肖和平讲稿肺结核 .ppt

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1、耐药结核病化学治疗指南耐药结核病化学治疗指南肖和平肖和平中华医学会结核病学分会中华医学会结核病学分会同济大学附属上海市肺科医院同济大学附属上海市肺科医院结核病诊疗中心结核病诊疗中心临床应用临床应用前前 言言耐药结核病，尤其耐多药耐药结核病，尤其耐多药/广泛耐药结广泛耐药结核病，是当今结核病防治工作中遇到的核病，是当今结核病防治工作中遇到的重大挑战之一。重大挑战之一。目前，国内外对耐药结核病的化学治疗目前，国内外对耐药结核病的化学治疗尚无成熟的经验，我国防痨界的同仁们尚无成熟的经验，我国防痨界的同仁们急需要一个能为耐药结核病化学治疗提急需要一个能为耐药结核病化学治疗提供指导性意见的工具。供指导性

2、意见的工具。Expiry date:2010World Health Organization World Health Organization 20082008相关规范相关规范2008年4月，中国防痨协会召开第一次专家会议，研究决定组织专家重新编写耐多药结核病化学治疗的意见（试行），并定名为耐药结核病化学治疗指南。此后，编写组多次组织全国防痨界著名专家反复讨论，广泛征求意见，在WHO出版的耐药结核病规划管理指南-2008紧急更新版的基础上，结合我国的实际情况，经过一年多的努力，成功地编写了耐药结核病化学治疗指南（2009年），并正式出版发行。本指南没有将成人和儿童耐药结核病以及肺内本指南没

3、有将成人和儿童耐药结核病以及肺内和肺外耐药结核病分别加以论述，因为其化学和肺外耐药结核病分别加以论述，因为其化学治疗策略相同。在执行过程中需要严格注意不治疗策略相同。在执行过程中需要严格注意不同年龄体重的用药准则以及各种抗结核化学药同年龄体重的用药准则以及各种抗结核化学药物的药代动力学（物的药代动力学（PKPK）和药效学（）和药效学（PDPD），以确），以确保耐药结核病化学治疗的有效性和安全性。保耐药结核病化学治疗的有效性和安全性。【相关定义【相关定义】PDR-TBMDR-TBMDR-TBXDR-TBXDR-TBDR-TBSDR-TB Monoresistance TB polyresista

4、nce TBmultidrug resistance TB extensively drug resistance TB drug resistance TB-Group Description Drug Abbreviation-1 First-line oral isoniazid 1 First-line oral isoniazid H H antituberculosis drugs rifampicin antituberculosis drugs rifampicin R R ethambutol ethambutol E E pyrazinamide pyrazinamide

5、Z Z rifabutin Rfb,Rft rifabutin Rfb,Rft 2 Injectable antituberculosis kanamycin 2 Injectable antituberculosis kanamycin Km Km drugs amikacin drugs amikacin Am Am capreomycin capreomycin Cm Cm streptomycin S streptomycin S 3 Fluoroquinolones levofloxacin Lfx 3 Fluoroquinolones levofloxacin Lfx moxifl

6、oxacin Mfx moxifloxacin Mfx ofloxacin Ofx ofloxacin Ofx 4 Oral bacteriostatic second-line ethionamide Eto 4 Oral bacteriostatic second-line ethionamide Eto antituberculosis drugs protionamide Pto antituberculosis drugs protionamide Pto cycloserine cycloserine Cs Cs terizidone Trd terizidone Trd p-am

7、inosalicylic acid PAS,Pa-aminosalicylic acid PAS,Pa 5 Antituberculosis drugs with clofazimine Cfz 5 Antituberculosis drugs with clofazimine Cfz unclear efficacy or unclear linezolid Lzd unclear efficacy or unclear linezolid Lzd role in MDR-TB treatment(not amoxicillin/clavulanate Amx/Clv role in MDR

