似。因因本本药药在在吸吸收收入入血血前前较较少少被被胃胃肠肠黏黏膜膜转转化化成成活活性性代代谢

25、谢物物，故故胃胃肠肠反反应应发发生生率率较较低低；肾肾毒毒性性和和中中枢枢神经系统不良反应发生率也低于神经系统不良反应发生率也低于indomethacinindomethacin。丙酸类衍生物（丙酸类衍生物（propionicpropionic acid derivatives acid derivatives）为为目前临床应用较广的目前临床应用较广的NSAIDsNSAIDs常用药物包括：常用药物包括：萘普生（萘普生（naproxennaproxen）、）、布洛芬（布洛芬（ibuprofenibuprofen）非诺洛芬（非诺洛芬（fenopofenfenopofen）、）、酮布芬（酮布芬（ke

26、toprofenketoprofen）、）、氟苯布洛芬（氟苯布洛芬（flurbiprofenflurbiprofen）等）等第四节第四节 丙酸类丙酸类【体体内内过过程程】本本类类药药物物口口服服吸吸收收迅迅速速而而完完全全，吸吸收收量量较较少少受受食食物物和和药药物物影影响响。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高，主主要要经经肝肝脏脏代代谢谢，肾肾脏排泄。脏排泄。【不良反应不良反应】少数患者有皮肤黏膜过少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。等不良反应。丙酸类丙酸类【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】作用强大，抗炎作用突出，作用强

27、大，抗炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理学性质相似各药除效价存在差别外，其他药理学性质相似其中其中naproxennaproxen的效价强度为的效价强度为aspirinaspirin的的2020倍，倍，ibuprofenibuprofen和和fenopofenfenopofen的效价强度与的效价强度与aspirinaspirin相当。相当。胃肠反应发生率低于胃肠反应发生率低于aspirinaspirin。患者服用本类药物患者服用本类药物的耐受性明显优于的耐受性明显优于aspirinaspirin和吲哚类和吲哚类NSAIDsNSAIDs。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关临床主

28、要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗。治疗。第五节第五节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制剂抑制剂 高度选择性的高度选择性的COX-2COX-2抑制剂是提供高效低毒抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成了多种选择性近来已经合成了多种选择性COX-2COX-2抑制剂，抑制剂，美洛昔康（美洛昔康（meloxicammeloxicam）塞来昔布（塞来昔布（celecoxibcelecoxib）尼美舒利（尼美舒利（nimesulidenimes

29、ulide）等）等临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。症性疼痛。初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。不良反应有待进一步验证。美洛昔康美洛昔康 MeloxicamMeloxicam临临床床研研究究证证明明，每每日日口口服服7.5 7.5 15 15 mgmg对对风风湿湿性性关关节节炎炎、骨骨关关节节炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、神神经经炎炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用软组织炎

30、均有良好的抗炎镇痛作用而对血小板聚集功能无明显影响而对血小板聚集功能无明显影响长长期期应应用用，胃胃黏黏膜膜损损伤伤及及胃胃肠肠出出血血发发生生率率也也远远低于低于naproxennaproxen塞来昔布塞来昔布 CelecoxibCelecoxib 对对靶靶组组织织和和器器官官的的COX-2COX-2抑抑制制作作用用比比COX-1COX-1强强约约375375倍。倍。临临床床主主要要用用于于骨骨关关节节炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎和和牙牙痛症的治疗。痛症的治疗。本本药药不不良良反反应应发发生生率率远远低低于于其其他他非非选选择择性性NSAIDsNSAIDs。其中消化道不良反应比传统其中

31、消化道不良反应比传统NSAIDsNSAIDs低低8 8倍倍长长期期治治疗疗（12 12 2424周周）胃胃、十十二二指指肠肠溃溃疡疡发发生生率亦比传统率亦比传统NSAIDsNSAIDs低低2.52.5倍倍 4 4倍。倍。尼美舒利尼美舒利 NimesulideNimesulide NimesulideNimesulide是是一一新新型型的的非非甾甾体体类类抗抗炎炎药药，具具有有较较高高的的选选择择性性抑抑制制COX-2COX-2作作用用，抗抗炎炎作作用用强而不良反应较小。强而不良反应较小。常常用用于于类类风风湿湿性性关关节节炎炎、骨骨关关节节炎炎及及呼呼吸吸道道、耳鼻喉、软组织和口腔的炎症耳鼻喉、软组织和口腔的炎症偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂。偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂。解热镇痛药复方解热镇痛药复方999感冒灵颗粒 对乙酰氨基酚（0.2克）、扑尔敏、咖啡因 新康泰克 盐酸伪麻黄碱90毫克、扑尔敏4毫克白加黑对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱0毫克、右美沙芬（本海拉明）