细胞信号转导05肿瘤学基础硕士 .ppt

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1、 细胞信号转导、细胞信号转导、生长因子与肿瘤生长因子与肿瘤 第一节第一节 细胞信号转导细胞信号转导 当今世界上最受重视的学科是当今世界上最受重视的学科是生命学科生命学科和和信息学科信息学科，细胞信号转导事实上就是研究细胞，细胞信号转导事实上就是研究细胞生物学现象和生物大分子结构信息的二大内容生物学现象和生物大分子结构信息的二大内容混合。混合。细胞与细胞之间相互联系及细胞对外来刺细胞与细胞之间相互联系及细胞对外来刺激的反应是细胞生命活动的重要表现。它依赖激的反应是细胞生命活动的重要表现。它依赖于复杂细胞通讯网来完成，从而调控机体内每于复杂细胞通讯网来完成，从而调控机体内每个细胞的生长、分化、凋亡

2、（死亡）和物质代个细胞的生长、分化、凋亡（死亡）和物质代谢，以保证整个机体生命活动的正常进行。谢，以保证整个机体生命活动的正常进行。一一 概述概述 （一）概念：（一）概念：将将信号信号由细胞外传到由细胞外传到细胞内细胞内，引起细，引起细胞内胞内代谢代谢和和基因表达基因表达改变称为信号转导改变称为信号转导（signalsignal transduction transduction）。）。信号转导系统信号转导系统是由能接受信号的是由能接受信号的特定受体特定受体，受体后的，受体后的信信号转导途径号转导途径以及其以及其作用效应作用效应所组成。所组成。（二）细胞间信号传递类型：（二）细胞间信号传递类型

3、：1.直接接触型：直接接触型：细胞间信号传递通过细胞膜结合分子细胞间信号传递通过细胞膜结合分子的相互的相互识别识别与与粘合粘合进行信息交流。介导这进行信息交流。介导这种作用的多数为一些膜的糖被结构。它在种作用的多数为一些膜的糖被结构。它在免疫反应及个体发育中起作用免疫反应及个体发育中起作用。2.2.直接联系型：直接联系型：相邻的细胞通过细胞之间相邻的细胞通过细胞之间缝隙连接缝隙连接（gap junctiongap junction）进行信号传递。缝隙进行信号传递。缝隙连接由相邻两个细胞膜的跨膜蛋白组成连接由相邻两个细胞膜的跨膜蛋白组成两个半通道对接而成，通道中间孔径为两个半通道对接而成，通道中

4、间孔径为1.5-21.5-2nmnm。见于上皮、神经元、平滑肌、见于上皮、神经元、平滑肌、心肌等细胞之间信号传递。缝隙连接在心肌等细胞之间信号传递。缝隙连接在细胞增殖调控，胚胎发育，代谢协调及细胞增殖调控，胚胎发育，代谢协调及神经细胞的电偶联传导等方面发挥重要神经细胞的电偶联传导等方面发挥重要作用。作用。如促甲状腺激素与甲状腺分泌细胞如促甲状腺激素与甲状腺分泌细胞膜受体结合，使细胞内膜受体结合，使细胞内cAMP、Ca2+增加，增加，经过缝隙连接直接进入相邻细胞，其结经过缝隙连接直接进入相邻细胞，其结果是激素刺激一个甲状腺细胞，可促使果是激素刺激一个甲状腺细胞，可促使多个相邻细胞同时分泌甲状腺素

5、。多个相邻细胞同时分泌甲状腺素。3.间接联系型：间接联系型：指大分子信息分子或相隔一定距离指大分子信息分子或相隔一定距离的细胞间信息交流。主要通过的细胞间信息交流。主要通过信息分子信息分子与靶细胞受体结合与靶细胞受体结合而进行信息传递。而进行信息传递。细胞间信号传递过程包括以下细胞间信号传递过程包括以下步骤步骤：信号发放细胞信号发放细胞合成合成和和分泌分泌信息分子。信息分子。信息分子信息分子到达到达靶细胞，靶细胞上特异受体靶细胞，靶细胞上特异受体接接受受信息分子。信息分子。信息分子与受体的复合物信息分子与受体的复合物启动启动细胞内信号转细胞内信号转导途径，并触发导途径，并触发细胞代谢细胞代谢及

6、及基因表达改变基因表达改变。信息分子信息分子去除去除，细胞反应，细胞反应终止终止。二二 细胞间信息分子细胞间信息分子（一）概念：（一）概念：由由细细胞胞合合成成和和分分泌泌，并并能能传传递递信信息息的的一一类化学物质。它能调节靶细胞的生命活动。类化学物质。它能调节靶细胞的生命活动。细细胞胞间间信信息息分分子子包包括括激激素素，生生长长因因子子、细胞因子、神经递质及局部化学介质等。细胞因子、神经递质及局部化学介质等。（二）作用方式：（二）作用方式：1.1.内分泌内分泌（endocrineendocrine）体内特殊分泌细胞分体内特殊分泌细胞分泌的各种化学介质，如激素，通过血液循环输送泌的各种化学

