肿瘤标志物检验 .ppt
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1、 第十七章肿瘤标志物检验 检验教研室 郝坡本章内容n概述n肿瘤标志物的测定n胚胎性抗原标志物n糖类抗原标志物n酶类抗原标志物n激素类抗原标志物n基因类标志物 第一节第一节 概述概述 肿瘤标志物的发展概况肿瘤标志物的发展概况 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类 肿瘤标志物的应用肿瘤标志物的应用概概 述述n癌症对人类健康和生命的威胁很大。它和心血管疾患一起,癌症对人类健康和生命的威胁很大。它和心血管疾患一起,已成为医学上的两大难关。全世界已成为医学上的两大难关。全世界5252亿人口中,每年约有亿人口中,每年约有700700万人新患癌症,每年约有万人新患癌症,每年约有
2、500500多万人死于癌症,多万人死于癌症,几乎每几乎每6 6秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来,我国癌症的发病率呈秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来,我国癌症的发病率呈上升趋势,恶性肿瘤居城市人口死因的首位。上升趋势,恶性肿瘤居城市人口死因的首位。n随着医学的进步和发展,诊断方法不断进步可以使大约随着医学的进步和发展,诊断方法不断进步可以使大约80-80-90%90%的癌症得到确诊,而且,的癌症得到确诊,而且,1 13 3的癌症患者能在早期发现。的癌症患者能在早期发现。世界卫生组织作出的最新权威性结论:世界卫生组织作出的最新权威性结论:癌症患者如果能早期癌症患者如果能早期发现,治愈率可达发现,治
3、愈率可达8080以上。以上。因此,早期肿瘤诊断已成为全因此,早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。20082008年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成顺位城市农村死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)1恶性肿瘤恶性肿瘤166.97166.9727.1227.12恶性肿瘤恶性肿瘤156.73156.7325.3925.392心脏病121.0019.65脑血管病134.1621.733脑血管病120.7919
4、.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心脏病87.1014.115损伤及中毒31.265.08损伤及中毒53.028.596内分泌营养和代谢疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86内分泌营养和代谢疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神经系病6.341.03神经系病4.350.7010精神障碍3.690.60精神障碍4.270.69十种死因合计十种死因合计92.3692.36十种死因合计十种死因合计93.4693.4620082008年我国卫生事业发展统计公报年我国卫生事业发展统计公报
5、卫生部统计信息中心肿瘤标志物发展概况肿瘤标志物发展概况1845 Bence-Jones 本周蛋白本周蛋白1930 Zondek HCG1959 Markert 同同工酶工酶1963 Abelev AFP1965 Gold&Freeman CEA1969 Hubner&Todaro 癌基因癌基因1975 Kohler&Milstein 单克隆抗体单克隆抗体1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念提出肿瘤标志物概念1979 英国第英国第7届肿瘤发生届肿瘤发生 TM被确认并应用临床被确认并应用临床 生物学和医学会议生物学和医学会议1980 Koprowski CA19-91981 Bast
6、et al CA1251981 Colcher et al CA72-41984 Kufe et al CA15-3.诊断肿瘤有二大类方法诊断肿瘤有二大类方法n医学影像学方法医学影像学方法n检验诊断学、核医学方法。这里讨检验诊断学、核医学方法。这里讨论的肿瘤标志物的测定,就属于这论的肿瘤标志物的测定,就属于这一类。一类。肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物(肿瘤标志物(Tumor MarkerTumor Marker,TMTM):):是由是由肿瘤细胞产生的,存在于细胞、组织或体液中,能肿瘤细胞产生的,存在于细胞、组织或体液中,能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在(或在用化学或免疫方
7、法定量的、能证实癌肿存在(或在某一脏器存在)的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。某一脏器存在)的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。中出现的水平显著高于正常人。肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类细胞肿瘤标志物:细胞肿瘤标志物:位于细胞中的物质或抗原,如激素位于细胞中的物质或抗原,如激素受体、白血病表型、分子基因等。受体、白血病表型、分子基因等。体液肿瘤标志物:体液肿瘤标志物:病理情况下,浓度增加时可在血液、病理情况下,浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质,如尿液或其他体液中测得的物