8、-TB treatment(not amoxicillin/clavulanate Amx/Clv recommended by WHO for routine thioacetazone Thz recommended by WHO for routine thioacetazone Thz to 4 to 4 use in MDR-TB patients)clarithromycin Clr use in MDR-TB patients)clarithromycin Clr imipenem Ipm imipenem Ipm high-dosehigh-dose isoniazidison

9、iazid high-dose H DC high-dose H DC-【抗结核药物【抗结核药物】在在WHOWHO分组基础上结合我国情况进行了个别调整，如增加了利福喷汀、对氨水杨酸异烟肼等分组基础上结合我国情况进行了个别调整，如增加了利福喷汀、对氨水杨酸异烟肼等 五组分类五组分类利福喷汀不应该被排斥于利福喷汀不应该被排斥于5组以外组以外Thioacetazone is not recommended in HIV-positive individuals given the serious risk of adverse reaction that can result in Stevens-

10、Johnson syndrome and death.People of Asian descent also have a higher incidence of Stevens-Johnson syndrome.WHO原规定的六种基本用药原规定的六种基本用药HZESHThzR氨硫脲划归至第氨硫脲划归至第V V组的合理性组的合理性高剂量异烟肼的临床应用高剂量异烟肼的临床应用16-20mg/kgdKatiyarKatiyar等最近研究结果显示，高剂量异烟肼治疗等最近研究结果显示，高剂量异烟肼治疗MDR-TBMDR-TB病人取得了良好的效果，且不良反应较轻。病人取得了良好的效果，且不良反应较轻。

11、其作用机制可能为，对异烟肼低度耐药菌往往对丙其作用机制可能为，对异烟肼低度耐药菌往往对丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）也耐药，硫异烟胺（或乙硫异烟胺）也耐药，而对异烟肼高度耐药菌却对丙硫异而对异烟肼高度耐药菌却对丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）敏感，当高烟胺（或乙硫异烟胺）敏感，当高剂量异烟肼杀死低度耐药菌后，高剂量异烟肼杀死低度耐药菌后，高度耐药菌也被丙硫异烟胺（或乙硫度耐药菌也被丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）所杀灭。异烟胺）所杀灭。用药剂量用药剂量用药剂量与方法用药剂量与方法 年龄年龄体重体重基础病基础病对于某些低浓度耐药、高浓度敏感的抗结核药物，可对于某些低浓度耐药、高浓度敏感的抗结核药物，可以通过适当

12、提高用药剂量来解决耐药问题。例如采用以通过适当提高用药剂量来解决耐药问题。例如采用高剂量异烟肼高剂量异烟肼161620 mg/kg/d20 mg/kg/d治疗耐多药结核病，得治疗耐多药结核病，得到了到了WHOWHO的正式认可和推荐。在我们现有的抗结核药的正式认可和推荐。在我们现有的抗结核药物中，对氨水杨酸异烟肼复合制剂可达到同样的甚至物中，对氨水杨酸异烟肼复合制剂可达到同样的甚至更优于高剂量异烟肼的效果。更优于高剂量异烟肼的效果。用药方法用药方法两阶段用药法两阶段用药法顿服与分次顿服与分次间歇疗法间歇疗法高效高效低毒低毒方便方便经济经济化化疗疗方方案案的的制制定定条条件件【耐药结核病化疗方案制

13、定原则和药物选择【耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择】1.1.药敏试验结果和药敏试验结果和 或地区耐药检测或地区耐药检测 资料。资料。2.2.地区地区/患者用药患者用药 情况。情况。3.3.药物供应。药物供应。化疗方案的设计原则化疗方案的设计原则化疗方案核心化疗方案核心二线注射剂二线注射剂氟喹诺酮类氟喹诺酮类有效药物数量有效药物数量注射剂使用时间注射剂使用时间使用第使用第5 5组药物的时机组药物的时机疗程的疗程的设置设置化疗阶段化疗阶段药物排序药物排序化疗管理化疗管理First-line oral anti-tb drugsInjec-table anti-tb drugsFluoroqui