7、介质，如激素，通过血液循环输送到身体各个部分，被到身体各个部分，被远距离远距离靶细胞上受体识别，靶细胞上受体识别，结合发挥作用。结合发挥作用。2.2.旁分泌旁分泌（paracrineparacrine）细胞分泌信息分子只细胞分泌信息分子只对对邻近邻近的靶细胞起作用。采用这种方式有神经递的靶细胞起作用。采用这种方式有神经递质（如神经元之间突触传递）及一些生长因子。质（如神经元之间突触传递）及一些生长因子。3.3.自分泌自分泌（autocrineautocrine）细胞能对它们细胞能对它们自身自身分分泌信息分子起反应，即分泌细胞和靶细胞为同一泌信息分子起反应，即分泌细胞和靶细胞为同一细胞。许多生长

8、因子能以这种方式起作用。细胞。许多生长因子能以这种方式起作用。（三）分类：（三）分类：1.1.亲水性：亲水性：包包括括大大部部分分激激素素、生生长长因因子子、细细胞胞因因子子及及神神经经递递质质。它它们们不不能能穿穿过过细细胞胞膜膜，须须与与细细胞胞膜膜上上相相应应受受体体结结合合，后后将将细细胞胞外外信信息息分分子子（第第一一信信使使）转转换换为为细细胞胞内内信信息息分分子子（第第二二信信使使），然然后后通通过过一一系系列列细细胞胞内内信信号号转转导导途途径径，将将信信号号传传递递到到效效应应器器，产产生生相相应应的的生生物物效应。效应。2.2.亲脂性：亲脂性：能能直接穿过直接穿过细胞膜，如

9、甾类激素、甲状细胞膜，如甾类激素、甲状腺素、前列腺素、腺素、前列腺素、1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3。亲脂性信息亲脂性信息分子的受体在细胞质或细胞核上。当它们与分子的受体在细胞质或细胞核上。当它们与受体结合后，其复合物能与受体结合后，其复合物能与DNADNA特异区结合，特异区结合，调控基因表达，产生相应的生物效应。调控基因表达，产生相应的生物效应。（四）作用：（四）作用：细胞间信息分子与靶细胞特异受体结细胞间信息分子与靶细胞特异受体结合，改变受体的性质与作用，从而引发细胞合，改变受体的性质与作用，从而引发细胞内信号转导的级联反应，使靶细胞产生信息内信号转导的级联反应，使靶细

10、胞产生信息分子的效应，实现细胞间进行信息传递的作分子的效应，实现细胞间进行信息传递的作用。用。三三 受受 体体 （一）概念：（一）概念：受受体体（receptor,receptor,R R）是是位位于于细细胞胞膜膜和和细细胞胞内内的的一一些些能能识识别别和和专专一一性性结结合合相相应应配配体体，从从而而转转导导信信息息，使使靶靶细细胞胞产产生生各各种种生生物物效效应应的的特殊蛋白质分子特殊蛋白质分子。配配体体（LigandLigand,L L）是是能能与与相相应应受受体体特特异异结结合合，而而发发挥挥生生物物学学作作用用的的活活性性分分子子。包包括括激激素素、生生长长因因子子、细细胞胞因因子子

11、、神神经经递递质质、抗抗原原、某某些些药药物物、毒毒物物等等。配配体体可可分分为为激激动动剂和拮抗剂两大类。剂和拮抗剂两大类。（二）分类：（二）分类：1.1.按按配配体体种种类类分分类类：可可分分为为激激素素受受体体、药药物物受受体体、生生长长因因子子受受体体、细细胞胞因因子子受受体体、抗抗原原受受体体、毒毒物物受体等。受体等。2.2.按按受受体体结结构构与与功功能能关关系系分分类类：可可分分为为受受体体家家族族，指指分分子子结结构构与与功功能能相相似似的的一一组组受受体体；受受体体超超家家族族，指分子结构相似，但功能不同的一组受体。指分子结构相似，但功能不同的一组受体。3.3.按受体定位分类

12、：可分为按受体定位分类：可分为膜受体、细胞内受体膜受体、细胞内受体。4.4.按按膜膜受受体体结结构构、信信号号转转导导方方式式不不同同分分类类：可可分分为为配配体体门门控控离离子子通通道道型型受受体体、G G蛋蛋白白偶偶联联受受体体、酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶型型受受体体、酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶联联系系型型受体受体、粘附分子等。粘附分子等。（三）膜受体的结构与功能：（三）膜受体的结构与功能：整合在细胞膜中受体称为整合在细胞膜中受体称为膜受体膜受体。膜膜受受体体一一般般为为跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，具具有有胞胞外外区区、跨膜区跨膜区及及细胞内区细胞内区三个功能区域。三个功能区域。有有一一些些

