非甾类抗炎药 .ppt

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1、非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,NSAIDs）第一节第一节 非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理（Action Mechanism of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）一、炎症的病理一、炎症的病理发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节

2、疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体补体补体补体-抗体抗体抗体抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、生大量的化学炎症介质（如组胺、生大量的化学炎症介质（如组胺、生大量的化学炎症介质（如组胺、5-5-羟色胺、

3、缓激肽、羟色胺、缓激肽、羟色胺、缓激肽、羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放

4、出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能缔组织和关节丧失其生理功能缔组织和关节丧失其生理功能缔组织和关节丧失其生理功能 二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成前列腺

5、素的生物合成前列腺素的生物合成花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物物物物PGG2PGG2，再经前列腺素过氧化物酶，再经前列腺素过氧化物酶，再经前列腺素过氧化物酶，再经前列腺素过氧化物酶（PeroxidasePeroxidase）作用降解为）作用降解为）作用降解为）作用降解为PGH2

6、PGH2，同时释放氧，同时释放氧，同时释放氧，同时释放氧自由基。自由基。自由基。自由基。PGG2PGG2和和和和PGH2PGH2都是寿命很短的中间体。都是寿命很短的中间体。都是寿命很短的中间体。都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，在不同的细胞内，在不同的细胞内，在不同的细胞内，PGG2PGG2分别代谢为各种前列腺素分别代谢为各种前列腺素分别代谢为各种前列腺素分别代谢为各种前列腺素和血栓素（和血栓素（和血栓素（和血栓素（Thromboxanes,TXsThromboxanes,TXs）两大系统。在）两大系统。在）两大系统。在）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，巨噬细胞、嗜中性粒细

7、胞和淋巴细胞中，巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2PGH2经经经经谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-转移酶作用转变成转移酶作用转变成转移酶作用转变成转移酶作用转变成PGD2PGD2；经前列腺；经前列腺；经前列腺；经前列腺素内过氧化物素内过氧化物素内过氧化物素内过氧化物E E异构酶作用转变成异构酶作用转变成异构酶作用转变成异构酶作用转变成PGE2PGE2；经前列；经前列；经前列；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成腺素内过氧化物还原酶作用生成腺素内过氧化物还原酶作用生成腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2PGF2。PGE2PGE2在在在在炎症组

8、织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛疼痛疼痛疼痛。PGE2PGE2和和和和PGI2PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血具有较强的扩张血管作用，降低血具有较强的扩张血管作用，降低血具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质管张力，提高血管通透性，增强其它炎症

9、介质管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成过程中，生成过程中，生成过程中，生成PGsPGs的同时产生各种氧自由基，包的同时产生各种氧自由基，包的同时产生各种氧自由基，包的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自

10、由基、环氧自由基和过氧化氢括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。等，它们都能引起组织的损伤。等，它们都能引起组织的损伤。等，它们都能引起组织的损伤。PGE2PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必

11、需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。不同，主要用于外周神经导致的钝痛。不同，主要用于外周神经导致的钝痛。不同，主要用于外周神经导致的钝痛。致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑PGEPGE的合成与释放。的合成与释放。的合成与释放。的合成与释放。将将将将PGEPGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。注入各种哺乳动物的脑室均可使

12、体温升高。注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的抑制下丘脑体温中枢的抑制下丘脑体温中枢的抑制下丘脑体温中枢的PGEPGE的合成，可使体温恢的合成，可使体温恢的合成，可使体温恢的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应分别通过相应的酶，可合成血栓素（的酶，可合成血栓素（Thromboxan

13、es，TXs）和前列环素（）和前列环素（Prostacyclin,PGI2）。）。血栓素也为血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。元环（四氢吡喃环）。TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。水平，导致炎症发展。白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶主要分布在肺、

14、血小板和白细胞中。在脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在1212位或位或位或位或5 5位氧位氧位氧位氧化。化。化。化。5 5位氧化成位氧化成位氧化成位氧化成5-5-过氧化氢过氧化氢过氧化氢过氧化氢2020碳碳碳碳4 4烯酸（烯酸（烯酸（烯酸（5-5-HPETEHPETE），后转化成花生四烯酸的），后转化成花生四烯酸的），后转化成花生四烯酸的），后转化成花生四烯酸的5,6-5,6-环氧化物环氧化物环氧化物环氧化物（LTA4LTA4）。在水解酶的作用下，）。在水解酶

