肝衰竭机制和治疗研究进展 .ppt

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1、肝衰竭机制和治疗研究进展肝衰竭机制和治疗研究进展内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室2 2 肝衰竭患者病情危重肝衰竭患者病情危重肝衰竭患者病情危重肝衰竭患者病情危重l l极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水；极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水；极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水；极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水；l l黄疸进行性加深（黄疸进行性加深（黄疸进行性加深（黄疸进行性加深（TBTBTBTB171umol/L171umol/L171umol/L171umol/L或每天或每天或每天或每天上升上升上升上升17umol/L17umol/L17umol/L17umol/L）；）；）；）

2、；l l明显出血倾向，明显出血倾向，明显出血倾向，明显出血倾向，PTaPTaPTaPTa40%40%40%40%；l l肝性脑病和肝性脑病和肝性脑病和肝性脑病和/或肝脏进行性缩小。或肝脏进行性缩小。或肝脏进行性缩小。或肝脏进行性缩小。l l肝细胞大片坏死肝细胞大片坏死肝细胞大片坏死肝细胞大片坏死 各种类型肝衰竭各种类型肝衰竭各种类型肝衰竭各种类型肝衰竭l l发病机制、关键物质尚未明确发病机制、关键物质尚未明确发病机制、关键物质尚未明确发病机制、关键物质尚未明确l l内科综合治疗：病死率内科综合治疗：病死率内科综合治疗：病死率内科综合治疗：病死率达达达达8080 如何提高疗效是国际性难题如何提高

3、疗效是国际性难题如何提高疗效是国际性难题如何提高疗效是国际性难题内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室3 3肝衰竭的定义肝衰竭的定义肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征 中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南肝功能衰竭诊疗指南.中

4、华传染病杂志中华传染病杂志.2006.2006，2424：422422我国肝衰竭诊疗指南已颁布我国肝衰竭诊疗指南已颁布内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室4 4肝衰竭的分类肝衰竭的分类急性肝衰竭急性肝衰竭急性起病，急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭起病较急，起病较急，15日日24周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现慢性肝衰竭慢性肝衰竭在慢性肝病基础上在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减退或失代偿

5、出现肝功能进行性减退或失代偿中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南肝功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志中华传染病杂志.2006.2006，2424：422422内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室5 5常常 见见少见或罕见少见或罕见肝炎病毒肝炎病毒代谢异常代谢异常 -甲甲,乙乙,丙丙,丁丁,戊戊 -肝豆状核变性肝豆状核变性,糖代谢缺陷糖代谢缺陷非肝炎病毒非肝炎病毒缺血缺血,缺氧缺氧 -CMV,EB,-CMV,EB,肠道病毒肠道病毒 -休克休克,充血性心衰充血性心衰药物及毒物药物及毒物自身免疫性

6、肝损害自身免疫性肝损害 -异烟肼异烟肼,利福平利福平,醋氨酚醋氨酚等等 -酒精酒精,四氯化碳四氯化碳,毒蕈等毒蕈等肝移植肝移植,部分肝切除部分肝切除,肝脏肿瘤肝脏肿瘤先天性胆道闭锁先天性胆道闭锁细菌及寄生虫细菌及寄生虫其他其他 -严重细菌感染严重细菌感染,血吸虫等血吸虫等创伤创伤,热射病热射病,妊娠急性脂肪肝妊娠急性脂肪肝肝衰竭的病因肝衰竭的病因中国中国病毒性肝炎为主病毒性肝炎为主欧美欧美药物药物 、酒精性为主、酒精性为主内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室6 6肝衰竭的病理生理肝衰竭的病理生理肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能

7、衰竭肝功能衰竭代谢紊乱毒物积聚代谢紊乱毒物积聚代谢紊乱毒物积聚代谢紊乱毒物积聚影响肝细胞再生影响肝细胞再生影响肝细胞再生影响肝细胞再生恶恶性性循循环环免疫紊乱免疫紊乱免疫紊乱免疫紊乱脑水肿脑水肿脑水肿脑水肿肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全血流动力学紊乱血流动力学紊乱血流动力学紊乱血流动力学紊乱凝血系统障碍等凝血系统障碍等凝血系统障碍等凝血系统障碍等病毒或毒物病毒或毒物病毒或毒物病毒或毒物发病机制、关键物质未明发病机制、关键物质未明发病机制、关键物质未明发病机制、关键物质未明阻断恶性循环的治阻断恶性循环的治阻断恶性循环的治阻断恶性循环的治疗措施有待改善疗措施有待改善疗措施有待改善疗措施有

