药物的杂质检查药物分析 .ppt

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1、一、药物的纯度与杂质一、药物的纯度与杂质二、杂质的限量检查与计算二、杂质的限量检查与计算三、一般杂质检查法三、一般杂质检查法四、特殊杂质检查法四、特殊杂质检查法 第一节第一节 药物的纯度与杂质药物的纯度与杂质 1.1.药物的纯度：药物的纯度：是指药物的纯净程度。是指药物的纯净程度。药物中的杂质是影响药物纯度的主要因药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素。素。2.2.杂质：杂质：无治疗作用、对人体有害，或无治疗作用、对人体有害，或影响药物的疗效和稳定性。影响药物的疗效和稳定性。3.3.杂质的检查收载在药品质量标准的杂质的检查收载在药品质量标准的检查项下检查项下 。4.4.药物的纯度与化学试剂的纯度

2、药物的纯度与化学试剂的纯度 药物的纯度考虑杂质的生理作用，药物必药物的纯度考虑杂质的生理作用，药物必须进行临床试验。药品只有两个等级：须进行临床试验。药品只有两个等级：合合格或不合格。格或不合格。化学试剂有很多等级，如化学试剂有很多等级，如基准试剂、色谱基准试剂、色谱纯、优级纯（纯、优级纯（GRGR）、分析纯（）、分析纯（ARAR）、化学）、化学纯（纯（CPCP）。）。5.5.杂质的来源杂质的来源 一是由生产过程中引入：一是由生产过程中引入：药物在生产合成过程中药物在生产合成过程中 生产中所用溶剂与试剂的残留以及与生产器皿接生产中所用溶剂与试剂的残留以及与生产器皿接触等而带入杂质触等而带入杂质

3、 药物在制成制剂的过程中药物在制成制剂的过程中二是在贮存过程中产生：二是在贮存过程中产生：外界条件变化：温度、湿度、空气、光线等可使外界条件变化：温度、湿度、空气、光线等可使药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等而产生有关的杂质。聚合、潮解和发霉等而产生有关的杂质。6.杂质的分类杂质的分类 1 1、按杂质的来源分类、按杂质的来源分类 一般杂质 特殊杂质2 2、按杂质的性质分类、按杂质的性质分类 信号杂质 有毒有害杂质第第2 2节节 杂质的限量检查与计算杂质的限量检查与计算一、杂质的限量一、杂质的限量定义定义 ：药物中所含杂质的

4、最大允许量：药物中所含杂质的最大允许量表示：表示：通常用百分之几（通常用百分之几（%）或百万分之几）或百万分之几（ppmppm）来表示。）来表示。杂质量杂质量 杂质限量杂质量杂质限量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格二、杂质的限量检查法与计算二、杂质的限量检查法与计算 杂质的限量检查杂质的限量检查 ：不要求测定其含量，而只不要求测定其含量，而只检查杂质的量是否超过限量检查杂质的量是否超过限量 1.1.对照法：对照法：不需测定杂质的准确含量不需测定杂质的准确含量2.2.灵敏度法灵敏度法3.3.比较法比较法供试品供试品供试溶液供试溶液标准溶液标准溶液对照溶液对照溶液同一条件下反应同一条件下

5、反应颜色颜色浑浊浑浊色斑色斑比色比色比浊比浊比较色斑比较色斑对照法对照法原理:杂质限量的计算杂质限量的计算注意事项注意事项 须遵循平行操作原则，注意所用仪须遵循平行操作原则，注意所用仪器、器皿的对称性，供试溶液和对照器、器皿的对称性，供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应，如溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同。只有这样，反应的结间等均应相同。只有这样，反应的结果才有可比性。果才有可比性。灵敏度法灵敏度法 是在指供试品溶液中加入试剂，在一定反是在指供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，观察有无正反应出现，以不出应条件