15、的作用下，）。在水解酶的作用下，）。在水解酶的作用下，LTA4LTA4水解成水解成水解成水解成5,12-5,12-二羟基二羟基二羟基二羟基2020碳碳碳碳4 4烯酸（烯酸（烯酸（烯酸（LTB4LTB4）；）；）；）；LTA4LTA4在谷胱在谷胱在谷胱在谷胱甘肽甘肽甘肽甘肽-S-S-转移酶作用下，可转变成转移酶作用下，可转变成转移酶作用下，可转变成转移酶作用下，可转变成LTC4LTC4。LTC4LTC4通通通通过过过过-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4LTD4，LTD4LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后

16、成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4LTE4，LTE4LTE4还能在还能在还能在还能在-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成合形成合形成合形成LTF4LTF4。LTC4LTC4、LTD4LTD4、LTE4 LTE4 和和和和LTF4LTF4均为均为均为均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（PeptidoleukotrienesPepti

17、doleukotrienes，pLTspLTs）白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（质（Slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A），主要是），主要是LTC4 和和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的的混合物。它们对许多过

18、敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病和炎症等疾病 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（质（Slow-reacting substance

19、of anaphylaxis，SRS-A），主要是），主要是LTC4 和和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。和炎症等疾病。非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理 非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇前列腺素的生

20、物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。痛的作用。痛的作用。痛的作用。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2TXA2。因因因因TXA2TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防促进血

21、小板聚集，抑制其合成，可用于防促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。治脑动脉和冠状动脉的栓塞。治脑动脉和冠状动脉的栓塞。治脑动脉和冠状动脉的栓塞。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分物合成的同时，也抑制了胃壁

22、细胞的前列腺素的分物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。停药。停药。停药。对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们对于肾脏，前列腺素也有重要

23、的调节作用。人们对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。关。关。关。此外，非甾类抗炎药抑制

24、了花生四烯酸的环氧合此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径（图代谢途径（图代谢途径（图代谢途径（图13-313-3），导致白三烯类炎症介质的），导致白三烯类炎症介质的），导致白三烯类炎症介质的），导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释合成增加。结果使炎症进一步发展。由

25、此可解释合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林或其他病人在服用阿司匹林或其他病人在服用阿司匹林或其他病人在服用阿司匹林或其他NSAIDNSAID时，常出现的时，常出现的时，常出现的时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些在研究的文献来看，有些在研究的文献来看，有些在研究的文献来看，有些NSAIDNSAID，如双氯芬酸和，如双氯芬酸和，如双氯芬酸和，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时酮洛芬，还有

26、一定抑制脂氧酶的作用。发展同时酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的具有脂氧酶抑制作用的具有脂氧酶抑制作用的具有脂氧酶抑制作用的NSAIDNSAID，被认为是提高，被认为是提高，被认为是提高，被认为是提高NSAIDNSAID抗炎疗效的一个方向。抗炎疗效的一个方向。抗炎疗效的一个方向。抗炎疗效的一个方向。解热镇痛药（解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）分类：分类：苯胺类苯胺类水杨酸类水杨酸类吡唑酮类吡唑酮类一、苯胺类一、苯胺类乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide

27、）曾以）曾以）曾以）曾以“退热冰退热冰退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基贫血。后退出了使用。苯胺

28、在体内代谢得对氨基贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（那西丁（那西丁（那西丁（PhenacetinPhenacetin）。自）。自）。自）。自18871887年起，年起，年起，年起，PhenacetinPhe

29、nacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用发现长期服用发现长期服用发现长期服用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌，对肾脏及膀胱有致癌，对肾脏及膀胱有致癌，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在除使用。我国在除使用。我国在除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，

30、于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年年年6 6月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的复方制剂的复方制剂的复方制剂的使用。的使用。的使用。的使用。Acetanilide Phenacetin 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Pa

31、racetamol）N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛 化学稳定性本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的稳定性与溶液的pH值有关。值有关。pH 6时最为稳时最为稳定，其半衰期为定，其半衰期为21.8年（年（25）。）。代谢化学ParacetamolParacetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与与与与葡

32、萄糖醛酸轭合，葡萄糖醛酸轭合，葡萄糖醛酸轭合，葡萄糖醛酸轭合，20%-24%20%-24%与硫酸轭合，少量生与硫酸轭合，少量生与硫酸轭合，少量生与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的成有害肝细胞的成有害肝细胞的成有害肝细胞的N N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化羟基乙酰氨基酚，进一步转化羟基乙酰氨基酚，进一步转化羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物成毒性代谢物成毒性代谢物成毒性代谢物N N-乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏胱甘肽轭合生成相应