8、质,如AFPAFP、CA19-9CA19-9、CEACEA、CA15-3CA15-3等。等。肿瘤表型标志物:肿瘤表型标志物:酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等激素等,出现于癌细胞转化和临床进出现于癌细胞转化和临床进展阶段。展阶段。肿瘤基因标志物:肿瘤基因标志物:基因突变、基因表达异常等,出基因突变、基因表达异常等,出现于癌前起动阶段。现于癌前起动阶段。肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类(化学特性)(化学特性)癌胚抗原类标志物癌胚抗原类标志物 糖类抗原标记物糖类抗原标记物酶类标志物酶类标志物激素类标志物激素类标志物癌基因癌基因其他其他理想的肿瘤标志物的标准理想的肿瘤标志
9、物的标准 特异性特异性100%100%灵敏度灵敏度100%100%器官特异性器官特异性 与肿瘤大小或分期有关与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察能进行疗效观察 与预后有关与预后有关 可靠的预测价值可靠的预测价值 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求,但如然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求,但如正确合理使用,仍有很大临床价值,关键是要正确评价肿瘤正确合理使用,仍有很大临床价值,关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。标志物检测的临床意义。肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用 正常人群中的筛查正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期癌症的临床
10、阶段的分期 疾病进程的预后指标疾病进程的预后指标 评估治疗方案评估治疗方案 判断癌症是否复发判断癌症是否复发 治疗应答的监测治疗应答的监测普普 查查一般不适宜对无症状人群进行普查一般不适宜对无症状人群进行普查 以以CEA普查结肠癌为例:普查结肠癌为例:肿瘤标志物用于普查的五项原则肿瘤标志物用于普查的五项原则应十分清楚该肿瘤的发病率应十分清楚该肿瘤的发病率应能检测早期肿瘤应能检测早期肿瘤该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效济有效测定方法的灵敏度、特异性和重复测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好性良好普查所需费用能被接受普查所需费用能被接受定定 位位 TM基本上不能对
11、肿瘤定位基本上不能对肿瘤定位 极少数极少数TM如如PSA,甲状腺球白等具甲状腺球白等具器官特异性,但不是肿瘤特异性。器官特异性,但不是肿瘤特异性。确确 诊诊 通常不能进行确诊通常不能进行确诊因为因为TMTM无足够的灵敏度,不能排除假阴性结无足够的灵敏度,不能排除假阴性结果。但本周蛋白果。但本周蛋白(多发性骨瘤)、多发性骨瘤)、AFPAFP(肝癌)肝癌)、-HCG-HCG(绒毛膜癌)和降钙素(绒毛膜癌)和降钙素(C-C-细胞癌)细胞癌)等有助确诊。等有助确诊。分分 期期 大多数大多数TM与疾病分期有关,且浓度与与疾病分期有关,且浓度与肿瘤大小通常存在关联肿瘤大小通常存在关联但并不能根据个体测得值
12、来判断肿瘤大但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小,也不能以小,也不能以TM TM 浓度精确指示各期肿瘤,浓度精确指示各期肿瘤,因为各期肿瘤的因为各期肿瘤的TMTM浓度范围极广,且互浓度范围极广,且互相重叠。相重叠。预预 后后术前术前TMTM浓度增加,术后降低,表示这些浓度增加,术后降低,表示这些TMTM对此肿瘤有预后价值。对此肿瘤有预后价值。在病程监测中,在病程监测中,TMTM的浓度增加或降低与的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关疾病的预后密切相关。TM评价治疗有效性方案评价治疗有效性方案(Beastall,1991)无效:无效:TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%有效:有效:T
13、M浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降90%显效:显效:TM浓度下降至临界值以下浓度下降至临界值以下影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素1 1肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目:肿瘤越大细胞越多,肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目:肿瘤越大细胞越多,肿瘤标志物的浓度越高。肿瘤标志物的浓度越高。2 2肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度:肿瘤细胞合肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度:肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快,血液循环中肿瘤标志物的浓成和分泌肿瘤标志物的速度越快,血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。度越高。3 3肿瘤组织的血液供应好坏:若血液供应差,血液循环中肿瘤组