13、膜膜受受体体如如1 1L-1L-1、1L-21L-2、1L-61L-6、TNFTNF、FasFas及及粘粘附附分分子子不不仅仅存存在在于于细细胞胞膜膜上上，而而且且还还可以可溶性形式存在于血液或体液中。可以可溶性形式存在于血液或体液中。（1 1）G G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 (G protein coupling receptors,GPCRs)：这这类类受受体体由由单单一一的的多多肽肽链链构构成成，肽肽链链含含400-600400-600个个氨氨基基酸酸残残基基。细细胞胞外外区区位位于于受受体体N N端端，与与配配体体相相结结合合；跨跨膜膜区区具具有有七七次次跨跨膜膜的的螺螺旋旋结结构

14、构，故故也也称称七七次次跨跨膜膜受受体体；细细胞胞内内区区与与鸟鸟苷苷酸酸结结合合调调节节蛋蛋白白（guanine guanine nucleotide nucleotide binding binding regulatory proteins,regulatory proteins,G G蛋白蛋白）偶联。）偶联。多多种种神神经经递递质质、肽肽类类激激素素、生生长长因因子子等等受受体体都属于此型受体都属于此型受体。G G蛋白的结构：蛋白的结构：由由三三个个亚亚基基组组成成的的三三聚聚体体，结结合合在在膜膜的的胞胞质质面面，总总分分子子量量约约100100kDkD。亚亚基基上上具具有有受受体体

15、结结合合位位点点，与与G G蛋蛋白白偶偶联联的的受受体体结结合合；具具有有鸟鸟苷苷酸酸结结合合位位点点，可可以以结结合合GTPGTP或或GDPGDP；具具有有腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶结结合合位位点点，与与腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶结结合合；具有具有GTPGTP酶活性酶活性，可将，可将GTPGTP水解成水解成GDPGDP。亚亚基基形形成成紧紧密密的的复复合合物物，充充当当亚亚基基在在膜膜内内侧侧的的抛抛描描点点及及调调节节亚亚基基活活性性。亚亚基基单单独独存存在在可可激激活活磷磷酯酯酶酶A A2 2活活性性，三三聚聚体体时时此此作用消失。作用消失。G G蛋白的分类：蛋白的分类：GsGs蛋白能激活腺

16、苷酸环化酶作用，蛋白能激活腺苷酸环化酶作用，GiGi蛋白能抑制腺苷酸环化酶作用，蛋白能抑制腺苷酸环化酶作用，GqGq蛋白能激活磷脂酶蛋白能激活磷脂酶C C作用，作用，GoGo蛋白能影响蛋白能影响CaCa2 2、NaNa+、K K+通道，通道，GtGt蛋白能激活视觉作用，蛋白能激活视觉作用，GolfGolf蛋白能激活嗅觉作用。蛋白能激活嗅觉作用。G G蛋白的作用：蛋白的作用：图图5-1受体通过受体通过G蛋白与效应酶（腺苷酸环化酶）偶联的模型（引自金惠铭等，蛋白与效应酶（腺苷酸环化酶）偶联的模型（引自金惠铭等，1997）G G蛋白上结合蛋白上结合GTP-GDPGTP-GDP的转换的转换在在激活激活

17、-灭活效应酶灭活效应酶中起了关键作用，中起了关键作用，G G蛋白实际蛋白实际上是信号转导通路中的上是信号转导通路中的“开关蛋白开关蛋白”。此型受体主要参与此型受体主要参与细胞物质代谢的调节细胞物质代谢的调节和和基因转录的调控。基因转录的调控。(2)(2)酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体 (protein tyrosine kinase receptors)protein tyrosine kinase receptors)：此此型型受受体体都都是是跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，胞胞外外区区位位于于质质膜膜表表面面与与配配体体结结合合区区，跨跨膜膜区区只只有有一一个个螺螺旋旋，细细胞胞内内区区具

18、具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶(protein protein tyrosine tyrosine kinase,PTK)kinase,PTK)活活性性区区及及若若干干自自身身具具有有酪氨酸残基酪氨酸残基(TyrTyr)磷酸化位点磷酸化位点。自自身身磷磷酸酸化化位位点点成成为为酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶底底物物的的识识别别位位点点。当当底底物物与与它它结结合合，可可催催化化底底物物蛋蛋白白的的特特定定TyrTyr磷磷酸酸化化，从从而而通通过过级级联联式式的的磷磷酸酸化化反应而使反应而使信号逐级转导和放大信号逐级转导和放大。目前已知目前已知PTKPTK底物蛋白都具有底物蛋白都具有SrcSr