33、的结合物失活，最后经肾脏胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。排泄。排泄。排泄。ParacetamolParacetamol及其他苯胺类药物的体内代及其他苯胺类药物的体内代及其他苯胺类药物的体内代及其他苯胺类药物的体内代谢途径见图谢途径见图谢途径见图谢途径见图13-413-4。如过量服用如过量服用如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱，使肝脏中贮存的谷胱，使肝脏中贮存的谷胱，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形甘肽大部分被消耗，毒性

34、代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药药药药N N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N-Acetylcysteine-Acetylcysteine）来对抗。）来对抗。）来对抗。）来对抗。N N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾代谢物轭合，使之失活。轭

35、合物溶于水，可从肾代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。脏排除。脏排除。脏排除。二、水杨酸类二、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸

36、苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 水杨酰胺水杨酰胺水杨酰胺水杨酰胺在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重在水杨酸结构中，羧酸

37、基团是产生抗炎作用的重在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（SalicylamideSalicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道也保留镇痛作用，且对胃肠道也保留镇痛作用，且对胃肠道也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二

38、分几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（SalsalateSalsalate）,口服后在胃中不分解，而在肠道的口服后在胃中不分解，而在肠道的口服后在胃中不分解，而在肠道的口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸

39、，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（BenonilateBenonilate，扑炎痛，又名苯乐来），口服对，扑炎痛，又名苯乐来）

40、，口服对，扑炎痛，又名苯乐来），口服对，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（同前药（同前药（同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。小，

41、适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。双水杨酸酯双水杨酸酯双水杨酸酯双水杨酸酯 贝诺酯贝诺酯贝诺酯贝诺酯 二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳在水杨酸的在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强匹林强4倍，体内的维持时间长达倍，体内的维持时间长达812h，胃，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和

42、阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝（Aluminium acetyl Salicylate）,水杨酸胆碱(Choline Salicylate)，赖氨匹林(Lysine Acetylsalicylate)等。其中，水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。阿司匹林铝阿司匹林铝阿司匹林铝阿司匹林铝 水杨酸胆碱水杨酸胆碱水杨酸胆碱水杨酸胆碱 赖氨匹林赖氨匹林赖氨匹林赖氨匹林阿司匹林阿司匹林 Aspirin 2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸；苯甲酸；2-(Acet

43、yloxy)benzoic acid。乙酰水杨酸乙酰水杨酸 阿司匹林的合成阿司匹林的合成 阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯 水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性 阿司匹林的代谢 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌临床上用于感冒发烧

44、、头痛、牙痛、神经痛、肌临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶

45、的催化作用，心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（抑制作用，可抑制血小板中血栓素（抑制作用，可抑制血小板中血栓素（抑制作用，可抑制血小板中血栓素

46、（TXA2TXA2）的合）的合）的合）的合成。而成。而成。而成。而TXA2TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管具有血小板聚集作用，并可引起血管具有血小板聚集作用，并可引起血管具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。疾病的预防和治疗。疾病的预防和治疗。疾病的预防和治疗。吡唑酮类吡唑酮类 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得在早年

47、试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（了有效的解热镇痛药安替比林（了有效的解热镇痛药安替比林（了有效的解热镇痛药安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。）。）。AntipyrineAntipyrine在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮的吡唑酮的吡唑酮的吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环结构出发进行结构改造，主要是环结构出发进行结构改造，主要是环结构出发进行结构改造，主要是环4 4位上取代基的位上取代基的位上取代基的位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡改变，找到了

48、一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在结构中的甲氨基，在结构中的甲氨基，在结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二甲分子中引入二甲分子中引入二甲分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（氨基，得到了氨基比林（氨基，得到了氨基比林（氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。）。）。AminopyrineAminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无的解热、镇痛作用持久，且对胃无的解热、镇痛作用持久，且对胃无的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性

49、，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于已于已于已于19821982年予以淘汰。年予以淘汰。年予以淘汰。年予以淘汰。为了增加为了增加为了增加为了增加AminopyrineAminopyrineAminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入的水溶性，在其结构中引入的水溶性，在其结构中引

50、入的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole SodiumMetamizole SodiumMetamizole SodiumMetamizole Sodium，AnalginAnalginAnalginAnalgin），又名罗瓦尔），又名罗瓦尔），又名罗瓦尔），又名罗瓦尔精（精（精（精（NovalginNovalginNovalginNovalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而）。该品的解热、镇痛作用迅速而）。该品的解热、镇痛作用迅速而）。该品