脑卒中与胆固醇上海汪昕 .ppt

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1、脑卒中与胆固醇脑卒中与胆固醇复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院 汪汪 昕昕主要内容主要内容1.1.胆固醇与脑卒中的关系胆固醇与脑卒中的关系2.2.他汀类药物预防脑卒中的临床试验他汀类药物预防脑卒中的临床试验3.3.他汀类药物治疗脑卒中的可能机制他汀类药物治疗脑卒中的可能机制4.4.他汀类药物治疗脑卒中的顾虑他汀类药物治疗脑卒中的顾虑脑卒中与胆固醇的关系脑卒中与胆固醇的关系n n 观察性研究观察性研究n n 临床试验临床试验总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇*对研究、年龄、性别、对研究、年龄、性别、对研究、年龄、性别、对研究、年龄、性别、DBP DBP、CAD CAD 和和和和 种族种族种族

2、种族校正的校正的校正的校正的卒中卒中卒中卒中发生率发生率发生率发生率*mmol/L4.55.05.56.06.5175200225250mg/dL1.21.00.8n n 前瞻性观察研究前瞻性观察研究前瞻性观察研究前瞻性观察研究 45 45 个前瞻性队列研究个前瞻性队列研究个前瞻性队列研究个前瞻性队列研究 共包括共包括共包括共包括 450,000 450,000个体个体个体个体 平均随访平均随访平均随访平均随访1616年年年年 13,397 13,397 次卒中事件次卒中事件次卒中事件次卒中事件观察性研究观察性研究胆固醇水平与卒中的风险胆固醇水平与卒中的风险Adapted from Prosp

3、ective Studies Collaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.观察性研究观察性研究胆固醇水平与不同类型卒中的风险胆固醇水平与不同类型卒中的风险胆固醇水平与不同类型卒中的风险胆固醇水平与不同类型卒中的风险Iso H,et al.N Engl J Med.1989;320:904-910.中国的观察性研究中国的观察性研究不同不同LDL-CLDL-C水平与不同类型心水平与不同类型心脑血管病的关系脑血管病的关系(多因素分析的多因素分析的多因素分析的多因素分析的RRRRRRRR值比较值比较值比较值比较)赵冬赵冬,中国人群中国人群10年心血管病发病危险的评估

4、和应用年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践心脏病学实践2004-规范化治疗规范化治疗15-25页页0 01 12 23 34 45 560=180=180总心血管病事件总心血管病事件Sacco et al.Stroke.1997;28:1507-1517.既往认为发生首次卒中的危险因素明确的危险因素明确的危险因素n n高血压高血压n n种族种族/年龄年龄/性别性别n n吸烟吸烟n n心脏疾病心脏疾病n nTIAsTIAsn n糖尿病糖尿病 可能的危险因素可能的危险因素n n高凝状态和炎症高凝状态和炎症n n高胰岛素血症和胰岛高胰岛素血症和胰岛素抵抗素抵抗n n纤维蛋白原纤维蛋白原n n

5、血胆固醇升高血胆固醇升高临床试验临床试验不同降脂治疗与降低不同降脂治疗与降低卒中风险的作用存在差异卒中风险的作用存在差异 20022002年年8 8月前完成的随机对照的降脂研究月前完成的随机对照的降脂研究 65 65项研究，项研究，200200，607607人人降脂干预的方法包括：降脂干预的方法包括：他汀、贝特、树脂、他汀、贝特、树脂、n-3 n-3 脂肪酸脂肪酸和饮食干预和饮食干预只有他汀治疗可以显著减少卒卒中险只有他汀治疗可以显著减少卒卒中险Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显示：贝特类药物不能减少卒中风险Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显

6、示：树脂类药物不能减少卒中风险Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显示：N-3脂肪酸类药物不能减少卒中风险Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显示：饮食干预不能减少卒中风险Am J Med.2004;117:596-606荟萃分析显示他汀可以显著减少致死与非致死性卒中事件Am J Med.2004;117:596-606LDL-C每减少每减少1.0mmol/L卒中危险性变化卒中危险性变化LDL-C降低降低1.0mmol/L,卒中总体减少卒中总体减少10%(相对危险性相对危险性0.90)#BMJ 2003:326;1-7GISSIALLHAT-LLTP