19、c原癌基因家原癌基因家族同源区族同源区2 2（srcsrc homology domain 2,homology domain 2,SH2 SH2）和和SH3SH3的的结构域结构域，SH2SH2结构域结构域能专一性地识别并结合能专一性地识别并结合酪氨酸磷酸位点酪氨酸磷酸位点，SH3SH3结构域结构域则能专一性地识别则能专一性地识别并结合并结合脯氨酸序列脯氨酸序列。现已发现。现已发现2020多种参与细胞内多种参与细胞内信号转导的胞质蛋白和细胞骨架蛋白都含有信号转导的胞质蛋白和细胞骨架蛋白都含有SH2SH2与与SH3SH3结构域，如结构域，如RasGTPRasGTP酶激活蛋白酶激活蛋白(GAPGA

20、P)、生长生长因子受体结合蛋白因子受体结合蛋白-2(-2(GRB2GRB2)、磷脂酶磷脂酶C-(C-(PLC-PLC-)、磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3激酶激酶(PI-3KPI-3K)、RafRaf蛋白、丝蛋白、丝裂原活化蛋白激酶裂原活化蛋白激酶(MAPKMAPK)、非受体型非受体型PTKPTK、信号信号转导子和转导子和转录激活子转录激活子(STATSTAT)家族等。家族等。上述各类上述各类PTKPTK的底物分子都可通过其含有的的底物分子都可通过其含有的SH2SH2结构域结构域与与PTKPTK受体受体中酪氨酸残基中酪氨酸残基自身磷酸化自身磷酸化位点位点的相应序列结合，在的相应序列结合，在PTKP

21、TK的催化下底物分的催化下底物分子酪氨酸残基磷酸化而被激活。因此子酪氨酸残基磷酸化而被激活。因此酪氨酸残酪氨酸残基磷酸化基磷酸化和和去磷酸化状态去磷酸化状态决定了具有决定了具有SH2SH2结构结构域的下游底物分子的结合域的下游底物分子的结合或或解离状态解离状态，成为信，成为信号转导过程的号转导过程的开关开关。图图5-2 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体作用方式型受体作用方式 这这型型受受体体的的配配体体是是细细胞胞生生长长调调节节因因子子，如如血血小小板板源源性性生生长长因因子子(PDGF)PDGF)，表表皮皮生生长长因因子子(EGF)EGF)，成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子

22、子(FGF)FGF)，胰胰岛岛素、白介素等。素、白介素等。此此型型受受体体主主要要参参与与细细胞胞增增殖殖分分化化、分分裂及癌变。裂及癌变。(3)(3)酪氨酸蛋白激酶联系型的受体酪氨酸蛋白激酶联系型的受体 (protein protein tyrosine tyrosine kinase-associated kinase-associated receptorsreceptors)：此此型型受受体体本本身身不不具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性，其其胞胞内内区区含含有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶的的结结合合位位点点。当当配配体体与与受受体体结结合合后后，受受体体亚亚基基二二聚聚化

23、化，使使受受体体胞胞内内域域靠靠近近，结结合合并并激激活活胞胞质质中中具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性的的另另一一类类激激 酶酶(just just another another kinasekinase或或 janusjanus kinase,kinase,JAKJAK)的的活性。活性。JAKJAK激活后使受体上酪氨酸残基发生磷酸化，激活后使受体上酪氨酸残基发生磷酸化，又能使含特定又能使含特定SH2SH2结构域如信号转导子和转录激结构域如信号转导子和转录激活子活子(signal transducer and activator of signal transducer and

24、activator of transcription,transcription,STATSTAT)磷酸化。从而启动细胞磷酸化。从而启动细胞内信号转导过程。这类受体的配体主要是细胞内信号转导过程。这类受体的配体主要是细胞因子和生长因子，如生长激素、干扰素、白介因子和生长因子，如生长激素、干扰素、白介素、集落刺激因子、红细胞生成素素、集落刺激因子、红细胞生成素(EPO)EPO)等。参等。参与细胞生长、分化和凋亡。与细胞生长、分化和凋亡。四四 效应酶效应酶 (effective enzymeeffective enzyme)效效应应酶酶是是指指能能把把细细胞胞外外第第一一信信使使的的信信息息转转换

25、换为为细细胞胞内内第第二二信信使使的的酶酶。第第二二信信使使调调节节细细胞胞内内各各种种通通路路，从从而而表表现现出出第第一一信信使使的的生生物物效效应应。效效应应酶酶包包括括合合成成或或降降解解第第二二信信使使的的酶酶，改改变变膜膜电电位位或或调调节节离离子子流流动动的的通通道道以以及及膜转运蛋白。膜转运蛋白。如如：腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶(ACAC)、鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶(GCGC)、磷磷酸酸二二酯酯酶酶(PDE)PDE)、磷磷脂脂酶酶C C（PLCPLC）、神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂酶(SMaseSMase)等。等。五五 第二信使第二信使(second messenger)second