6、下，观察有无正反应出现，以不出现正反应为符合规定，即以该检测条件下现正反应为符合规定，即以该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量。反应的灵敏度来控制杂质限量。特点：以该检测条件下的灵敏度来控制杂特点：以该检测条件下的灵敏度来控制杂质限量，不需对照物质。质限量，不需对照物质。比较法比较法 是指取一定量的供试品依法检查，测得待是指取一定量的供试品依法检查，测得待检杂质的吸收度、旋光度、检杂质的吸收度、旋光度、pHpH值等与规定值等与规定的限量比较，不得更大。的限量比较，不得更大。特点：准确测得杂质的响应值（吸收度、特点：准确测得杂质的响应值（吸收度、旋光度、旋光度、pHpH值等）并与规定限量比较，

7、不值等）并与规定限量比较，不需对照物质需对照物质 。第三节第三节 一般杂质检查法一般杂质检查法一般杂质一般杂质：在自然界中分布广泛，在多种药：在自然界中分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，包括氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、包括氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、铁盐、重金属、砷盐、铵盐、干燥失重、铁盐、重金属、砷盐、铵盐、干燥失重、水分、炽灼残渣、易炭化物、酸、碱、溶水分、炽灼残渣、易炭化物、酸、碱、溶液颜色、溶液澄清度以及残留溶剂等。液颜色、溶液澄清度以及残留溶剂等。操作操作 注意：注意：应遵行平行操作原则，包括仪器的配对应遵行平行操作原则

8、，包括仪器的配对性、对照管与供试管同步操作；正确性、对照管与供试管同步操作；正确的比色、比浊方法；检查结果不符合的比色、比浊方法；检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份。照管各复查二份。一、氯化物检查法一、氯化物检查法（一）原理（一）原理（二）操作方法（二）操作方法 1.1.供试溶液制备供试溶液制备 取各品种项下规定量的供试品，加水取各品种项下规定量的供试品，加水溶解使成溶解使成25ml(25ml(溶液如显碱性，可滴加溶液如显碱性，可滴加硝酸显中性硝酸显中性)，再加稀硝酸，再加稀硝酸10ml10ml；溶液；溶液如不澄清，应滤过；置如不澄清，

9、应滤过；置50ml50ml纳氏比色纳氏比色管中，加水使成管中，加水使成40m140m1，摇匀，即得供，摇匀，即得供试溶液。试溶液。2.对照溶液制备对照溶液制备 取该品种项下规定量的标准氯化钠溶取该品种项下规定量的标准氯化钠溶液，置另一液，置另一50ml50ml纳氏比色管中，加稀纳氏比色管中，加稀硝酸硝酸10ml10ml，加水使成，加水使成40m140m1，摇匀，即，摇匀，即得对照溶液。得对照溶液。标准氯化钠溶液的制备：标准氯化钠溶液的制备：（每（每1ml1ml相当于相当于10ug10ug的的CICI）3.比浊与结果判断比浊与结果判断 于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试于供试溶液与对照溶液

10、中，分别加入硝酸银试于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液液液液1.0m11.0m11.0m11.0m1，用水稀释使成，用水稀释使成，用水稀释使成，用水稀释使成50ml50ml50ml50ml，摇匀，在暗处放，摇匀，在暗处放，摇匀，在暗处放，摇匀，在暗处放置置置置5 5 5 5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较所产生的浑浊。观察，比较所产生的浑浊。观察，比较所产生的浑浊。观察，比较所产生的浑浊。供试管所产生的浑浊不得比对照管

11、深。供试管所产生的浑浊不得比对照管深。供试管所产生的浑浊不得比对照管深。供试管所产生的浑浊不得比对照管深。（三）注意事项（三）注意事项1.50ml1.50ml溶液中含溶液中含50508080 g g的的ClCl 所显浑浊梯所显浑浊梯度明显，相当于标准度明显，相当于标准NaClNaCl溶液溶液5 58ml8ml。2.2.在硝酸的酸性条件下检查在硝酸的酸性条件下检查3.3.比浊前在暗处放置比浊前在暗处放置5 5分钟，是为了避免光线分钟，是为了避免光线直接照射使单质银析出直接照射使单质银析出 。4.4.将比色管置黑色背景上，从上向下观察浊度将比色管置黑色背景上，从上向下观察浊度5.5.比比色色管管：