7、OSTCABCPROSPERWOSCOPSLIPDAFCAPS/TexCAPSHPSASCOT-LLACARESmait TsiatSSSSGREACEMIR ACLAmarenco et al.Stroke,2004,35组间组间LDL-C降低幅度（降低幅度（%）的差别）的差别Odds Ratios non log-scale他汀临床试验他汀临床试验卒中事件相对危险度与卒中事件相对危险度与LDL-C降低的关系降低的关系他汀类药物预防脑卒中的临床试验他汀类药物预防脑卒中的临床试验他汀类药物一二级预防历史有有冠心病或心梗冠心病或心梗伴高胆固醇患者伴高胆固醇患者冠冠心病心病/心梗高危的中心梗高危的

8、中等胆固醇升高患者等胆固醇升高患者冠冠心病心病/心梗但胆固醇心梗但胆固醇正常患者正常患者非非冠冠心病心病/心梗的高胆固心梗的高胆固醇患者醇患者没没有冠心病史有冠心病史/心梗，一般心梗，一般TC及及LDL-C水平，但伴低水平，但伴低HDL-C水平患者水平患者4SPLAC I/II,KAPS,REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPSHPS脑卒中患者组脑卒中患者组脑卒中患者组脑卒中患者组(SPARCLSPARCL)他汀与卒中：在不同人群中的研究他汀与卒中：在不同人群中的研究n nCADCAD患者组患者组(4(4S,CARE,LIPID,HPS,S,CARE,LIPID,HPS,

9、GREACE,TNT)GREACE,TNT)n n高胆固醇血症患者组高胆固醇血症患者组(WOSCOP)WOSCOP)n n无高胆固醇血症患者组无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)AFCAPS/TEXCAPS)n n老年患者组老年患者组(PROSPER,HPS)PROSPER,HPS)n n高血压患者组高血压患者组(ALLHAT,HPS,ASCOT)ALLHAT,HPS,ASCOT)n n糖尿病患者组（糖尿病患者组（CARDS,HPS)CARDS,HPS)n n脑卒中患者组脑卒中患者组(SPARCL)SPARCL)他汀类药物能够预防他汀类药物能够预防CAD患者脑卒中患者脑卒中他汀

10、与卒中：在不同人群中的研究他汀与卒中：在不同人群中的研究n nCADCAD患者组患者组(4(4S,CARE,LIPID,HPS,S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)GREACE,TNT)n n高胆固醇血症患者组高胆固醇血症患者组(WOSCOP)WOSCOP)n n无高胆固醇血症患者组无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)AFCAPS/TEXCAPS)n n老年患者组老年患者组(PROSPER,HPS)PROSPER,HPS)n n高血压患者组高血压患者组(ALLHAT,HPS,ASCOT)ALLHAT,HPS,ASCOT)n n糖尿病患者组（糖尿病患者组（CA

11、RDS,HPS)CARDS,HPS)n n脑卒中患者组脑卒中患者组(SPARCL)SPARCL)他汀类药物降低他汀类药物降低MI/心绞痛患者卒中发生率心绞痛患者卒中发生率-40-30-20-100CARECARELIPIDLIPIDRRRRRR p=0.03-31%p=0.048-19%Simes et al.American College Cardiology,March 1998,Atlanta,GeorgiaSacks et al.N Engl J Med.1996;335:1001-94S4S-28%p=0.03HPS脑卒中亚组分析脑卒中亚组分析 他汀类药物 安慰剂 (10269)(

12、10267)242 376 45 53 12 10 69 100 136 146 456 613 (4.4%)(6.0%)比率&95%CI0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.42.4%3.6%缺血原因 出血原因 蛛网膜下原因原因不明 无法诊断 所有卒中脑卒中病原学他汀药物优于安慰剂他汀药物差于安慰剂绝对风险降低1.3%所有卒中相对风险降低-25%随访年限随访年限安慰剂安慰剂辛伐他汀辛伐他汀效益/1000(SE)2(1)7(2)10(2)13(3)14(4)15(10)Logrank p0.0001012345601234567卒中比例卒中比例HPS:按年卒中MIRACL:致死和非致死卒