8、待改善内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室7 7肝肝 衰衰 竭竭 发发 病病 机机 制制 目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤两大类性损伤和免疫损伤两大类化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用。细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用。免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性、细胞毒性免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性、细胞毒性T细胞反应、细胞反应、巨噬细胞的激活

9、、细胞因子、一氧化氮、补体等相关。巨噬细胞的激活、细胞因子、一氧化氮、补体等相关。近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊

10、治国家重点实验室8 8肠道微生态在肝衰竭肠道微生态在肝衰竭 发生发展中的作用发生发展中的作用肝衰竭发病机制研究进展肝衰竭发病机制研究进展肝衰竭发病机制研究进展肝衰竭发病机制研究进展内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室9 9微生态是人体的有机组成部分微生态是人体的有机组成部分 人体正常菌群种类人体正常菌群种类人体正常菌群种类人体正常菌群种类500500500500余种余种余种余种 数量数量数量数量100100100100万亿个（人体体细万亿个（人体体细万亿个（人体体细万亿个（人体体细胞仅胞仅胞仅胞仅10101010万亿个）万亿个）万亿个）万亿个）平均重约平均重约平均重约平均重约

11、1.51.51.51.5kgkgkgkg，相当于相当于相当于相当于肝肝肝肝脏的重量脏的重量脏的重量脏的重量 99.9%99.9%99.9%99.9%是以双歧杆菌和类杆是以双歧杆菌和类杆是以双歧杆菌和类杆是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌菌为主的专性厌氧菌菌为主的专性厌氧菌菌为主的专性厌氧菌 0.1%0.1%0.1%0.1%是以肠杆菌科细菌为是以肠杆菌科细菌为是以肠杆菌科细菌为是以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌主的兼性厌氧菌主的兼性厌氧菌主的兼性厌氧菌1g1g1g1g1000g1000g1000g1000g(80%)(80%)(80%)(80%)20g20g20g20g200g200g200g2

12、00g20g20g20g20g10g10g10g10g20g20g20g20g内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1010森林砍伐等森林砍伐等 宏观宏观生态破坏生态破坏 洪水、洪水、沙漠化、沙尘暴沙漠化、沙尘暴等等宏观生态破坏宏观生态破坏宏观生态破坏宏观生态破坏政府已高度重视政府已高度重视政府已高度重视政府已高度重视微观生态破坏微观生态破坏微观生态破坏微观生态破坏2121世纪全球面临的新问题世纪全球面临的新问题世纪全球面临的新问题世纪全球面临的新问题 亟需新理论、新方法亟需新理论、新方法亟需新理论、新方法亟需新理论、新方法q抗生素q免疫抑制剂q肝病等疾病微生态失衡严重危害人体

13、健康微生态失衡严重危害人体健康Steven R.Gill et al.Science,2006 312破坏微生态就是损破坏微生态就是损害人类健害人类健康康Gordon,Washington University微生态失衡微生态失衡微生态失衡微生态失衡细菌耐药细菌耐药细菌耐药细菌耐药难治性感染难治性感染难治性感染难治性感染肝衰竭等多器肝衰竭等多器肝衰竭等多器肝衰竭等多器官功能不全官功能不全官功能不全官功能不全内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1111Science,June 2005,308:1635-1638国际学界对肠道微生态的再认识国际学界对肠道微生态的再认识肠道微生肠

14、道微生肠道微生肠道微生物物物物是人体提供是人体提供是人体提供是人体提供营养，调控上皮发育和营养，调控上皮发育和营养，调控上皮发育和营养，调控上皮发育和指导先天性免疫的不可指导先天性免疫的不可指导先天性免疫的不可指导先天性免疫的不可缺少的缺少的缺少的缺少的“器官器官器官器官”Paul Paul Paul Paul EckburgEckburgEckburgEckburg,Stanford University,Stanford University,Stanford University,Stanford UniversitySteven Gill,Karen Nelson,TIGR/VISte