26、messenger)通通过过效效应应酶酶把把细细胞胞外外信信息息分分子子的的信信号号转转换换为为靶靶细细胞胞内内信信息息分分子子，靶靶细细胞胞内内信信息息分分子子称称为为第第二二信信使使(second second messenger)messenger)。它它在在信信号号的的转转导导、放放大大过过程程中中起起着着至至关关重重要要的的作作用用，能能进进一一步步改改变变靶靶细细胞胞内内酶酶、蛋蛋白白质质活活性性，调调节节细细胞胞内内各各种种代代谢谢途途径径及及基基因因表表达达，从从而而产产生生细细胞胞外外信息分子的效应。信息分子的效应。(一一)cAcAM MP P：cAcAM MP P由由ACA

27、C水水解解ATPATP而而获获得得，正正常常细细胞胞内内cAcAM MP P平平均均浓浓度度为为10106 6mol/Lmol/L，它它对对细细胞胞调调节节作作用用是是通通过过激激活活依依赖赖cAcAM MP P的的蛋蛋白白激激酶酶(蛋蛋白白激激酶酶A A，PKAPKA)系系统统来来实实现现的的。蛋蛋白白激激酶酶A A是是一一个个四四聚聚体体的的酶酶，两两个个调调节节亚亚基基(R)R)及及两两个个催催化化亚亚基基(C)C)，每每个个调调节节亚亚基基上上有有2 2个个cAcAM MP P结结合合位位点点，催催化化亚亚基基具具有有催催化化底底物物蛋蛋白白质质某某些些特特定定丝丝氨氨酸酸苏苏氨氨酸酸

28、残残基基磷磷酸酸化化的的功功能能，使使其其活活性性改改变变，可可调调节节细细胞胞的的物物质质代代谢谢和和基基因因表表达达。PKAPKA调节基因表达：调节基因表达：在基因的转录调控区有一类在基因的转录调控区有一类cAcAM MP P反应元反应元件件(cAcAM MP P response element,response element,CRECRE)，它与它与CRECRE结合蛋白结合蛋白(cAcAM MP P response element response element binding protein,binding protein,CREBCREB)相互作用而调相互作用而调节此基因的转

29、录。当节此基因的转录。当PKAPKA的催化亚基进入细的催化亚基进入细胞核后可催化胞核后可催化CREBCREB中中133133位丝氨酸残基磷酸位丝氨酸残基磷酸化化，使，使CREBCREB形成同源二聚体与形成同源二聚体与DNADNA上上CRECRE结合，结合，从而激活受从而激活受CRECRE调控的基因转录。调控的基因转录。PKAPKA调节细胞物质代谢：调节细胞物质代谢：PKAPKA使使磷酸化酶磷酸化磷酸化酶磷酸化后，其酶活性后，其酶活性增高，促进糖原分解；使增高，促进糖原分解；使糖原合成酶磷糖原合成酶磷酸化酸化后，其酶活性受到抑制，抑制糖原后，其酶活性受到抑制，抑制糖原合成，因此合成，因此血糖增加

30、血糖增加。肾上腺素、胰高血糖素、促肾上肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、促甲状腺素、腺皮质激素、甲状旁腺素、促甲状腺素、促卵泡素、黄体生成素、抗利尿激素等促卵泡素、黄体生成素、抗利尿激素等都以都以cAMPcAMP为第二信使。为第二信使。(二二)cGcGM MP P：cGMPcGMP由由GCGC水解水解GTPGTP而获得，广泛分布于而获得，广泛分布于各种组织细胞质膜中。它对细胞调节作用是各种组织细胞质膜中。它对细胞调节作用是通过激活依赖通过激活依赖cGcGM MP P蛋白激酶蛋白激酶(蛋白激酶蛋白激酶G G，PKG)PKG)来实现的，来实现的，PKGPKG为单链多肽有调节区及为

31、单链多肽有调节区及催化区，当调节区与催化区，当调节区与cGcGM MP P结合后，催化区表结合后，催化区表现催化活性，使底物蛋白的现催化活性，使底物蛋白的丝氨酸苏氨酸丝氨酸苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化产生生物效应。产生生物效应。2020世纪世纪7070年代初发现由心房肌细胞分泌的年代初发现由心房肌细胞分泌的心心钠素钠素，作用于肾小管细胞及血管平滑肌细胞上，作用于肾小管细胞及血管平滑肌细胞上受体受体(此受体为具有鸟苷酸环化酶活性的跨膜此受体为具有鸟苷酸环化酶活性的跨膜受体受体)，受体被活化，激活，受体被活化，激活GCGC，产生产生cGcGM MP P，进进一步激活一步激活PKGPKG，最终导致血管