13、中致死和非致死卒中00.511.520481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间(周周)累计事件发生率累计事件发生率(%)相对危险相对危险=0.50p=0.045阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂1.6%0.8%JAMA 2001;285:1711-8强化治疗和常规治疗强化治疗和常规治疗强化治疗强化治疗:n n患者在专科医院按照严格的治疗方患者在专科医院按照严格的治疗方案以达到案以达到NCEPNCEP的的LDL-C LDL-C 目标目标n n患者接受阿托伐他汀患者接受阿托伐他汀10 10 mg/d mg/d 治疗治疗(可增加剂量达可增加剂量达80 80 mg/d)m

14、g/d)以达到以达到 NCEPNCEP的的 LDL-C LDL-C 目标目标thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.常规治疗常规治疗:n n由医生选择决定患者的治疗；如果患者由医生选择决定患者的治疗；如果患者没有医生，则为他们指定一名医生没有医生，则为他们指定一名医生n n所有患者允许服用任何药物，包括他汀所有患者允许服用任何药物，包括他汀n n治疗包括生活方式改善治疗包括生活方式改善(饮食和运动饮食和运动)以以及降脂药物及降脂药物主要终点相对危险的降低主要终点相对危险的降低主要终点相对危险的降低主要终点相对危险的降低thyros V

15、G et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.%降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001 P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中阿托伐他汀的平均剂量为阿托伐他汀的平均剂量为阿托伐他汀的平均剂量为阿托伐他汀的平均剂量为2424mg/mg/日，日，日，日，9595的患者达到的患者达到的患者达到的患者达到NCEP ATPIIINCEP ATPIII的治疗目标值的治疗目标值的治疗目标值的治疗目标值入选患者入选患者l14个国家，个国家，250个研究

16、个研究中心中心l3575 岁岁l5年内有过主要冠脉事年内有过主要冠脉事件件lLDL 130250 mg/dLlTG 600 mg/dL主要终点：主要冠脉事件主要终点：主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性心梗冠心病死亡，非致死性心梗)TNT:治疗新目标研究治疗新目标研究阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 10 10 mgmg阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 80 80 mgmg750 例事件或随例事件或随访访5年年10,001 名患者名患者阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 10 10 mgmg8 周周LDL-C 212 mg/LDL-C 212 mg/dLdL(5.5(5.5

17、 mmolmmol/L)/L)n nTG 400 mg/TG 8 TC 8 mmolmmol/L/L加用消胆胺。加用消胆胺。加用消胆胺。加用消胆胺。2年年Smilde TJ et al.Clin Drug Invest.2000;20:67-79.病人群病人群病人群病人群 ASAPASAP 第2年脂质谱和脂蛋白谱改变百分数-42%-42%-51%-51%-29%-29%-34%-34%-41%-41%13%13%改变改变改变改变%TCTCLDL-CLDL-CTGTGIntent-to-treat population(N=325).立普妥立普妥立普妥立普妥 80 80 mg/mg/日日日日13

18、%13%-18%-18%HDL-CHDL-C*P=0.0001 vs 辛伐他汀辛伐他汀;P=0.002 vs 辛伐他汀辛伐他汀.*辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 40 40 mg/mg/日日日日Smilde TJ et al.Lancet.2001;357:577-581.(4/160(4/160 患者患者患者患者+消胆胺消胆胺消胆胺消胆胺)(25/165(25/165 patients+patients+消胆胺消胆胺消胆胺消胆胺)2 2 2 2 2 2年后阿托伐他汀组颈动脉年后阿托伐他汀组颈动脉年后阿托伐他汀组颈动脉年后阿托伐他汀组颈动脉年后阿托伐他汀组颈动脉年后阿托伐他汀组颈动脉IMTI

19、MTIMTIMTIMTIMT发生逆转发生逆转发生逆转发生逆转发生逆转发生逆转Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.*P=0.0001 有显著性差异-0.0310.0360.036-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.020.030.030.040.04IMTIMT的变化的变化(mm)mm)立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀*ASAPASAP阿托伐他汀比辛伐他汀对阿托伐他汀比辛伐他汀对阿托伐他汀比辛伐他汀对阿托伐他汀比辛伐他汀对CRPCRP的降低幅度更大的降低幅度更大的降低幅度更大的降

20、低幅度更大Van Wissen S,et al.Atherosclerosis.2002;165:361-366.*P150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）加用胆固醇吸收抑制剂）6 6个个月月IVUS主要主要终点终点:通通过过IVUS测定罪犯血管非测定罪犯血管非PCI部位斑块体部位斑块体积变化的百分数积变化的百分数IVUSOkazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68血脂变化血脂变化p0.0001p0.0001Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-686个月间平均百分比改变斑块体积改变斑块体积改变6个月间