15、ven Gill,Karen Nelson,TIGR/VISteven Gill,Karen Nelson,TIGR/VISteven Gill,Karen Nelson,TIGR/VI内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1212微生态学研究技术平台的发展微生态学研究技术平台的发展Yu y,Yu y,ShengSheng GP,et al J GP,et al J ProteomProteom Res,2007;6:2413-19 Res,2007;6:2413-19类杆菌类杆菌类杆菌类杆菌双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌Real Time PCRReal Time PCRP

16、CR PCR DGGEDGGE细胞水平细胞水平细胞水平细胞水平：建立并优化肠道厌氧：建立并优化肠道厌氧：建立并优化肠道厌氧：建立并优化肠道厌氧菌培养与菌种保存体系菌培养与菌种保存体系菌培养与菌种保存体系菌培养与菌种保存体系分子水平分子水平分子水平分子水平：应用：应用：应用：应用PCRPCRDGGEDGGE，Real-Time PCRReal-Time PCR 技术技术技术技术研究肠道研究肠道研究肠道研究肠道微生态细菌个体及群体的变化微生态细菌个体及群体的变化微生态细菌个体及群体的变化微生态细菌个体及群体的变化代谢组学代谢组学代谢组学代谢组学：分析肠道菌群多样：分析肠道菌群多样：分析肠道菌群多样

17、：分析肠道菌群多样性与人体代谢的相关性性与人体代谢的相关性性与人体代谢的相关性性与人体代谢的相关性内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1313感染微生态与肝病相关系列研究感染微生态与肝病相关系列研究动物模型研究（大鼠）动物模型研究（大鼠）动物模型研究（大鼠）动物模型研究（大鼠）l l急性肝衰竭模型（急性肝衰竭模型（急性肝衰竭模型（急性肝衰竭模型（3030只只只只）l l肝脏缺血再灌注模型（肝脏缺血再灌注模型（肝脏缺血再灌注模型（肝脏缺血再灌注模型（3636只只只只）l l肝移植模型（肝移植模型（肝移植模型（肝移植模型（8080只只只只）临床研究临床研究临床研究临床研究l l慢

18、性肝炎（慢性肝炎（慢性肝炎（慢性肝炎（3030例例例例）l l慢性重型肝炎患者（慢性重型肝炎患者（慢性重型肝炎患者（慢性重型肝炎患者（3131例例例例）l l肝硬化患者（肝硬化患者（肝硬化患者（肝硬化患者（5151例例例例）l l肝移植患者（肝移植患者（肝移植患者（肝移植患者（113113例例例例）大鼠肝移植大鼠肝移植大鼠肝移植大鼠肝移植慢重肝慢重肝慢重肝慢重肝肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化肝移植肝移植肝移植肝移植大鼠肝缺血再灌注大鼠肝缺血再灌注大鼠肝缺血再灌注大鼠肝缺血再灌注采采采采 样样样样 ：血、粪便、肝组织、肠道组织、肠系膜淋巴结等血、粪便、肝组织、肠道组织、肠系膜淋巴结等血、粪便、肝组织、

19、肠道组织、肠系膜淋巴结等血、粪便、肝组织、肠道组织、肠系膜淋巴结等检测内容：检测内容：检测内容：检测内容：生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1414研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡P0.001P0.001P0.0

20、5P0.05双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌类杆菌类杆菌类杆菌类杆菌P0.001P0.001P0.01P0.01P0.01P0.01P0.05P0.05酵母菌酵母菌酵母菌酵母菌P0.001P0.05P0.05肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌P0.001P0.001P0.05P0.05肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 qq双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌 qq类杆菌类杆菌类杆菌类杆菌 qq 肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌qq 肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌qq 酵母菌酵母菌酵母菌酵母菌Li Lj，et al,Chin Med J.2001:114(12):869-872 内科

21、学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1515研究发现肝病肠道微生态失衡与内毒素血症研究发现肝病肠道微生态失衡与内毒素血症研究发现肝病肠道微生态失衡与内毒素血症研究发现肝病肠道微生态失衡与内毒素血症 密切有关密切有关密切有关密切有关肠粘膜屏障损伤肠粘膜屏障损伤肠粘膜屏障损伤肠粘膜屏障损伤微生微生微生微生态失态失态失态失衡衡衡衡肠道定植抗力肠道定植抗力肠道定植抗力肠道定植抗力 肝肝肝肝I/RI/RI/RI/R大鼠血内毒素水平大鼠血内毒素水平大鼠血内毒素水平大鼠血内毒素水平重肝及慢肝病人血内毒素重肝及慢肝病人血内毒素重肝及慢肝病人血内毒素重肝及慢肝病人血内毒素肝衰竭大鼠血内毒素肝衰竭大