14、nolonesOral bacteriostatic second-line antituberculosis drugsAntituberculosis drugs with unclear efficacy or unclear role in MDR-TB treatment(not recommended by WHO for routine use in MDR-TB patients)RegimenIIIIIIVIV药物选择药物选择 同类药物的选择原则同类药物的选择原则氟喹诺酮类氟喹诺酮类注射注射用药用药利福类利福类口服二线药物的选择顺序与组合口服二线药物的选择顺序与组合顺序顺序环

15、丝氨酸环丝氨酸对氨水杨酸对氨水杨酸丙硫异烟胺丙硫异烟胺2/3药联合药联合环丝环丝氨酸氨酸丙硫丙硫异烟胺异烟胺环丝环丝氨酸氨酸对氨对氨水杨酸水杨酸 1标准化治疗2经验性治疗3个体化治疗【耐药结核病的化疗方式和实施步骤【耐药结核病的化疗方式和实施步骤】化疗方式化疗方式 化疗实施步骤化疗实施步骤 无药敏结果就诊者无药敏结果就诊者 采集病史（病程）和既往治疗史采集病史（病程）和既往治疗史耐药评估耐药评估送检痰结核分枝杆菌培养送检痰结核分枝杆菌培养菌种鉴定和药物敏感试验菌种鉴定和药物敏感试验经验方案经验方案标准方案标准方案获得菌种鉴定获得菌种鉴定药敏试验结果药敏试验结果维持原有方案维持原有方案调整方案调

16、整方案个体化治疗个体化治疗退组退组有药敏结果就诊者有药敏结果就诊者 采集病史（病程）和既往治疗史采集病史（病程）和既往治疗史耐药评估耐药评估送检痰结核分枝杆菌培养送检痰结核分枝杆菌培养菌种鉴定和药物敏感试验菌种鉴定和药物敏感试验经验方案经验方案标准方案标准方案获得菌种鉴定获得菌种鉴定药敏试验结果药敏试验结果维持原有方案维持原有方案调整方案调整方案个体化治疗个体化治疗退组退组实验室沟通实验室沟通重复试验重复试验【耐药结核病的化疗方案【耐药结核病的化疗方案】单耐药和多耐药结核病化疗方案的确定单耐药和多耐药结核病化疗方案的确定化疗制定的依据化疗制定的依据菌种鉴定和药物敏感试验菌种鉴定和药物敏感试验未

17、获得药物敏感试验结果未获得药物敏感试验结果采集病史（病程）和既往治疗史采集病史（病程）和既往治疗史为为I、II标准化疗方案提供依据标准化疗方案提供依据药物选择原则药物选择原则敏感敏感药物药物耐异烟肼耐异烟肼/耐利福平耐利福平FQs耐链霉素耐链霉素EMB/EMB/Km/Km/Amk/Amk/Cpm Cpm疗程疗程PZA注射剂注射剂全疗程全疗程病变广泛者病变广泛者慢性排菌性慢性排菌性肺结核肺结核来源来源复治复治肺结核肺结核耐多药结核病化疗方案的确定耐多药结核病化疗方案的确定依据依据依据依据I I I地区耐药监测资料地区耐药监测资料II II II药物敏感试验结果药物敏感试验结果IIIIIIIII既

18、往用药历史既往用药历史 药物选择原则药物选择原则化疗方案化疗方案化疗方案化疗方案BBE EC CDDAA核心：核心：氟喹诺酮类氟喹诺酮类二线注射剂二线注射剂口服二线药口服二线药仍敏感的一仍敏感的一线抗结核药线抗结核药HIV/AIDS 第第5组药物组药物单耐药，多耐药和耐多药结核病化疗方案汇总表单耐药，多耐药和耐多药结核病化疗方案汇总表 已耐药物已耐药物方案方案耐耐1种药种药H3 R.Z.S.EOfx(Lfx)/6 R.Z.EOfx(Lfx)R3 H.Z.S.E.Ofx(Lfx)/9 E.H.Z.Ofx(Lfx)耐耐2种药种药含含H耐耐药药3 R.Ofx(Lfx).Am(Km).ZE/9 R.O