21、平均百分比改变Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68p0.0001对照组的典型对照组的典型IVUS影像影像基线6个月后阿托伐他汀阿托伐他汀20mg组的典型组的典型IVUS影像影像基线6个月后他汀治疗的意义他汀治疗的意义n n他汀，特别是强化他汀治疗可稳定斑块、降低再发事件、他汀，特别是强化他汀治疗可稳定斑块、降低再发事件、阻断阻断/逆转斑块进展逆转斑块进展n n其作用主要来源于他汀降低其作用主要来源于他汀降低LDL-CLDL-C的作用，部分来源与其的作用，部分来源与其抗炎、抗氧化、抗栓，达到稳定斑块作用抗炎、抗氧化、抗栓，达到稳定斑块作用Sch

22、wartz et al,A Heart J.2005;149:377-340.他汀类药物防治脑卒中的顾虑他汀类药物防治脑卒中的顾虑 出血性卒中是否增加？出血性卒中是否增加？出血性卒中是否增加？出血性卒中是否增加？即使即使流行病学提示血胆固醇水平与脑卒卒中险的相关性不强，流行病学提示血胆固醇水平与脑卒卒中险的相关性不强，但但是是循证医学证据表明：循证医学证据表明：他汀可以显著降低缺血性卒中的的风险他汀可以显著降低缺血性卒中的的风险 他汀并不增加出血性卒中的发生危险他汀并不增加出血性卒中的发生危险*Stroke.2004;35:000-000.*020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐

23、他汀阿托伐他汀严重不良事件报告/百万处方140160Circulation.2005;111:3051-3057 严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件 或导致患者住院治疗的事件。-他汀总体安全性好他汀总体安全性好-立普妥严重不良事件发生率低于其他他汀立普妥严重不良事件发生率低于其他他汀他汀肝脏和肌肉的安全性？他汀肝脏和肌肉的安全性？他汀肝脏和肌肉的安全性？他汀肝脏和肌肉的安全性？总结总结虽然流行病学数据提示血胆固醇水平与脑卒卒中险的相关性不虽然流行病学数据提示血胆固醇水平与脑卒卒中险的相关性不强，但是循证医学证据表明，降胆固醇治疗，特别是他汀治疗强，但是循证医学证据表明，降胆固醇

24、治疗，特别是他汀治疗可以显著降低脑卒卒中险。可以显著降低脑卒卒中险。对糖尿病及高血压等患者，在控制血压和血糖的的基础上，他对糖尿病及高血压等患者，在控制血压和血糖的的基础上，他汀类药物治疗可以进一步显著降低脑卒中的风险。汀类药物治疗可以进一步显著降低脑卒中的风险。积极降胆固醇治疗可延缓、阻断甚至逆转动脉粥样斑块的进展，积极降胆固醇治疗可延缓、阻断甚至逆转动脉粥样斑块的进展，降脂以外的作用也对防治脑卒中有益。降脂以外的作用也对防治脑卒中有益。卒中二期预防的依附率危险因素危险因素预防质量指征预防质量指征依附率依附率(%)(%)抗栓治疗抗栓治疗有有TIA/TIA/卒中病人出院时抗栓治疗卒中病人出院时

25、抗栓治疗53-8053-80卒中单元卒中单元收住卒中单元的比例收住卒中单元的比例1818高血压高血压接受治疗接受治疗8686按照指南治疗按照指南治疗27-4427-44高血脂高血脂接受降脂药物接受降脂药物4242按照指南治疗按照指南治疗无资料无资料心房纤颤心房纤颤接受合适抗栓药物接受合适抗栓药物无资料无资料颈动脉狭窄颈动脉狭窄颈动脉内膜剥脱术颈动脉内膜剥脱术无资料无资料吸烟吸烟接受戒烟建议接受戒烟建议100100接受戒烟文件接受戒烟文件6767戒烟病人比例戒烟病人比例0 0糖尿病糖尿病接受胰岛素或口服降糖药物接受胰岛素或口服降糖药物7676尽管治疗血糖仍升高尽管治疗血糖仍升高63-6963-69卒中血脂干预：北京PROTECT预试验对出院治疗的影响-Ovbiagele et al,Stroke 2003谢谢 谢谢