22、鼠血内毒素肝衰竭大鼠血内毒素肝衰竭大鼠血内毒素内毒素血症内毒素血症内毒素血症内毒素血症Li Lj，et al,Chin Med J.2001:114(12):869-872；Li LJ et al,WJG 2004;10(14):2087-2090 肝细胞坏死肝细胞坏死肝细胞坏死肝细胞坏死内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1616BIF/BIF/LactLact组组I/R I/R I/R I/R 组组组组重肝病人内毒素下降比较重肝病人内毒素下降比较微生态调节微生态调节微生态调节微生态调节改善肝功能改善肝功能改善肝功能改善肝功能六组肝功能指标比较六组肝功能指标比较ALTALT

23、I/R I/R I/R I/R 组组组组BIF/BIF/LactLact组组肝组织损伤肝组织损伤肝组织损伤肝组织损伤肠粘膜损伤肠粘膜损伤肠粘膜损伤肠粘膜损伤内毒素内毒素内毒素内毒素肝功能肝功能肝功能肝功能Chen CL,et al.J Infect 2007;54:98-102Chen CL,et al.J Infect 2007;54:98-102 Li Li Li Li LjLjLjLj，et al,Chin Med J.2001:114(12):869-872 et al,Chin Med J.2001:114(12):869-872 et al,Chin Med J.2001:114(

24、12):869-872 et al,Chin Med J.2001:114(12):869-872 Li Li Li Li LjLjLjLj et al.World J et al.World J et al.World J et al.World J GastroenterolGastroenterolGastroenterolGastroenterol.2004,15:2087-90.2004,15:2087-90.2004,15:2087-90.2004,15:2087-90.应用微生态调节剂，可通过有效调节肠道微生态，降应用微生态调节剂，可通过有效调节肠道微生态，降应用微生态调节剂，可

25、通过有效调节肠道微生态，降应用微生态调节剂，可通过有效调节肠道微生态，降低肝病内毒素血症，有效改善肝脏功能低肝病内毒素血症，有效改善肝脏功能低肝病内毒素血症，有效改善肝脏功能低肝病内毒素血症，有效改善肝脏功能内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1717肠道微生态变化与肝衰竭模式图肠道微生态变化与肝衰竭模式图低蛋白血症低蛋白血症肠壁淤血水肿肠壁淤血水肿肠蠕动肠蠕动胆汁分泌胆汁分泌双歧杆菌等双歧杆菌等、肠杆菌科细菌等、肠杆菌科细菌等肠道定植抗力肠道定植抗力肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子白介素白介素1 1等等肝细胞坏死肝细胞坏死微生态疗法微生态疗法内毒素血症内毒素血症肠道细菌移位肠道细菌

26、移位内毒素内毒素 、移位、移位微生态失衡微生态失衡肝衰竭肝衰竭自发性腹膜炎自发性腹膜炎菌（败）血症菌（败）血症内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1818肝衰竭代谢组学研究以寻找肝衰竭代谢组学研究以寻找 肝衰竭发生发展关键物质肝衰竭发生发展关键物质肝衰竭发病机制研究进展肝衰竭发病机制研究进展肝衰竭发病机制研究进展肝衰竭发病机制研究进展内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室1919继基因组学、蛋白质组学后，近年兴起的生命学科继基因组学、蛋白质组学后，近年兴起的生命学科继基因组学、蛋白质组学后，近年兴起的生命学科继基因组学、蛋白质组学后，近年兴起的生命学科主要研究

27、由机体病理生理刺激或遗传变异引起的多参数代谢应答，主要研究由机体病理生理刺激或遗传变异引起的多参数代谢应答，主要研究由机体病理生理刺激或遗传变异引起的多参数代谢应答，主要研究由机体病理生理刺激或遗传变异引起的多参数代谢应答，以及代谢物变化规律以及代谢物变化规律以及代谢物变化规律以及代谢物变化规律代谢组学代谢组学代谢组学、基因组学、蛋白质组与环境之间存在相互作用、相互依存的关系代谢组学、基因组学、蛋白质组与环境之间存在相互作用、相互依存的关系代谢组学、基因组学、蛋白质组与环境之间存在相互作用、相互依存的关系代谢组学、基因组学、蛋白质组与环境之间存在相互作用、相互依存的关系内科学（传染病）国家重点