19、fx(Lfx).ZE含含R耐耐药药3 H.Ofx(Lfx).Am(Km).ZE/9 H.Ofx(Lfx).ZE耐耐3，4种种药药6 R(H).Ofx(Lfx).Am(Km)ZP/12 R(H).Ofx(Lfx).ZP耐多药耐多药至少耐至少耐RH6Am(Km,Cm).Ofx(Lfx).P.(Cs).Z.Pto(E)/18Ofx(Lfx).P.(Cs)Z.Pto(E)注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用PaPa加入组成方案。加入组成方案。组成有效方案有困难而对组成有效方案有困难而对R R低浓度耐药时可考虑低浓度耐药时可考虑RftRft

20、（RfbRfb）加入方案。）加入方案。【广泛耐药结核病化学方案和选择药物的原则【广泛耐药结核病化学方案和选择药物的原则】参照参照MDRTBMfxVV注射用注射用药疗程药疗程全疗程全疗程药物和方案的调整药物和方案的调整必须最终符合化疗必须最终符合化疗原则，必须经过集原则，必须经过集体讨论认可体讨论认可IIIIIIIV指证指证指证指证发生较为严重的药物不良反应发生较为严重的药物不良反应药敏试验结果提示药敏试验结果提示方案存在缺陷方案存在缺陷患者对药物患者对药物的耐受性差的耐受性差【耐药结核病化学治疗方案的调整【耐药结核病化学治疗方案的调整】范范 例例调整用药时间减低剂量辅助用药依从性降低依从性降低

21、过敏停用相关药物停用相关药物禁止脱敏药物禁止脱敏药物t禁用同一类化学禁用同一类化学结构具交叉过敏结构具交叉过敏的药物进行替代的药物进行替代脏器功能损害脏器功能损害1肝功能损害：肝功能损害：采用主要经肾采用主要经肾脏排泄的药物脏排泄的药物替代，如注射替代，如注射用抗结核药物用抗结核药物和左氧氟沙星和左氧氟沙星2肾功能损害：肾功能损害：避免使用注射避免使用注射用抗结核药。用抗结核药。3血小板减少或血小板减少或咯血：避免使咯血：避免使用对氨水杨酸用对氨水杨酸及其复合制剂。及其复合制剂。完成完成完成完成治疗治疗治疗治疗失败失败失败失败拒治拒治拒治拒治丢失丢失丢失丢失死亡死亡死亡死亡迁出迁出迁出迁出治愈

22、治愈治愈治愈【耐多药结核病化学治疗转归【耐多药结核病化学治疗转归】5t3t2t-5【耐药结核病化学治疗药品不良反应的防治耐药结核病化学治疗药品不良反应的防治】耐药结核病化疗药物的不良反应繁多且较严重，是影响患者耐药结核病化疗药物的不良反应繁多且较严重，是影响患者依从性，导致治疗中断或治疗失败的主要因素之一。熟悉耐依从性，导致治疗中断或治疗失败的主要因素之一。熟悉耐药结核病化疗方案中所选药物的适应证、禁忌证、用药剂量药结核病化疗方案中所选药物的适应证、禁忌证、用药剂量和方法、患者既往药品不良反应史以及本次用药过程中的密和方法、患者既往药品不良反应史以及本次用药过程中的密切观察，是防止药品不良反应