14、织的血液供应好坏:若血液供应差,血液循环中肿瘤标志物的浓度低。肿瘤标志物的浓度低。4 4肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度:肿瘤肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度:肿瘤细胞坏死后,释放出大量肿瘤标志物,使肿瘤局部细胞坏死后,释放出大量肿瘤标志物,使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。和血液中肿瘤标志物的浓度升高。5 5肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期:肿瘤肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期:肿瘤细胞分化程度越差,恶性程度越高,越晚期,产生细胞分化程度越差,恶性程度越高,越晚期,产生的肿瘤标志物越多。的肿瘤标志物越多。6 6肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物:肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物:有些肿瘤细胞不表
15、达、不携带肿瘤标志物,则有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物,则在血液和体液中就检测不到。在血液和体液中就检测不到。7 7肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度:肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度:若肝、肾功能差,排泄速度慢,则肿瘤标志物若肝、肾功能差,排泄速度慢,则肿瘤标志物在体内可异常升高。在体内可异常升高。分析前分析前 1.1.标本采集对检测结果的影响标本采集对检测结果的影响:前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠镜前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠镜检查后,血液检查后,血液PSAPSA和和PAPPAP值可升高值可升高(宜在此操作过后宜在此操作过后一周取样);一周取样);肝、肾功能异常和
16、胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成如可造成如CEACEA、ALPALP、GGTGGT等浓度增高。等浓度增高。肿瘤标志物检测的影响因素肿瘤标志物检测的影响因素 某些药物会影响肿瘤标志物的浓度,如抗雄激素治某些药物会影响肿瘤标志物的浓度,如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制疗前列腺癌时可抑制PSAPSA产生,导致产生,导致PSAPSA假阴性结果。假阴性结果。唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原(SCCSCC)、)、CA 19-9CA 19-9浓度升高,浓度升高,CEACEA也会轻度升高。也会轻度升高。2.2.标本
17、保存对检测结果的影响标本保存对检测结果的影响:血液标本采集后应及时离心,若从采血到血清血液标本采集后应及时离心,若从采血到血清分离的间隔时间分离的间隔时间60min60min,NSENSE浓度会从血小板中释浓度会从血小板中释放而增高;保存於放而增高;保存於44冰箱中,冰箱中,2424小时内测定;如在小时内测定;如在2 23 3个月内测定,则应个月内测定,则应-20-20保存,保存,避免反复冻融。避免反复冻融。酶类和激素类肿瘤标志物不稳定,易降解,应酶类和激素类肿瘤标志物不稳定,易降解,应及时测定或低温保存。及时测定或低温保存。由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯由于红细胞和血小板中也存在神
18、经元特异性烯醇化酶(醇化酶(NSENSE),因此,样本溶血可使血液中),因此,样本溶血可使血液中NSENSE浓度增高(浓度增高(RBCRBC中有大量的中有大量的NSENSE,1%1%的溶血可使血的溶血可使血清清NSENSE升高升高5ug/L)5ug/L)。黄疸血样本,会引起黄疸血样本,会引起PSAPSA的检测值升高。的检测值升高。分析中分析中 1.1.测定方法和试剂对检测结果的影响:测定方法和试剂对检测结果的影响:从方法学来看,肿瘤标志物测定方法很多,有放射免疫从方法学来看,肿瘤标志物测定方法很多,有放射免疫测定法,酶联免疫测定法,化学发光免疫测定法等,每种测测定法,酶联免疫测定法,化学发光免
19、疫测定法等,每种测定方法有自己的精密度和重复性,但手工操作的方法重复性定方法有自己的精密度和重复性,但手工操作的方法重复性较差,误差比较大,操作时要特别认真;用自动化仪器进行较差,误差比较大,操作时要特别认真;用自动化仪器进行测定,重复性好,误差小。测定,重复性好,误差小。有研究报道,有研究报道,使用使用1212种不同的种不同的CEACEA试剂盒检测某试剂盒检测某一混合血清中一混合血清中CEACEA的浓度,结果其差异超过的浓度,结果其差异超过100%100%。导导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化,包致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化,包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法
