糖尿病与脑血管疾病 .ppt

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1、 糖尿病与心血管病变糖尿病与心血管病变 复旦大学华山医院复旦大学华山医院 内分泌糖尿病研究所内分泌糖尿病研究所 糖尿病防治研究中心糖尿病防治研究中心 朱朱 禧禧 星星6 T2-DM命名和定义的发展命名和定义的发展6Diabetes Mellitus:集中于糖代谢集中于糖代谢6Diabesity:多数伴有肥胖多数伴有肥胖6Diabetes Mellipidtus:发展为糖、脂病发展为糖、脂病6T2-DM是代谢综合征的主要成是代谢综合征的主要成员（员（WHO）6T2-DMCHD 等同病等同病 （ATP-）Story ofTITANIC&IcebergBHCZXQ:HEALTHLife Style

2、DiseasesT2-DMIGTHypertensionDyslipidemiaObesityMicroalbuminuriaetcHYPERINSULINEMIAIsomaa et al.Diabetes Care 2001.CVD morbidity&mortality&the Metabolic Syndrome (Botnia study:3570 years)6Metabolic Syndrome seen in:=10%females&15%males with NGT(n=1988)=42%&64%with IFG/IGT(n=798)=78%&84%with Type 2 di

3、abetes(n=1697)63-fold increase risk for CHD&stroke in people with Metabolic Syndrome(P 0.001)6CVD mortality markedly increased in subjects with the Metabolic Syndrome in 6.9 year follow-up(12%v 2.2%,P 0.001)Magnitude of the Atherosclerotic Burden in T2DMMagnitude of the Atherosclerotic Burden in T2D

4、M Asymptomatic Diabetics Have Significant CV disease Asymptomatic Diabetics Have Significant CV disease 6Diabetes is diagnosed late:50%of newly diagnosed T2DM have CV disease6Type 2 diabetics have a 2-fold increase in silent ischemia and unrecognized myocardial infarction6Asymptomatic T2DM patiants

5、have marked atherosclerosis by carotid sonography(IMT)or electron beam CT Kannel,AHJ,1990;NDDG,Diabetes in America.2nd ed.NIH,1995;Harris,D.Care 1998;Haffner,NEJM 1998;Bonora,Diabetologia 2000;Schugrin,D.Care 2001 T2-DM中动脉硬化负担的程度中动脉硬化负担的程度6DM患患CV病病2-4倍于非倍于非DM者者6估计在估计在T2-DM中死亡原因的中死亡原因的75%为为CV病病;6在美国在

6、美国,用于用于DM的医保费用的医保费用,每年约每年约9000亿美元亿美元6总费用中的总费用中的75%用于用于CV病病6kannel,Ahu,1990;ZIEGLLER,Daib Metab Rev 1994;NDOG,Diabetes in America,2nd ed.6NIH,1995;Harris,D.Care 1998;Lowell,Diabetologla,2000 Death From CHD in Type 2 Diabetic PatientsWith or Without Previous Myocardial Infarction Survival(%)100 80 60

7、40 no Diabetes and no Previous MI (n=1304)Diabetes and no Previous MI (n=890)no Diabetes and Previous MI(n=69)20 Diabetes and Previous MI (n=169)0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998;339;229-234.DECODE研究研究(Diabetes Epidemiology:Collaborative analysis of Diagnosis criteria in Europe)

8、6欧洲欧洲13个中心个中心625,364人人 -1,275人有糖尿病史人有糖尿病史6共跟踪共跟踪10年年 (平均平均7.3年年)6包括包括13个有关男性的研究个有关男性的研究 (132,785人年人年)和和6个有关女性的研究个有关女性的研究 (48,900人年人年)DECODE Study Group.Lancet 1999;354;617-621 Decode研究的结果研究的结果6餐后餐后2小时血糖比空腹血糖更有力的预测死亡小时血糖比空腹血糖更有力的预测死亡;2h blood glucose is more powerful at predicting premature death fro