23、的发生、及时发现和有效处理切观察，是防止药品不良反应的发生、及时发现和有效处理药品不良反应的关键所在。参考相关专业书籍，尤其要注意药品不良反应的关键所在。参考相关专业书籍，尤其要注意用药前务必认真阅读生产厂家提供的药品说明书，以便加深用药前务必认真阅读生产厂家提供的药品说明书，以便加深对所用药品的剂量、使用方法和和可能出现的不良反应有一对所用药品的剂量、使用方法和和可能出现的不良反应有一个较为全面而深刻的认知。个较为全面而深刻的认知。耐药结核病肾功能不全患者部分抗结核药物剂量与用法的调整耐药结核病肾功能不全患者部分抗结核药物剂量与用法的调整a a药物药物用药剂量与方法用药剂量与方法变更与否变更

24、与否肌酸酐清除率肌酸酐清除率30 ml/min30 ml/min或或血液透析患者推荐剂量血液透析患者推荐剂量b b和频率和频率剂量（剂量（mg/mg/日）日）用法用法异烟肼异烟肼否否300300每日每日1 1次次利福平利福平否否600600每日每日1 1次次吡嗪酰胺吡嗪酰胺是是252535mg/kg/35mg/kg/次次每周每周3 3次次乙胺丁醇乙胺丁醇是是151525mg/kg/25mg/kg/次次每周每周3 3次次链霉素链霉素c c是是121215 mg/kg/15 mg/kg/次次每周每周2-32-3次次丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素c c是是101012 mg/kg/12 mg/kg/次次每

25、周每周2-32-3次次卷曲霉素卷曲霉素c c是是121215 mg/kg/15 mg/kg/次次每周每周2-32-3次次氧氟沙星氧氟沙星是是600600800mg/800mg/次次每周每周3 3次次左氧氟沙星左氧氟沙星是是7507501000mg/1000mg/次次每周每周3 3次次莫西沙星莫西沙星否否400400每日每日1 1次次环丝氨酸环丝氨酸是是250250d d每日每日1 1次次丙硫异烟胺丙硫异烟胺否否600-800600-800每日每日2-32-3次次对氨水杨酸对氨水杨酸e e否否800-1200800-1200每日每日1-31-3次次血药浓度的监测血药浓度的监测 目的目的不良反应不

26、良反应不良反应不良反应药物效果药物效果药物效果药物效果结束语结束语 DR-TB DR-TB尤其是尤其是MDR-TBMDR-TB的治疗至今仍处于投入与产出明显不成比例的的治疗至今仍处于投入与产出明显不成比例的 状态，主要表现在高治疗费用、高毒副反应、长程治疗和低疗效，状态，主要表现在高治疗费用、高毒副反应、长程治疗和低疗效，需要进一步积累经验和研究新的药物。需要进一步积累经验和研究新的药物。化学治疗仍是控制耐药结核病的主要手段。化学治疗仍是控制耐药结核病的主要手段。掌握抗结核药物的选择和方案的制定是最大限度提高掌握抗结核药物的选择和方案的制定是最大限度提高DR-TBDR-TB治愈率治愈率 的关键

27、环节之一，尤其要注意保证足够数量的有效化疗药物联合和的关键环节之一，尤其要注意保证足够数量的有效化疗药物联合和 足够长的疗程，以及药物不良反应的防治。足够长的疗程，以及药物不良反应的防治。DOTS-PlusDOTS-Plus是保障是保障DR-TBDR-TB最有效的治疗管理措施。最有效的治疗管理措施。鉴于化疗效果的有限性，免疫、介入、外科手术以及中医中药等其鉴于化疗效果的有限性，免疫、介入、外科手术以及中医中药等其 它综合治疗手段可酌情选用。它综合治疗手段可酌情选用。在没有更有效的抗结核新药问世以前，在没有更有效的抗结核新药问世以前，MDR-TBMDR-TB、XDR-TBXDR-TB尤其是尤其是TDR-TDR-TB TB已成为不治之症。所以已成为不治之症。所以,当前的关键措施在于阻断当前的关键措施在于阻断DRMDRXDRDRMDRXDR TDR TDR。这也是本课题的重要意义之一。这也是本课题的重要意义之一。