20、括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。等。因此,在工作中要尽量使用同一种方法,同一因此,在工作中要尽量使用同一种方法,同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。2.2.交叉污染对检测结果的影响:交叉污染对检测结果的影响:当测定非常高浓度标本时,交叉污染成为一个导当测定非常高浓度标本时,交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题。所以应不时地复查有无标本被致假阳性的潜在问题。所以应不时地复查有无标本被交叉污染。交叉污染。3.3.嗜异性抗体对检测结果的影响:嗜异性抗体对检测结果的影响:大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆抗体来与大多数肿瘤标志物的测定中常使用
21、一对鼠单克隆抗体来与肿瘤抗原反应,如果病人血清中存在嗜异性抗体(特别是人抗肿瘤抗原反应,如果病人血清中存在嗜异性抗体(特别是人抗鼠抗体),它可能在两种鼠单克隆抗体间起鼠抗体),它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁桥梁”作用,导作用,导致在无抗原的情况下,出现肿瘤标志物浓度增高的假象。致在无抗原的情况下,出现肿瘤标志物浓度增高的假象。分析后:分析后:1参考值范围:不同标本如血液、尿液、胸、参考值范围:不同标本如血液、尿液、胸、腹水等,必须有不同的参考值。腹水等,必须有不同的参考值。不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。设备应建立
22、自己的参考值范围。治疗治疗0123456月 2 2病人基础测定值的变化,对于结果的分析极有价值。病人基础测定值的变化,对于结果的分析极有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量的变化,最好画一张肿瘤标志物含量的变化的曲线图,以便量的变化,最好画一张肿瘤标志物含量的变化的曲线图,以便综合分析。综合分析。3 3一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后,一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后,上升或下降上升或下降2525都有临床价值。对于测定结果特别异都有临床价值。对于测定结果特别异常的标本必须复查,以防测定误差。常的标本
23、必须复查,以防测定误差。4 4由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性,必须由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性,必须加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方法加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方法和试剂时,必须通知临床,否则会影响结果的判断。和试剂时,必须通知临床,否则会影响结果的判断。5 5必须知道肿瘤标志物的半寿期(手术后必须知道肿瘤标志物的半寿期(手术后降到一半所需的时间),降到一半所需的时间),这有助解释某些肿瘤这有助解释某些肿瘤标志物,如标志物,如AFPAFP和和hCGhCG 的浓度变化,的浓度变化,对于临床疗对于临床疗效判断有重要意义。效判断有重要意义。主要肿瘤标志物经手
24、术后半寿期肿瘤标志物肿瘤标志物半寿期半寿期参考范围参考范围CEA34天天10ng/mLCA19-98.5天天37UmlAFP45天天10.9ng/mLPSA2.33.2天天4ng/mLHCG1220小时小时2.9mIU/mLCA15-3815天天28U/mlCA1254.8天天35U/mlSCC20分分1.5g/LCYFRA21-14天天3.3ng/mL胚胎抗原类标志物胚胎抗原类标志物甲胎蛋白甲胎蛋白 AFP(alpha-fetoprotein)1 胎儿发育早期,由肝脏和卵黄囊合成的一胎儿发育早期,由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白,电泳时位于白蛋白和种血清糖蛋白,电泳时位于白蛋白和1 1球蛋
25、白球蛋白之间,胎儿出生后不久即逐渐消失。之间,胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清成人血清中含量甚微。中含量甚微。AFP异质体异质体 刀豆素刀豆素(ConA)AFP异质体异质体小扁豆凝集素小扁豆凝集素 (LCA)LCA结合型结合型AFP 25,原发性肝癌,原发性肝癌 500g/LAFP500g/L持续持续1 1个月或个月或AFP200g/LAFP200g/L持续持续2 2好好个月,应高度怀疑肝癌,同时应有医学影像学个月,应高度怀疑肝癌,同时应有医学影像学好好的证据参与诊断的证据参与诊断v低浓度(低浓度(5050200g/L200g/L)持续时间超过)持续时间超过2 2个月的个月的好好患者,应视为
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