12、应应配配对对、管管内内径径、刻刻度度一一致致，不不得得用毛刷刷洗。用毛刷刷洗。6.6.供供试试液液与与对对照照液液同同时时操操作作，加加入入试试剂剂顺顺序序一一致。致。7.如供试品带颜色：采用内消色法处理如供试品带颜色：采用内消色法处理二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法1.1.原理原理（二）测定条件（二）测定条件 1.1.标准标准K K2 2SOSO4 4溶液溶液0.1mg/ml0.1mg/ml，50ml50ml溶液中溶液中0.10.10.5mg0.5mg所显浑浊梯度明显，相当于标准所显浑浊梯度明显，相当于标准K K2 2SOSO4 4溶液溶液1 15ml5ml。2.2.反应需在盐酸酸性条件下进

13、行，且以反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml50ml供试溶液中含稀盐酸供试溶液中含稀盐酸2ml2ml为宜。为宜。3.3.试剂：氯化钡试剂：氯化钡 4.25%4.25%氯化钡溶液相对稳定，不必临用前新氯化钡溶液相对稳定，不必临用前新鲜配制，存放时间过久，如有沉淀析出，鲜配制，存放时间过久，如有沉淀析出，即不能使用，应予重配，加入即不能使用，应予重配，加入25%25%氯化钡溶氯化钡溶液后，应充分摇匀，以免影响浊度；液后，应充分摇匀，以免影响浊度；5.5.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。下观察。三、铁盐检查法三、铁盐检查法1.1.原理原理 （一）硫氰酸

14、盐法（一）硫氰酸盐法 2.2.测定条件测定条件（1）标准铁溶液10g Fe3+/ml，用 FeNH4(SO4)212H2O（硫酸铁铵）配制 50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml（2 2）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml50ml供试溶液中含稀盐酸供试溶液中含稀盐酸4ml4ml为宜。为宜。（3 3）试剂：硫氰酸铵。）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行（4）检查Fe2+和Fe3+（4 4）铁铁盐盐检检查查时时，加加过过硫硫酸酸铵铵可可氧氧化化FeFe2+2

15、+为为FeFe3+3+，同同时时可可防防止止光光线线使使硫硫氰氰酸酸铁铁还还原原或分解褪色。或分解褪色。（5 5）比比色色方方法法：同同置置于于白白色色背背景景上上，自自上向下观察。上向下观察。3.3.干扰及排除干扰及排除为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。层比色。四、重金属检查法四、重金属检查法 以铅为代表以铅为代表 中国药典（中国药典（中国药典（中国药典（2005200520052005年版）共收载四法。年版）共收载四法。年版）共收载四法。年版）共收载四法。第一法：硫代乙酰胺

16、法第一法：硫代乙酰胺法第一法：硫代乙酰胺法第一法：硫代乙酰胺法第二法：炽灼残渣法第二法：炽灼残渣法第二法：炽灼残渣法第二法：炽灼残渣法第三法：硫化钠法第三法：硫化钠法第三法：硫化钠法第三法：硫化钠法第四法：微孔滤膜法第四法：微孔滤膜法第四法：微孔滤膜法第四法：微孔滤膜法 第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法1.1.原理原理适用于供试品不经有机破坏，能溶于水、适用于供试品不经有机破坏，能溶于水、稀酸和乙醇的药物稀酸和乙醇的药物 2.2.测定条件测定条件（1 1）标准铅溶液：）标准铅溶液：硝酸铅硝酸铅 、1010 gPbgPb2+2+/ml/ml，适宜比色范围为适宜比色范围为27ml27ml溶液