9、m all causes than fasting blood glucose levels6无论空腹血糖水平怎样无论空腹血糖水平怎样,餐后血糖水平的提高都会增加死亡的危险餐后血糖水平的提高都会增加死亡的危险;For any level of fasting glucose,the risk of premature death increased with increasing 2-h glucose Source:DECOOE Study Group .Br J Med 1994:317:371 -375餐后血浆葡萄糖水平与死亡的危险餐后血浆葡萄糖水平与死亡的危险6 (mmol/L)DEC

10、ODE 研究小组研究小组 (Lance 1999,35.617-21)DECODE:结论结论6餐后餐后2小时血糖小时血糖 (2H-PG)是糖尿病死亡是糖尿病死亡的独立危险因素的独立危险因素.DECODE Study Group .Lancet 1999;354:617-621 HbA1c As a Predictor of Coronary Artery Disease in T2DM P0.01 vs lowest tertile p0.05 vs lowest terile CHD Mor AII CHD Events 25 20 15 Incidence in 3.5 years 10

11、(%)5 6%6%-7.9%7.9%6%6%-7.9%7.9%HbA1c Tertile HbA1c Tertile Kuuslsto J.at alDiabetes.1994:43:960-967 血浆葡萄糖时相与动脉硬化关系血浆葡萄糖时相与动脉硬化关系6比较比较FPG,OGTT服糖后服糖后PG (30m 60m 90m 120m)PGS(高峰高峰),OGTT时糖面积和时糖面积和 HbA1c 与颈动脉与颈动脉IMT之间之间关系关系;6PG和和PGS与与IMT关系较关系较FPG和和 HbA1c更相关更相关6PGS中以中以 120m 最相关最相关,30m 无相关无相关 Diab care 200

12、0;23:1830 餐后血浆葡萄糖餐后血浆葡萄糖(PPG)6许多因素可影响许多因素可影响PPG曲线曲线,如如CHO吸收吸收,胰岛素和胰升血胰岛素和胰升血糖素分泌状态等糖素分泌状态等;6进餐开始进餐开始10分钟后分钟后,血糖开始血糖开始 ,吸收持续吸收持续5-6小时小时6PGS (高峰高峰)的时间和大小取决与进餐计时的时间和大小取决与进餐计时,进餐量及其进餐量及其成份成份;6DM的餐后血糖高峰在的餐后血糖高峰在2小时小时,在在GDM则为则为1-h.Diab care 2001;24:775 FPG 和和 2h-PG 均需重视均需重视 (一一)一一.19851998 因因 1985 WHO DM诊

13、断标准诊断标准 中中 FPG和和2h-PG并不相当并不相当,渐发现筛查和早渐发现筛查和早 期诊断有遗漏期诊断有遗漏,控制达标不佳控制达标不佳 渐渐重渐渐重 视和视和 强调强调2h-PG水平水平.二二.FPG代表基础水平，代表基础水平，2h-PG反映负荷后水平，反映负荷后水平，有不同的临床意义有不同的临床意义 FPG 和和 2h-PG 均需重现均需重现 (二二)三三.1998年年 ADA/WHO DM 诊断标诊断标 FPG 为为 126mg/dl,FPG 和和 2h-PG 相当性相当性较好较好,IGT 心血管危险性与心血管危险性与DM相似相似 ,需加强随访需加强随访 IDF-WPR T2-DM

14、诊疗指南诊疗指南,要求要求FPG 和和 2h-PG 以及以及HbA1C都须达标都须达标 大大 动动 脉脉=內膜內膜:內皮细胞內皮细胞,內皮下间隙內皮下间隙,內弹力內弹力层层=中膜中膜:平滑肌细胞平滑肌细胞(SMC),细胞外基质细胞外基质(ECM),外弹力层等外弹力层等=外膜外膜:也可有也可有SMC,胶元胶元,弹性蛋白弹性蛋白,血血管滋养血管等管滋养血管等DM血管病变的病理生理基础内皮细胞生理功能紊乱血管平滑肌细胞功能紊乱泡沫细胞和脂条、斑块形成6代谢综合征：高糖，高血压，血脂紊乱 etc.6ROS(高糖引出)，氧化应激6血小板功能紊乱及凝血功能异常6炎症反应和粘附分子参与6抽烟:尼古丁HbCO