28、学科 传染病诊治国家重点实验室2020阐明肝衰竭发生发展关键物质阐明肝衰竭发生发展关键物质阐明肝衰竭发生发展关键物质阐明肝衰竭发生发展关键物质m meaneanvar.1var.1var.2var.2var.3var.3主成分分析主成分分析（PCAPCA）降维处理）降维处理代谢谱分析对分组代谢谱分析对分组准确性准确性样品采集、前处理样品采集、前处理质谱检测代谢物质谱检测代谢物获得大量代谢物数据获得大量代谢物数据起关键作用的代谢起关键作用的代谢标志物分析标志物分析肝衰竭代谢组学研究方法肝衰竭代谢组学研究方法内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室2121建立了建立了建立了建立了GC

29、-MSGC-MSGC-MSGC-MS研究代谢组学的方法研究代谢组学的方法研究代谢组学的方法研究代谢组学的方法 J proteome res.2007,In press重型肝炎（肝衰竭）代谢组学研究重型肝炎（肝衰竭）代谢组学研究l l 对血清样品应用新的衍生化方案进行代谢组学研究，气相色谱质对血清样品应用新的衍生化方案进行代谢组学研究，气相色谱质对血清样品应用新的衍生化方案进行代谢组学研究，气相色谱质对血清样品应用新的衍生化方案进行代谢组学研究，气相色谱质谱（谱（谱（谱（GC-MSGC-MSGC-MSGC-MS）总离子流谱图具有良好的重复性）总离子流谱图具有良好的重复性）总离子流谱图具有良好的重

30、复性）总离子流谱图具有良好的重复性内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室2222代谢谱主成分分析判断肝衰竭患者病情代谢谱主成分分析判断肝衰竭患者病情健康对照组肝衰竭组健康对照组 肝衰竭组 病例选择：病例选择：病例选择：病例选择：l l肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭24242424例例例例l l健康对照健康对照健康对照健康对照23232323例例例例健康对照组和肝衰竭组经主成分分析，可完全区分开健康对照组和肝衰竭组经主成分分析，可完全区分开健康对照组和肝衰竭组经主成分分析，可完全区分开健康对照组和肝衰竭组经主成分分析，可完全区分开内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室2

31、323代谢谱与代谢谱与代谢谱与代谢谱与MELDMELDMELDMELD分级进行判别分析，发现代谢谱可判断分级进行判别分析，发现代谢谱可判断分级进行判别分析，发现代谢谱可判断分级进行判别分析，发现代谢谱可判断肝衰竭严重程度，其预测正确率达肝衰竭严重程度，其预测正确率达肝衰竭严重程度，其预测正确率达肝衰竭严重程度，其预测正确率达91.7%91.7%91.7%91.7%*MELD 30 20 MELD 30 MELD 20疾病严重程度疾病严重程度代谢谱与代谢谱与代谢谱与代谢谱与MELDMELDMELDMELD分级比较分级比较分级比较分级比较重型肝炎肝衰竭血清代谢组学研究为病毒性肝炎严重程重型肝炎肝衰

32、竭血清代谢组学研究为病毒性肝炎严重程重型肝炎肝衰竭血清代谢组学研究为病毒性肝炎严重程重型肝炎肝衰竭血清代谢组学研究为病毒性肝炎严重程度判断标准的完善提供了新的思路度判断标准的完善提供了新的思路度判断标准的完善提供了新的思路度判断标准的完善提供了新的思路内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室2424慢加急肝衰竭代谢组学研究慢加急肝衰竭代谢组学研究研究对象：研究对象：研究对象：研究对象：l l慢加急肝衰竭慢加急肝衰竭慢加急肝衰竭慢加急肝衰竭37373737例例例例l l健康对照健康对照健康对照健康对照50505050例例例例实验方法：实验方法：实验方法：实验方法：LC-MSLC-M