17、中含溶液中含10102020 g g的的PbPb2+2+。（2 2）本法用）本法用2ml pH3.52ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶的醋酸盐缓冲液控制溶液液pHpH值为值为3 33.53.5。（3 3）显色剂：硫代乙酰胺）显色剂：硫代乙酰胺 （1 1）供试品如有色，需经处理后方可检查。）供试品如有色，需经处理后方可检查。A.A.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。干扰的有色溶液。B.B.内消色法内消色法 C.C.改用第四法，微孔滤膜过滤法改用第四法，微孔滤膜过滤法3.3.干扰及排除干扰及排除（2 2）若若供供试试品品中中有有微微

18、量量FeFe3+3+存存在在，会会氧氧化化硫硫化化氢氢生生成成单单质质硫硫，干干扰扰比比色色，加加入入抗抗坏坏血血酸酸或或盐盐酸酸羟羟胺胺（0.50.51.0g1.0g）还还原原FeFe3+3+为为FeFe2+2+，可消除干扰可消除干扰第二法第二法 炽灼残渣法炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。酸、乙醇及碱的有机药物。500500600600炽灼后的残渣，经处理后，依第炽灼后的残渣，经处理后，依第一法检查。一法检查。1.1.原理原理2.2.操作方法操作方法 第三法第三法 硫化钠法硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生适

19、用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。1.1.原理原理2.2.测定条件测定条件 （1 1）NaOHNaOH碱性条件下碱性条件下（2 2）显色剂：硫化钠）显色剂：硫化钠 第四法第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法 适适用用于于含含2 25 5 g g重重金金属属杂杂质质及及有有色色供试液的检查。供试液的检查。依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。较色斑。一般杂质检查法的区别一般杂质检查法的区别标准溶液标准溶液酸性条件酸性条件试剂试剂氯化物检查氯化物检查氯化钠氯化钠硝酸硝酸硝酸银硝酸银硫酸盐检查硫酸盐检查硫酸

20、钾硫酸钾稀盐酸稀盐酸氯化钡氯化钡铁盐检查铁盐检查硫酸铁铵硫酸铁铵稀盐酸稀盐酸硫氰酸铵硫氰酸铵重金属检查重金属检查（第一法）（第一法）硝酸铅硝酸铅醋酸盐缓冲醋酸盐缓冲液液硫代乙酰胺硫代乙酰胺五、砷盐检查法（一）古蔡氏法（一）古蔡氏法 （二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDCAg-DDC法）法）砷砷化化氢氢遇遇HgBrHgBr2 2试试纸纸生生成成黄黄色色棕棕色色的的砷砷斑斑，与与2ml2ml标标准准砷砷溶溶液液在在相相同同条条件件下下生生成成的的砷砷斑斑比较比较1.1.原理原理（一）古蔡氏法（一）古蔡氏法 2.2.操作方法操作方法（1 1）标准砷斑用）标准砷斑用

21、2ml2ml标准砷溶液制备标准砷溶液制备（2 2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作应平行操作3.3.测定条件测定条件（1 1）标准砷溶液临用新配，）标准砷溶液临用新配，1 1 gAs/mlgAs/ml。（2 2）酸酸为为反反应应物物，酸酸量量应应足足够够，所所以以加加浓浓盐酸盐酸5ml5ml。B.B.碘化钾被氧化生成的碘化钾被氧化生成的I I2 2又可被氯化亚锡还原为又可被氯化亚锡还原为I I-，I I-与反应中生成的与反应中生成的ZnZn2+2+能形成稳定的配位离子，有利能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；于生成砷化氢的反应不断进

22、行；C.C.氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；气均匀而连续地发生；（3 3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：A.A.还原还原As5+As5+为为As3+As3+，加快反应速度；，加快反应速度；D.D.可抑制微量可抑制微量SbSb的干扰，在实验条件下，的干扰，在实验条件下，100 100 gSbgSb存在不干扰。存在不干扰。（4 4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg60mg装管高度装管高度60