15、缺氧內皮损伤 內皮功能障碍和病变內皮功能障碍和病变6內皮细胞（內皮细胞（EC）在生理或病理时可分泌在生理或病理时可分泌ACE，因子，因子，tPA,PAI-1，NO，PGI2，TXA2,ET,LPL 等等 6DM 时，时，因子、因子、PAI-1、ET和和ACE,NO，促促进血凝，內皮损伤，进而促进炎症反应进血凝，內皮损伤，进而促进炎症反应6炎症细胞因子如炎症细胞因子如TNF-和和MCP-1(单核细胞趋化单核细胞趋化蛋白蛋白-1)等在多种因素联合作用下，使等在多种因素联合作用下，使mono移移行至內皮下层并分化成巨噬细胞，吞噬氧化或行至內皮下层并分化成巨噬细胞，吞噬氧化或/和糖化和糖化LDL-C成

16、为成为foam cell，并可分泌基质金并可分泌基质金属蛋白酶，降解斑块帽基质，属蛋白酶，降解斑块帽基质，6泡沫细胞在泡沫细胞在VCAM 和和WBC的参与下，粘附于內的参与下，粘附于內膜，逐渐形成斑块膜，逐渐形成斑块 斑块斑块6不稳定型斑块：不稳定型斑块：含大量炎症细胞和脂质，含大量炎症细胞和脂质，纤维帽较薄，易破，纤维帽较薄，易破，6稳定型斑块：稳定型斑块：纤维帽较厚，炎症细胞和纤维帽较厚，炎症细胞和脂质较少。脂质较少。NO的生理功能6抑制血小板的激活6血管扩张6抑制管壁炎性反应6抑制平滑肌细胞的增殖、移行内皮素-1的生理功能6肾脏钠、水潴留6增加血管张力6刺激肾素-血管紧张素系统6血管平滑

17、肌增生 平滑肌细胞平滑肌细胞6病理时（如病理时（如DM），），SMC在在PDGF（血小血小板源生长因子）和板源生长因子）和TNF-，IL-1，TGF-等细胞因子的作用下移行至內膜并增生等细胞因子的作用下移行至內膜并增生6SMC可合成可合成ECM，如胶质，葡糖氨基多如胶质，葡糖氨基多糖，使血管基质增生糖，使血管基质增生炎症反应与动脉硬化炎症反应与动脉硬化和和T2-DM形成有关形成有关炎症反应与免疫相关炎症反应与免疫相关 Type of Immune Systems Innate immune syst(IIS)inflammation specially related-1st line def

18、ense agnt noxious stimuli*an ancient inherited defense system using germ line-encoded protein to recognize pathogen and trigger elimination;takes 1-2 daysTypes of Immune System(contd)Adaptive(acquired)immune system(AIS)*only in vertebrates,*more sophisticated immune response mediated by B&T lymphocy

19、tes and Igs;takes several days or moreInnate Immune SystemPhagocytic cells:monocytes¯ophagesacute phase reactants cytokines complementsacute phase reactants Mono-macrophages6On the lst line defense of IIS,6Arise from procursor within marrow,6Tissue monocytes migrating from circulation secrete fa

20、ctors:IL-1,2,6,TNF-,central to Ag-specific activation of T&B cellsMono-macrophages(contd)6Mediate innate immune effector functions:destruction of Ab-coated bacteria,tumor cells or even normal hematopoitic cells6Mediate Ag-nonspecific lytic activity and eliminate cell types like tumor cells without A

21、bAcute Phase Reactants(Proteins)6Inc or Dec in amount in response to inflammation by hepatocytes6Increment as little as 50%(complement),or as large as 1,000-fold(CRP)Complements6An important soluble component of IIS:regulatory proteins for cell lysis,6C3 when bound to foreign antigen surfaces opsoni

22、zation for phagocytosis Cytokines6Soluble proteins from various cell types critical for both IIS&AIS,6Chief stimulators of the acute phase protein changes,6activated macrophages,monocytes&adipocytes are important sources;IL-6,TNF-,resistin and adiponectin are examples of potent adipose cytokines,6Ex