33、SLC-MSLC-MS研究目的：研究目的：研究目的：研究目的：l l检测新的判断疾病的检测新的判断疾病的检测新的判断疾病的检测新的判断疾病的标志物，为临床诊断标志物，为临床诊断标志物，为临床诊断标志物，为临床诊断和治疗提供依据和治疗提供依据和治疗提供依据和治疗提供依据差差异异代代谢谢物物UPLC-Q-TOFUPLC-Q-TOFUPLC-Q-TOFUPLC-Q-TOF检测两组不同来源分组代谢谱的差异检测两组不同来源分组代谢谱的差异检测两组不同来源分组代谢谱的差异检测两组不同来源分组代谢谱的差异内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室2525（）健康人）健康人（）肝衰竭患者肝衰竭患者

34、各项各项各项各项GC-MSGC-MSGC-MSGC-MS检测代谢物谱图：谷胺酰胺、苯丙氨酸等显著升高，乳糖、葡萄检测代谢物谱图：谷胺酰胺、苯丙氨酸等显著升高，乳糖、葡萄检测代谢物谱图：谷胺酰胺、苯丙氨酸等显著升高，乳糖、葡萄检测代谢物谱图：谷胺酰胺、苯丙氨酸等显著升高，乳糖、葡萄糖及三羧酸循环相关代谢物浓度下降，核苷血清水平升高，这些与肝脏损糖及三羧酸循环相关代谢物浓度下降，核苷血清水平升高，这些与肝脏损糖及三羧酸循环相关代谢物浓度下降，核苷血清水平升高，这些与肝脏损糖及三羧酸循环相关代谢物浓度下降，核苷血清水平升高，这些与肝脏损伤直接相关伤直接相关伤直接相关伤直接相关健康组健康组肝衰竭组肝衰

35、竭组苯丙氨酸苯丙氨酸 谷胺酰胺谷胺酰胺 乙二酸乙二酸缬氨酸缬氨酸 甘氨酸甘氨酸 葡萄糖葡萄糖 3-羟基羟基-1,2,3-丙烷三羧酸丙烷三羧酸 1-丙烯丙烯-1,2,3-三羧酸三羧酸 尿素尿素 乳酸乳酸 苏氨酸苏氨酸 甘氨酸甘氨酸 L-脯氨酸脯氨酸 L-苏氨酸苏氨酸 半乳糖半乳糖丝氨酸丝氨酸甘油酸甘油酸脯氨酸脯氨酸 L-丝氨酸丝氨酸 脯氨酸脯氨酸 核糖核糖 核糖醇核糖醇 2-脱氧脱氧-吡喃型半乳糖吡喃型半乳糖 果糖果糖 葡萄糖葡萄糖 松二糖松二糖 半乳糖半乳糖 软脂酸软脂酸 肌醇肌醇 *p0.05,*p200万道尔顿的形式存在，万道尔顿的形式存在，利用小孔径血浆分离器的应用减少了肝细胞生长因子利

36、用小孔径血浆分离器的应用减少了肝细胞生长因子的减少的减少小孔径血浆分离器在应用中的另一个优点是：跨膜压小孔径血浆分离器在应用中的另一个优点是：跨膜压非常平稳非常平稳*Li LJ,et al.Ther Apher 2005,9(5):424-429内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室3535进展血展血浆透析透析滤过Plasma Plasma DiaDia-filtration(PDF)-filtration(PDF)将血浆置换与血液透析、血液滤将血浆置换与血液透析、血液滤过等结合起来联合应用过等结合起来联合应用 清除向血管内移动较慢的物质清除向血管内移动较慢的物质可设定脱水量，

37、控制体内水分量可设定脱水量，控制体内水分量血浆使用量减少，仅为血浆使用量减少，仅为PEPE使用量使用量的一半（的一半（16001600mlml）透析透析液液血浆白蛋白血浆白蛋白补充液补充液内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室3636非生物型非生物型ALSSALSS方案组合方案组合血浆胆红素吸附血浆胆红素吸附血浆胆红素吸附血浆胆红素吸附血浆置换血浆置换血浆置换血浆置换高胆红素血症高胆红素血症高胆红素血症高胆红素血症血浆灌流血浆灌流血浆灌流血浆灌流血浆置换血浆置换血浆置换血浆置换缓慢持续血液透析滤过缓慢持续血液透析滤过缓慢持续血液透析滤过缓慢持续血液透析滤过肝昏迷肝昏迷肝昏迷肝昏