23、6080mm80mm。（5 5）锌粒应无砷）锌粒应无砷（6 6）砷斑不稳定，应立即观察）砷斑不稳定，应立即观察（二）（二）Ag-DDCAg-DDC法法 原理原理 直接比色或于直接比色或于510nm510nm波长处测定波长处测定吸收度，进行比较吸收度，进行比较。六、溶液颜色检查法六、溶液颜色检查法 控制药物中有色杂质限量控制药物中有色杂质限量第一法第一法 目视比色法目视比色法 即即与与标标准准比比色色液液比比较较的的方方法法，全全波波长长范范围围定定性性观察观察观察方法观察方法 标准比色液的配制标准比色液的配制 第二法第二法 分光光度法分光光度法 单一波长定量单一波长定量第三法第三法 色差计法色

24、差计法 全波长范围定量全波长范围定量 本法是通过色差计直接测定溶液的透视三刺激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法。测色仪器一般为光电积分型色差计测色仪器一般为光电积分型色差计 七、澄清度检查法七、澄清度检查法 检查药物中的微量不溶性杂质，用作检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。注射剂的原料药一般应作此项检查。1.1.检查方法检查方法 对照法对照法 2.反应原理：反应原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。于水，形成白色浑浊。1.001.00硫硫酸酸肼肼

25、溶溶液液与与1010乌乌洛洛托托品品溶溶液等量混合配制浊度标准贮备液液等量混合配制浊度标准贮备液 浊度标准原液浊度标准原液 浊度标准液（浊度标准液（5 5个级号）个级号）3.3.判判断断 药药典典中中规规定定的的“澄澄清清”，系系指指供供试试品品溶溶液液的的澄澄清清度度相相同同于于所所用用溶溶剂剂，或或未超过未超过0.50.5号浊度标准液。号浊度标准液。4.4.溶剂：溶剂：水、酸、碱、有机溶剂水、酸、碱、有机溶剂 有有机机酸酸的的碱碱金金属属盐盐类类药药物物强强调调用用“新沸过的冷水新沸过的冷水”定定义义：炽炽灼灼残残渣渣是是指指将将药药品品（多多为为有有机机化化合合物物）经经加加热热灼灼烧烧

26、炭炭化化后后，再再加加硫硫酸酸并并炽炽灼灼(700(700800)800)至至恒恒重重后后遗遗留留的的金金属属氧氧化化物或其硫酸盐。物或其硫酸盐。八、炽灼残渣检查法八、炽灼残渣检查法1.1.原理原理 样样品品炭炭化化后后+H H2 2SOSO4 4湿湿润润700700800800炽炽灼灼至至恒恒重重炽炽灼灼残残渣渣（硫硫酸酸灰分）灰分）2.2.操作方法操作方法 3.3.注意事项注意事项 （1 1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。和称量误差决定。（2 2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。铂坩埚。（3 3）

27、若残渣需留作重金属检查，则）若残渣需留作重金属检查，则500500600600炽灼至恒重。炽灼至恒重。（4 4）加加硫硫酸酸处处理理是是使使杂杂质质转转化化为为稳稳定定的的硫酸盐，并帮助有机物炭化硫酸盐，并帮助有机物炭化 九、易炭化物检查法九、易炭化物检查法 检查药物中遇检查药物中遇H H2 2SOSO4 4易炭化或易被氧化呈色易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。的微量有机杂质。方法：方法：H H2 2SOSO4 4炭化后与对照液比较。炭化后与对照液比较。对照液：对照液：（1 1）“溶液颜色检查溶液颜色检查”项下的标准比色液；项下的标准比色液；（2 2）由由比比色色用用氯氯化化钴钴液液，比比色

28、色用用重重铬铬酸酸钾钾液液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；比色比色：同置白色背景前，平视观察比较。：同置白色背景前，平视观察比较。十、干燥失重测定法十、干燥失重测定法 定义：定义：干燥失重是指药物在规定条件下经干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。其它挥发性物质。测定方法测定方法（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105105。第二次及以后各次称重均应在规定条件下第二次及以后各次称重均

