骨质疏松规范药物治疗 .ppt

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1、骨质疏松症骨质疏松症正常骨正常骨骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001200409071约约 三分之一三分之一50 岁以上的中国岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松妇女有脊椎部位的骨质疏松1,2。1.Ho et al.Maturitas 1999:32;171-82.Li NH et al,Chin Med J 2002;115（5）:773-5流流 行行 病病 学学 研研 究究200409072中国

2、骨质疏松髋骨骨折发病率中国骨质疏松髋骨骨折发病率Li NH et al,Chin Med J 2002;115（5）:773-5男女12.87.914.93522.662.10.4股骨颈骨折发病率股骨颈骨折发病率年龄%200409074骨折后死亡危险增加CauleyJA,etal.Osteoporos Int.2000;11:556-61.Any SymptomaticAge-AdjustedRelativeRisk(95%CI)0.01.02.05.016.0Non-spineOtherForearmSpineHip10.06.78.6200409075骨骨 质质 疏疏 松松 防防 治治 原

3、原 则则n n疾病控制的宗旨：疾病控制的宗旨：预防预防n n治疗骨质疏松的原则：治疗骨质疏松的原则：预防骨折预防骨折 提高患者生活质量提高患者生活质量200409076骨 质 疏 松 的 防 治n n预防首次骨折：一级预防预防首次骨折：一级预防n n预防再次骨折：二级预防预防再次骨折：二级预防n n治疗骨折：治疗骨折：亡羊补牢亡羊补牢200409077预预 防防 第第 一一 次次 骨骨 折折妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加骨折的危险增加11倍。倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险

4、增加次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍倍21.Meltonetal.OsteoporosInt1999:10;214-212.Lindsayetal.JAMA2001:285;320-320040907820012001年骨质疏松新定义20012001年年年年NIHNIH将骨质疏松定义为：将骨质疏松定义为：将骨质疏松定义为：将骨质疏松定义为：n n骨强度骨强度骨强度骨强度下降导致骨折危险性增加的一种下降导致骨折危险性增加的一种下降导致骨折危险性增加的一种下降导致骨折危险性增加的一种全身性疾病。全身性疾病。全身性疾病。全身性疾病。n n骨强度骨强度骨强度骨强度取决于取决于取决于取决于骨密度骨密度与

5、与与与骨质量骨质量。200409079骨质疏松 基基 础础 预预 防防 措措 施施 健康的生活习惯健康的生活习惯 平衡膳食平衡膳食 阳光、运动阳光、运动 充足的钙剂和维生素充足的钙剂和维生素D摄入摄入 乐观的情绪乐观的情绪2004090710骨质疏松 药药 物物 防防 治治 方方 案案 治疗药物：抑制骨吸收药物 促进骨形成药物2004090711防治骨质疏松药物作用机制Ca2+维生素D骨转换、塑型Ca2+代谢代谢摄取摄取骨吸收骨形成雌激素SERMS双膦酸盐鲑鱼降钙素PTH氟化物制剂2004090712什么情况下需要应用什么情况下需要应用抗骨质疏松药物治疗抗骨质疏松药物治疗?2004090713

6、 根据1998年美国骨质疏松基金会的推荐，骨质疏松药物治疗可以减少再次骨折的危险性，指征包括：1.椎体骨折2.髋部骨折3.椎体外骨折妇女且BMD T评分-1.5SD(非外伤性或轻度外伤后)4.BMD T评分-2.0SD 不存在危险因素者5.BMD T评分6565岁的妇女，岁的妇女，BMD BMD T T评分评分-1.0SD-1.0SD也主张应用药物治疗。也主张应用药物治疗。2004090714循 证 医 学EVIDENCE BASED MEDICINEEVIDENCE BASED MEDICINE 经验医学实验医学循证医学，被认为是医学发展史上的第三个里程是医师的具体临床经验与最佳科学研究的依

7、据相结合的临床模式为解决具体临床问题提供了已经明确的、全面综合的科学信息将医学研究的结果用于临床实践，从而为病人提供最佳医疗2004090715药 物 选 择 依 据 评 价试验设计强度试验设计强度结果的强度结果的强度结果的精确性结果的精确性 2004090716治疗药物的选择循证医学原则循证医学原则n n 用能获得的最好证据用能获得的最好证据n n 医生的经验和知识医生的经验和知识n n 病人的愿望病人的愿望2004090717证据的层次性 2004090718骨质疏松骨质疏松 治疗有效性的观察指标 疼痛和生活质量骨转换生化指标骨密度 最终目的最终目的预防预防骨折发生骨折发生20040907