38、迷缓慢持续血液透析滤过缓慢持续血液透析滤过缓慢持续血液透析滤过缓慢持续血液透析滤过血浆置换血浆置换血浆置换血浆置换肝肾综合征肝肾综合征肝肾综合征肝肾综合征电解质紊乱电解质紊乱电解质紊乱电解质紊乱血浆置换血浆置换血浆置换血浆置换+血液滤过血液滤过血液滤过血液滤过内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室3737ALSSALSS治疗取得显著疗效治疗取得显著疗效*Li Lanjuan,et al.Chinese Medical Journal,2001,114(9):941-945肝功能明显改善肝功能明显改善 P0.001P0.001内毒素显著下降内毒素显著下降 P0.005P0.005

39、蛋氨酸显著下降蛋氨酸显著下降 P0.001P0.001 BCAA/AAABCAA/AAA比值上升比值上升P0.05P1个月个月)和死亡组和死亡组172 例患者例患者(存活时间存活时间1个月个月)方法方法:比较两组患者人工肝治疗后比较两组患者人工肝治疗后72120 h和和24 h实验室资料和临床并发症改善程度：实验室资料和临床并发症改善程度：结果结果:l实验室资料和临床并发症：实验室资料和临床并发症：24 h:两组均明显改善两组均明显改善(p0.05)l改善程度：无论改善程度：无论24h还是还是72120h,两组均改善，但死亡组均明显小于存活组两组均改善，但死亡组均明显小于存活组(p0.05),

40、特别是特别是72120 h.l根据根据24h、72120h改善程度构建两个改善程度构建两个logistic 回归模型预测回归模型预测1个月存活率个月存活率:72120 h明明显优于显优于 24 h(92.4%vs 66.4%).结论结论:The curative effect of ALSS on 1-month mortality in AoCLF patients after 72 to 120 hours Int J Artif Organs 2007;30:10人工肝疗效早期评估人工肝疗效早期评估Biochemical parameters Improvement post-ALSS

41、at 24 h post-ALSS at 72120 h Survival group Control group Survival group Control groupINR -0.85 4.36 -1.47 2.82 -0.68 1.78*0.03 2.67Albumin(g/L)1.24 6.11 1.34 21.99 2.28 3.28 0.86 15.92Globulin(g/L)-5.11 9.71 -4.35 16.00 -3.86 16.70 -2.04 16.41ALT(U/L)-218.07 803.01 -126.9 334.88 -194.14 802.66 -70.

42、57 365.34AST(U/L)-113.90 188.68 -80.82 434.31 -71.99 375.67 -30.61 169.80CHE(U/L)2290.26 3227.12 2556.35 3120.39 1996.97 2991.36 1048.98 4699.76Tbil(mol/L)-95.65 117.68 -84.32 133.84 -81.78 233.33 -38.48 140.89TB(mol/L)-331.04 208.93*-252.86 222.30 -277.34 234.17*23.39 264.56Cre(mol/L)-40.57 7.33*-2

43、3.99 13.89 -31.86 46.89*-6.99 13.96Urea(mmol/L)-1.28 1.82 -1.90 9.23 -1.18 4.85 -0.64 1.79(MELD)score -2.32 3.60 -2.27 4.08 -2.21 1.20*1.02 1.67lAoCLF 患者预后取决于人工肝后患者预后取决于人工肝后72120 h肝性脑病、肝性脑病、TB、INR、CRE 改善程度改善程度内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室人工肝治疗后获得新生的病人人工肝治疗后获得新生的病人内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室4545 2000 2

44、000年以来年以来年以来年以来 20022002年，中华医学会感染病分会肝衰年，中华医学会感染病分会肝衰年，中华医学会感染病分会肝衰年，中华医学会感染病分会肝衰竭与人工肝学组成立竭与人工肝学组成立竭与人工肝学组成立竭与人工肝学组成立 推出推出推出推出人工肝治疗指南人工肝治疗指南人工肝治疗指南人工肝治疗指南，进一步规，进一步规，进一步规，进一步规范了我国非生物型人工肝的临床治疗范了我国非生物型人工肝的临床治疗范了我国非生物型人工肝的临床治疗范了我国非生物型人工肝的临床治疗20022002年人工肝学组第一次会议年人工肝学组第一次会议20062006年，感染病分会与肝脏病分会联合推出年，感染病分会与