23、pression perturbed in most immune,inflammatory and infectious diseasesProinflammatory Cytokines6由由mono/phagocyte按应激要求而生成如按应激要求而生成如IL-6，TNF-等等6化学因子（化学因子（chemokines）家属如家属如IL-8，MCP-1，2，3（monocyte chemotactic proteins）,MIP-1，1（monocyte inflammatory proteins）等也可作用于等也可作用于mono/phagocyte生成炎症细胞因子生成炎症细胞因子Infl

24、ammatory Markers6coagulation factors,PAI-16Factor,6leucocytes6platelets6haptoglobin6C Reactive Protein(CRP),IL-6 dependent hepatic biosynthesized Adiponectin(脂联素脂联素,ADN)（Clin Chim Acta 04;344:1-12;Am J Phy End Met 03;285:E527-33）6ADN系由脂肪细胞分泌的系由脂肪细胞分泌的cytokine,具有具有促胰岛素敏感性、抗炎作用从而有抗动脉促胰岛素敏感性、抗炎作用从而有抗动脉

25、硬化作用硬化作用,6血血ADN水平在水平在T2DM和冠心病和冠心病，均有预，均有预测意义，且与血测意义，且与血CRP呈负相关呈负相关,Adiponectin(contd)（B B Res Com 04;314:415-9）6在脂细胞中在脂细胞中ADN与与TNF-或或IL-6相互抑制其表相互抑制其表达；达；ADN增加肌肉对增加肌肉对FFA的氧化，的氧化，6肥者血肥者血ADN较瘦者低较瘦者低53%，减肥后，减肥后ADN51%,6ADN可抑制可抑制resistin介导的粘附分子介导的粘附分子VCAM-1、ICAM-1的表达，减少对內皮细胞的不良影响的表达，减少对內皮细胞的不良影响 C反应蛋白（反应蛋

26、白（CRP）6由肝脏合成的炎症急性反应蛋白由肝脏合成的炎症急性反应蛋白6血血CRP可预测冠心病、心梗，与脂联素可预测冠心病、心梗，与脂联素呈负相关呈负相关6血血CRP可预测可预测T2-DM发生发生Cardiovascular Health StudyDiabetes 2001;50:2384-8964481 non-dm subjects,65y,followed 3-4y6baseline CRP,WBC,platelet,albumin,fibrinogen and Factor measured6after adjustment for subclinical CVD,BMI and o

27、ther inflammation,elevated CRP(75%percentile,2.86mg/l)gp VS lower(25%percentile,0.82mg/l)gp 2.03:16baseline CRP level predicted incident DM West Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOPS)Diabetes 2002;51:1596-0065245 middle aged men,baseline CRP measured,followed 5 ys,127 transited from NGTDM6CRP s

28、till a DM predictor indepentent of baseline BMI,BG&F-TG(multivariate ana)6The highest quintile(CRP4.18mg/l)was 3-fold risk to develop DM6CRP(very stable in serum)is to better predict develop of T2-dmInflammatory markers and risk of T2-DM:Role of AdiponectinADA 20026A study in NGT Pima Indians,follow

29、ed 4.6 yrs685(61F/24M)develop DM;controls matched at baseline for age,BMI&gender6baseline CRP,IL-6,sE-selectin,sICAM-1,sVCAM-1&adiponectin measured Risk of T2-DM and Adiponcetin (contd)6CRP&IL-6()ly correlated with BMI(p0.001);adipocectin()ly correlated with CRP,sE-seletin(p0.05).Only adiponectin si

30、gnif different in DM than in control(p0.003)6adiponectin-protective for develop of DM(HRR0.61,p0.01),remained signific after adjustment for other makers6low adiponectin predicted T2-DM developSummary6Inflammation is known one of the important factors in the formation of atherosclerosis6Inflammation may also play a possible role in diabetogenesis DM和心血管病治疗原则2型糖尿病的治疗观念从单纯强调控制血糖转变为提倡全方位多因素干预，严格纠正各种异常，包括生活方式，高血糖,高血压、血脂紊乱、高凝状态等,据UKPDS的结果,同时严控血压对CHD的益处较单独严控血糖更大，