32、舒张和肾小管排最终导致血管舒张和肾小管排钠利尿。钠利尿。NONO、COCO通过细胞膜，激活胞浆内通过细胞膜，激活胞浆内sGCsGC产生产生cGcGM MP P，进一步激活进一步激活PKGPKG也可产生血管舒张、增也可产生血管舒张、增加血管壁通透性、抑制血小板活化的生物效应。加血管壁通透性、抑制血小板活化的生物效应。这条信息转导途径称为这条信息转导途径称为cGcGM MP P-蛋白激酶蛋白激酶G G信息转信息转导途径导途径。(三三)IPIP3 3与与DAGDAG：IPIP3 3与与DAGDAG分别为分别为细胞质中细胞质中及及细胞膜上细胞膜上的第的第二信使。二信使。IPIP3 3是一种水溶性分子，

33、可以进入胞是一种水溶性分子，可以进入胞质发挥作用。质发挥作用。IPIP3 3与内质网上与内质网上IPIP3 3受体结合后，受体结合后，使内质网膜钙通道开放，使内质网膜钙通道开放，CaCa2 2从内质网中释放从内质网中释放出来，使胞质内游离出来，使胞质内游离CaCa2+2+增加。胞质内增加。胞质内CaCa2+2+增增加，与钙调蛋白加，与钙调蛋白(CalmodutinCalmodutin,CaCaM M)结合成复结合成复合体合体(CaCa2+2+CaCaM M)，它能促进它能促进CaCaM MK K形成，而使多形成，而使多种蛋白质的磷酸化而改变其功能状态。种蛋白质的磷酸化而改变其功能状态。DAGD

34、AG是脂溶性分子，可与是脂溶性分子，可与CaCa2+2+一起激活依赖一起激活依赖CaCa2+2+、磷脂的蛋白激酶磷脂的蛋白激酶(蛋白激酶蛋白激酶C C，PKCPKC)。PKCPKC由一条肽链组成，由一条肽链组成，N N端为调节区，端为调节区，C C端为催化区，端为催化区，当调节区与当调节区与CaCa2+2+、DAGDAG结合时，催化区作用得以结合时，催化区作用得以发挥（发挥（PKCPKC激活激活）。）。PKCPKC激活后激活后催化一些蛋白质或酶上催化一些蛋白质或酶上丝氨酸丝氨酸苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化，改变它们功能，调节细，改变它们功能，调节细胞生长及代谢；胞生长及代谢；PKCPKC激

35、活后能对立早基因的反激活后能对立早基因的反式作用子的磷酸化式作用子的磷酸化，加速立早基因，加速立早基因(c-fosc-fos,c-c-junjun)表达增强，它们的表达产物具有跨越核膜表达增强，它们的表达产物具有跨越核膜传递信息的功能传递信息的功能(亦称为第三信使亦称为第三信使)，可活化晚，可活化晚期反应基因的转录，对细胞增殖有促进作用。期反应基因的转录，对细胞增殖有促进作用。(四四)CaCa2+2+：作用作用：可促进分泌细胞的分泌，如促进胰岛可促进分泌细胞的分泌，如促进胰岛细胞细胞分泌胰岛素；促进平滑肌、骨骼肌收缩。分泌胰岛素；促进平滑肌、骨骼肌收缩。可激活多种酶，如可激活多种酶，如PKCP

36、KC、PLCPLC、PLAPLA2 2等。等。与与K K、NaNa+、ClCl通道或通道密切相关蛋白质通道或通道密切相关蛋白质结合，可调节通道活动。结合，可调节通道活动。参与协调其它第二信使的信息传递作用，如参与协调其它第二信使的信息传递作用，如协调协调IPIP3 3、DAGDAG等。等。与钙调蛋白结合成与钙调蛋白结合成CaCa2+2+CaCaM M复合物。复合物。CaCa2+2+CaCaM M复合物复合物作用：作用：能激活能激活CaCa2+2+CaCaM M激酶（激酶（CaCaM MK K）；）；调节调节PKAPKA及及PDEPDE活性、激活活性、激活ACAC与与GCGC；调节细胞分裂与生长

37、：调节细胞分裂与生长：启动启动DNADNA合成促进细胞由合成促进细胞由G G1 1向向S S期过渡，期过渡，诱导核膜解体促进诱导核膜解体促进G G2 2向向M M期过渡，期过渡，参与染色体移动促进细胞进入有丝分裂后期。参与染色体移动促进细胞进入有丝分裂后期。现发现肿瘤组织中现发现肿瘤组织中CaCa2+2+CaCaM M含量是增高的含量是增高的。(五五)神经酰胺神经酰胺(ceramideceramide,CM,CM)：C CM M由由神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂酶及及神经酰胺合成酶神经酰胺合成酶产生。产生。C CM M是转导细胞外应激信号的第二信使。是转导细胞外应激信号的第二信使。C CM M的作用的