29、应在规定条件下继续干燥继续干燥1h1h后进行。后进行。（二）恒温减压干燥法（二）恒温减压干燥法 适用于熔点低，受热不稳定或水分不易除适用于熔点低，受热不稳定或水分不易除的药物。的药物。除除 另另 有有 规规 定定 外外，压压 力力 应应 在在2.67kPa2.67kPa（20mmHg20mmHg）以下。以下。（三）干燥器干燥法（三）干燥器干燥法 适用于受热易分解或挥发的供试品。适用于受热易分解或挥发的供试品。常用干燥剂：无水氯化钙、硅胶、常用干燥剂：无水氯化钙、硅胶、P P2 2O O5 5 十一、水分测定法十一、水分测定法 费休氏法费休氏法 甲苯法（适用于挥发性药物的测定）甲苯法（适用于挥发

30、性药物的测定）主要采用费休氏法测定药品中的水分主要采用费休氏法测定药品中的水分。费休氏法费休氏法原理：原理：利用碘在吡啶和甲醇溶液中将二氧化硫利用碘在吡啶和甲醇溶液中将二氧化硫氧化成三氧化硫时，需要定量的水参加反氧化成三氧化硫时，需要定量的水参加反应的原理来测定样品中的水分含量，为非应的原理来测定样品中的水分含量，为非水溶液中的氧化还原滴定反应，采用的标水溶液中的氧化还原滴定反应，采用的标准滴定液称费休氏试液，是由碘、二氧化准滴定液称费休氏试液，是由碘、二氧化硫、吡啶和甲醇按一定比例组成。硫、吡啶和甲醇按一定比例组成。1.指示滴定终点方法：指示滴定终点方法：自身作指示剂法，即利用碘的颜色指示终

31、自身作指示剂法，即利用碘的颜色指示终点，终点前溶液呈浅黄色，终点时溶液为点，终点前溶液呈浅黄色，终点时溶液为红棕色（微过量的费休氏试剂中碘的颜色）红棕色（微过量的费休氏试剂中碘的颜色）永停滴定法：按永停滴定法操作，当滴定永停滴定法：按永停滴定法操作，当滴定至电流计指针突然偏转，并持续数分钟不至电流计指针突然偏转，并持续数分钟不退回时，即为商定终点。退回时，即为商定终点。2 2、操作方法、操作方法 费休氏试液的标定费休氏试液的标定 采采采采用用用用水水水水分分分分侧侧侧侧定定定定仪仪仪仪直直直直接接接接标标标标定定定定。或或或或取取取取干干干干燥燥燥燥的的的的具具具具塞塞塞塞玻玻玻玻瓶瓶瓶瓶，精

32、精精精密密密密称称称称入入入入重重重重蒸蒸蒸蒸馏馏馏馏水水水水约约约约30mg30mg30mg30mg，除除除除另另另另有有有有规规规规定定定定外外外外加加加加无无无无水水水水甲甲甲甲醇醇醇醇25ml25ml25ml25ml，在在在在避避避避免免免免空空空空气气气气中中中中水水水水分分分分侵侵侵侵入入入入的的的的条条条条件件件件下下下下，用用用用费费费费休休休休氏氏氏氏试试试试液液液液滴滴滴滴定定定定至至至至溶溶溶溶液液液液由由由由浅浅浅浅黄黄黄黄色色色色变变变变为为为为红红红红棕棕棕棕色色色色，或或或或用永停滴定法指示终点；另作空白试验。用永停滴定法指示终点；另作空白试验。用永停滴定法指示终

33、点；另作空白试验。用永停滴定法指示终点；另作空白试验。供试品的测定：供试品的测定：精密称取供试品适量精密称取供试品适量精密称取供试品适量精密称取供试品适量(约消耗费休氏试液约消耗费休氏试液约消耗费休氏试液约消耗费休氏试液1 1 1 15ml)5ml)5ml)5ml)，除另有规定外，溶剂为无水甲醇，用水分测定仪除另有规定外，溶剂为无水甲醇，用水分测定仪除另有规定外，溶剂为无水甲醇，用水分测定仪除另有规定外，溶剂为无水甲醇，用水分测定仪直接测定，或将供试品置干燥的具塞玻瓶中，加直接测定，或将供试品置干燥的具塞玻瓶中，加直接测定，或将供试品置干燥的具塞玻瓶中，加直接测定，或将供试品置干燥的具塞玻瓶中