45、肝脏病分会联合推出年，感染病分会与肝脏病分会联合推出年，感染病分会与肝脏病分会联合推出肝衰竭诊疗指南肝衰竭诊疗指南肝衰竭诊疗指南肝衰竭诊疗指南，对肝衰竭的临床诊疗，对肝衰竭的临床诊疗，对肝衰竭的临床诊疗，对肝衰竭的临床诊疗具有重大指导意义具有重大指导意义具有重大指导意义具有重大指导意义人工肝治疗的标准化和规范化人工肝治疗的标准化和规范化内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室4646全国非生物型人工肝开展情况（全国非生物型人工肝开展情况（1 1）截至截至截至截至20052005年，我国大陆所年，我国大陆所年，我国大陆所年，我国大陆所有省市均已开展非生物型有省市均已开展非生物型有省

46、市均已开展非生物型有省市均已开展非生物型人工肝治疗人工肝治疗人工肝治疗人工肝治疗治疗例数：从治疗例数：从治疗例数：从治疗例数：从20002000年起至年起至年起至年起至今共治疗例数今共治疗例数今共治疗例数今共治疗例数2066220662例例例例 治疗效果：重肝治愈好转治疗效果：重肝治愈好转治疗效果：重肝治愈好转治疗效果：重肝治愈好转率高至率高至率高至率高至60%60%以上以上以上以上 全国人工肝开展单位数情况全国人工肝开展单位数情况全国人工肝开展单位数情况全国人工肝开展单位数情况内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室4747全国非生物型人工肝开展情况（全国非生物型人工肝开展情况

47、（2 2）治疗方法治疗方法l lALSSALSS：1493214932例例例例 l l血浆置换：血浆置换：血浆置换：血浆置换：43734373例例例例l l血液滤过：血液滤过：血液滤过：血液滤过：290290例例例例l l活性炭活性炭活性炭活性炭/树脂吸附：树脂吸附：树脂吸附：树脂吸附：7171例例例例l l胆红素吸附：胆红素吸附：胆红素吸附：胆红素吸附：426426例例例例l lMARS MARS：450450例例例例l l混合人工肝：混合人工肝：混合人工肝：混合人工肝：120120例例例例 我国人工肝治疗重型肝炎例数构成我国人工肝治疗重型肝炎例数构成内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治

48、国家重点实验室4848生物型人工肝研究进展生物型人工肝研究进展内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室4949解毒解毒合成合成代谢代谢分泌分泌生物型人工肝生物型人工肝生物型人工肝生物型人工肝优点优点优点优点l l清除有毒物质清除有毒物质清除有毒物质清除有毒物质l l补充活性物质补充活性物质补充活性物质补充活性物质存在问题存在问题存在问题存在问题l l缺乏代谢功能缺乏代谢功能缺乏代谢功能缺乏代谢功能l l血浆来源紧张限制应用血浆来源紧张限制应用血浆来源紧张限制应用血浆来源紧张限制应用优点优点优点优点l l具有合成、代谢和转具有合成、代谢和转具有合成、代谢和转具有合成、代谢和转化功能

49、化功能化功能化功能关键技术与难点关键技术与难点关键技术与难点关键技术与难点*l l缺乏理想肝细胞源缺乏理想肝细胞源缺乏理想肝细胞源缺乏理想肝细胞源l l缺乏高效生物反应器缺乏高效生物反应器缺乏高效生物反应器缺乏高效生物反应器非生物型人工肝非生物型人工肝非生物型人工肝非生物型人工肝*Strain AJ,et al.Science,2002,295：1005-9生物型生物型/混合型人工肝是国内外研究的热点混合型人工肝是国内外研究的热点混合型人工肝混合型人工肝混合型人工肝混合型人工肝优点：优点：优点：优点：整合两者优势整合两者优势整合两者优势整合两者优势关键技术与难点关键技术与难点关键技术与难点关键

50、技术与难点：二者有机结合的装置及参数等问题：二者有机结合的装置及参数等问题：二者有机结合的装置及参数等问题：二者有机结合的装置及参数等问题内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室5050生物型生物型/混合型人工肝国外研究现状混合型人工肝国外研究现状n n 国外国外国外国外 生物型生物型生物型生物型/混合型人工肝起步于混合型人工肝起步于混合型人工肝起步于混合型人工肝起步于2020世纪世纪世纪世纪8080年代后期年代后期年代后期年代后期 迄今有迄今有迄今有迄今有5 5种生物型种生物型种生物型种生物型/混合型人工肝进入混合型人工肝进入混合型人工肝进入混合型人工肝进入I IIIIIII期