38、作用：参与细胞生长增殖：参与细胞生长增殖：C CM M 激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶(ceramideceramide-activated protein kinase,-activated protein kinase,CAPKCAPK)能磷酸化和激活能磷酸化和激活RafRaf，经逐级磷酸化后传给经逐级磷酸化后传给细胞细胞外调节蛋白激酶外调节蛋白激酶(extrocellularextrocellular regulated regulated protein protein rinaserinase,ERK ERK)，促进和调节与细胞生促进和调节与细胞生长分裂有关基因表达，启动细胞分裂长分裂

39、有关基因表达，启动细胞分裂 参与细胞凋亡：参与细胞凋亡：C CM M 激活的蛋白磷酸脂酶激活的蛋白磷酸脂酶(ceramideceramide-activated protein-activated protein phosphatasephosphatase,CAPPCAPP)可引起凋亡：可引起凋亡：C CM M 使使 c-mycc-myc基因下调基因下调和和PKCPKC失活失活；C CM M 激活应激激活的蛋白激酶激活应激激活的蛋白激酶(SAPK/JNK)SAPK/JNK)链链；C CM M 激活激活Ced-3(Ced-3(细胞死亡基因细胞死亡基因)/)/ICE(ICE(白介素白介素-1 1

40、转化酶转化酶)样蛋白激酶样蛋白激酶CPP32CPP32。六六 细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径 受体与配体结合后信号转导模式有多受体与配体结合后信号转导模式有多种，可产生不同的细胞反应。下面介绍种，可产生不同的细胞反应。下面介绍膜受体与细胞内受体介导的主要信号转膜受体与细胞内受体介导的主要信号转导途径。导途径。(一)膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信号转导途径：1.1.cAcAM MP P蛋白激酶蛋白激酶A A途径：途径：促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(ACTH)ACTH)、抗利尿激素抗利尿激素(ADH)ADH)、肾上腺素等信息分子与受体结合后，肾上腺素等信息分子与受体结合后

41、，可可激活激活GsGs蛋白蛋白，进而激活腺苷酸环化酶，进而激活腺苷酸环化酶(ACAC)，使使ATPATP水解成水解成cAcAM MP P，使使PKAPKA激活。激活激活。激活PKAPKA可对底物可对底物蛋白上的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，调节各类蛋白上的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，调节各类型细胞内型细胞内蛋白质、酶的活性蛋白质、酶的活性(活性可以是增加或活性可以是增加或降低降低)。PKAPKA还可磷酸化钙通道引起还可磷酸化钙通道引起CaCa2+2+内流内流、磷、磷酸化微管蛋白改变其构象引发细胞酸化微管蛋白改变其构象引发细胞分泌功能分泌功能，也，也可引起一系列可引起一系列基因的表达水平升高基因的表达水平

42、升高。图图5-3 cAMP蛋白激酶蛋白激酶A途径途径Gs：激活腺苷酸环化酶的激活腺苷酸环化酶的G蛋白蛋白 AC：腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 PKA：蛋白激酶蛋白激酶A CRE：cAMP反应元件反应元件 CREB：CRE结合蛋白结合蛋白 2 2.磷脂酰肌醇信号转导途径：磷脂酰肌醇信号转导途径：去去甲甲肾肾上上腺腺素素、生生长长因因子子等等信信息息分分子子与与靶靶细细胞胞膜膜受受体体结结合合后后，激激活活GqGq蛋蛋白白，进进而而激激活活磷磷脂脂酶酶C(C(PLCPLC)，促促进进IPIP3 3和和DAGDAG合合成成。IPIP3 3与与内内质质网网上上IPIP3 3受受体体结结合合，使使内内质质网

43、网内内CaCa2+2+释释放放入入胞胞浆浆中中，CaCa2+2+与与钙钙调调蛋蛋白白结结合合激激活活CaCa2+2+-Ca-CaM M激激酶酶，以以促促进进蛋蛋白白质质(酶酶)磷磷酸酸化化，产产生生各各种种生生理理生生化化反反应应。DAGDAG激激活活PKCPKC，活活化化PKCPKC在在不不同同细细胞胞中中参参与与调调节节生生长长和和代代谢谢，可可使使钙钙通通道道磷磷酸酸化化，使使CaCa2+2+内内流流增增加加，可可使使立立早早基基因因的的反反式式作作用用子子磷磷酸酸化化，加加速速立立早早基基因因表表达达，产产生生第第三三信信使使，活活化化晚晚期期反反应应基因，并转录，导致细胞增生或核型变

44、化。基因，并转录，导致细胞增生或核型变化。图图5-4磷脂酰肌醇信号转导途径磷脂酰肌醇信号转导途径 Gq：激活磷脂酶激活磷脂酶C的的G蛋白蛋白 PLC：磷脂酶磷脂酶c IP3：三磷酸肌醇三磷酸肌醇 DAG：甘油二脂甘油二脂 CaM：钙调蛋白钙调蛋白 3.3.酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径 (1 1)RasRasMAPKMAPK途径途径：表表皮皮生生长长因因子子(EGF)EGF)、血血小小板板源源性性生生长长因因子子(PDGF)PDGF)、成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子(FGF)FGF)等等与与酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶型型受受体体结结合合后后，受受体体构