34、，加溶剂溶剂溶剂溶剂25ml25ml25ml25ml，在不断振摇，在不断振摇，在不断振摇，在不断振摇(或搅拌或搅拌或搅拌或搅拌)下用费休氏试液下用费休氏试液下用费休氏试液下用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定法指示终点；另作空白试验。法指示终点；另作空白试验。法指示终点；另作空白试验。法指示终点；另作空白试验。所用仪器应干燥，并能避免空气中水分所用仪器应干燥，并能避免空气中水分的侵入；测定操作宜在干燥处进行。的侵入；测定操作宜在干燥处进行。试剂的含水量

35、应控制在试剂的含水量应控制在0.1%0.1%以下以下 十二、残留溶剂测定法十二、残留溶剂测定法 残留溶剂：指在原料药或辅料的生产中，残留溶剂：指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。过程中未能完全去除的有机溶剂。第一类溶剂：第一类溶剂：毒性较大，可致癌并对环境毒性较大，可致癌并对环境有害，应尽量避免使用有害，应尽量避免使用(如苯、四氯化碳等如苯、四氯化碳等)第二类溶剂：第二类溶剂：对人有一定毒性，应限量使对人有一定毒性，应限量使用用(如乙腈、三氯甲烷等如乙腈、三氯甲烷等)第三类溶剂第三类溶剂：对人的健康危害

36、较小，可推对人的健康危害较小，可推荐使用荐使用(如醋酸如醋酸)检查方法检查方法 中国药典采用气相色谱法检查残留有机溶剂 第一法第一法 毛细管柱顶空进样等温法毛细管柱顶空进样等温法 当需要检查有机溶剂的数量不多，且极性差异较小当需要检查有机溶剂的数量不多，且极性差异较小时，可采用此法。时，可采用此法。第二法第二法 毛细管柱顶空进样系统程序升温法毛细管柱顶空进样系统程序升温法 当需要检查有机溶剂的数量较多，且极性差异较当需要检查有机溶剂的数量较多，且极性差异较大时，可采用此法。大时，可采用此法。第三法第三法 溶液直接进样法溶液直接进样法 主要适用于企业对生产工艺中特定的残留溶剂的控主要适用于企业对

37、生产工艺中特定的残留溶剂的控主要适用于企业对生产工艺中特定的残留溶剂的控主要适用于企业对生产工艺中特定的残留溶剂的控制，可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。制，可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。制，可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。制，可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。第四节第四节 特殊杂质检查法特殊杂质检查法 特殊杂质：特殊杂质：是指在该药物的生产和贮藏过程中可能引是指在该药物的生产和贮藏过程中可能引入入的中间体、副产物以及分解产物等特有的中间体、副产物以及分解产物等特有杂质。杂质。一、利用药物和杂质在物理性质上存在一、利用药物和杂质在物理性质上存在的差异进行杂质检查的差异进行杂质检查 1.臭味臭味2.挥发性挥发性3.颜色颜色4.溶解行为溶解行为5.旋光性和吸光性等旋光性和吸光性等二、利用药物和杂质在化学性质上的差二、利用药物和杂质在化学性质上的差异进行杂质检查异进行杂质检查 1.1.呈色反应呈色反应2.2.沉淀反应沉淀反应3.3.生成气体生成气体4.4.氧化还原性的差异氧化还原性的差异5.5.酸碱性的差异酸碱性的差异三、利用药物和杂质在色谱行为上的差三、利用药物和杂质在色谱行为上的差异进行杂质检查异进行杂质检查1.1.薄层色谱法薄层色谱法2.2.高效液相色谱法高效液相色谱法3.3.气相色谱法等气相色谱法等