45、构象象改改变变形形成成二二聚聚体体，导导致致胞胞内内区区酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶激激活活，彼彼此此可可使使对对方方酪酪氨氨酸酸残残基基磷磷酸酸化化(自自身身磷磷酸酸化化)，其其磷磷酸酸化化位位点点就就成成为为含含SH2SH2结结构构域域的的生生长长因因子子受受体体连连接接蛋蛋白白2 2(GRB2GRB2)的的高高亲亲和和力力结结合部位，合部位，图图5-5 酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径 GRB2：生长因子受体结合蛋白生长因子受体结合蛋白2 SOS：鸟苷酸交换蛋白鸟苷酸交换蛋白 MAPK：丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶 Raf：具有具有MAPKKK活性

46、活性 S6：核糖体核糖体S6 PLC：磷酯酶磷酯酶C PI3K：磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3激酶激酶 由于由于RasRas蛋白为多种生长因子信号转导过蛋白为多种生长因子信号转导过程所共有，故将此信号转导途径又称为程所共有，故将此信号转导途径又称为RasRas通路通路。该通路参与细胞生长、发育、分裂该通路参与细胞生长、发育、分裂及细胞间的功能同步等多种生理过程，及细胞间的功能同步等多种生理过程，并并在细胞恶性转化等病理过程中在细胞恶性转化等病理过程中起重要作用起重要作用。(2 2)PLCPLCPKCPKC的信号转导途径：的信号转导途径：当生长因子与相应受体结合时，可活化当生长因子与相应受体结合时，可活

47、化受体的受体的酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性，使受体中第活性，使受体中第10211021位酪氨酸残基位酪氨酸残基自身磷酸化自身磷酸化，它可，它可被含被含SH2SH2结构结构域的域的PLC-PLC-所识别并被磷酸化，磷酸化所识别并被磷酸化，磷酸化PLC-PLC-即整合到质膜上，并催化即整合到质膜上，并催化PIPPIP2 2 水解成水解成IPIP3 3 和和DAGDAG，DAGDAG进一步激活进一步激活PKCPKC，进行信号传递。进行信号传递。(3 3)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶途径途径(phosphatidyl phosphatidyl inositol-3 kinaseinosito

48、l-3 kinase，PI3KPI3K)当生长因子与相应受体结合时，可活化受当生长因子与相应受体结合时，可活化受体体酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性，使受体酪氨酸残基活性，使受体酪氨酸残基自自身磷酸化身磷酸化，可被含，可被含SH2SH2结构域的结构域的PI3KPI3K所识别并所识别并被磷酸化，被磷酸化，PI3KPI3K的的P P85 85 调节亚基调节亚基被磷酸化，调被磷酸化，调节节P P110110催化亚基的活性。催化亚基的活性。P P110110催化亚基的作用：激活催化亚基的作用：激活PI3K-AKT/PKBPI3K-AKT/PKB，能促进底物蛋白、酶磷酸化；能与能促进底物蛋白、酶磷酸化；

49、能与Ras-GTPRas-GTP结合，可促进细胞由结合，可促进细胞由G G1 1期进入期进入S S期。期。在在调节细胞生长与代谢调节细胞生长与代谢中发挥重要作用。中发挥重要作用。4.4.酪氨酸蛋白激酶联系型受体信号转导径酪氨酸蛋白激酶联系型受体信号转导径 JAK-STATJAK-STAT途径途径：许多细胞因子如干扰素许多细胞因子如干扰素(IFN)IFN)、白介素白介素3-3-6(16(1L3-6)L3-6)、粒、巨噬细胞集落刺激因子粒、巨噬细胞集落刺激因子(GMGMCSF)CSF)、促红细胞生成素促红细胞生成素(EPO)EPO)等的膜受体本身等的膜受体本身并无激酶活性，当配体与受体结合时，可使

50、并无激酶活性，当配体与受体结合时，可使受体二聚体化，并与胞浆中的另一类具有酪受体二聚体化，并与胞浆中的另一类具有酪氨酸蛋白激酶活性的激酶（氨酸蛋白激酶活性的激酶（JAKJAK）相结合，并相结合，并使使JAKJAK激活。激活。图图5-6 JAK-STAT信号转导途径信号转导途径JAK：另一类激酶另一类激酶 STAT：信号转导子和转录激活子信号转导子和转录激活子 JAKJAKSTAKSTAK途径比较简单，其间参与的途径比较简单，其间参与的环节不多，但许多细胞因子均有其专一环节不多，但许多细胞因子均有其专一的的JAKJAKSTATSTAT途径，因此该途径具有多样途径，因此该途径具有多样性与灵活性。性