8、19结果的强度级别A：对病人最为重要（生活质量：疼痛、功能受限；长骨骨折）级别B：对病人较为重要（椎体骨折）级别C：与骨折等变量相关的指标骨密度20040907201.1.必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药2.试验以骨折(包括髋部骨折)为终点研究3.病例数足够多，骨折的发生率才可靠。4.随访时间至少3年5.骨折下降率不低于40才有价值RCT RCT 规规 范范 标标 准准 Randomised placebo-controlled clinical trials(随机安慰剂对照临床试验随机安慰剂对照临床试验)2004090721评价药物试验可信度的5项标准1.1.骨折必须是研究的首要终点；骨

9、折必须是研究的首要终点；2.2.必须是随机双盲对照试验；必须是随机双盲对照试验；3.3.相对危险度和统计的显著性相对危险度和统计的显著性必须用骨折患必须用骨折患者人数而不是骨折数（率）来计算；者人数而不是骨折数（率）来计算；4.4.如果对某一种药物有几个临如果对某一种药物有几个临床试验，应有床试验，应有一致的结果；一致的结果；5.5.骨折的研究结果应发表在同行审查的杂志骨折的研究结果应发表在同行审查的杂志上上2004090722防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D2004090723降低绝经后OP骨

10、折危险性020406080100 36 月月相关危险性相关危险性(%)多国研究美国研究椎体骨折危险性椎体骨折危险性 49%41%*P=0.003*P 0.001对照组利塞磷酸钠Multinational:Eastell R,et al Calcif TissueInt1999;64(suppl1):Abst/Reginster et al,OI 2000.America:HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344-1352.2004090725降低绝经后OP骨折危险性Multinational:Eastell R,etal.CalcifTissue Int.1999;64

11、(suppl1):Abst/Reginsteretal,OI2000America:HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344-1352.020406080100 36 月相关危险性(%)对照组利塞磷酸钠*P=0.063*P=0.02 33%39%非椎体骨折危险性非椎体骨折危险性多国研究美国研究*2004090726双膦酸盐与骨质疏松双膦酸盐与骨质疏松 增加增加BMD 预防椎体骨折预防椎体骨折 预防非椎体骨折预防非椎体骨折 服用方法复杂（消化道刺激）服用方法复杂（消化道刺激）对骨质量的作用？对骨质量的作用？2004090728防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物

12、促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D2004090729鲑鱼降钙素降低骨折危险性鲑鱼降钙素降低骨折危险性2004090730PROOFA Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin A Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Woman with Established in Postmenopausal Woman with Established Osteoporosis:theOsteop

13、orosis:the P Prevent revent R Recurrence ecurrence OOf f OOsteoporotic steoporotic F Fractures Study ractures Study 鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素在确诊骨质疏松的绝经后妇女在确诊骨质疏松的绝经后妇女中预防骨质疏松性骨折再发的随机研究中预防骨质疏松性骨折再发的随机研究预防骨质疏松性骨折再发的研究预防骨质疏松性骨折再发的研究 （Prevent Recurrence of Prevent Recurrence of OsteoporoticOsteoporotic Fractures Study

14、 Fractures Study）n目的：目的：验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效n方法：方法：随机、双盲、安慰剂对照、为期随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验年的多中心试验(美国美国42个中心和英国个中心和英国5个中心个中心)n入选标准：入选标准：1,255位绝经后妇女入选，均龄位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有，大多数曾有1-5处椎体骨折处椎体骨折n分组及用药剂量：分为分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷密盖息鼻喷密盖息和安慰剂四组，所和安慰剂四组，所有病人补钙有病人补钙1000mg+V

15、itD400IU/日日2004090732 鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素显显著降低新发椎体骨折的危险性著降低新发椎体骨折的危险性PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276密盖息200IU/日N=2070%安慰剂N=20329.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危险性降低危险性降低200IU/日密盖息日密盖息鼻喷剂有效降低既往已有鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者次椎体骨折患者新发骨折危险性新发骨折危险性3636%*RR=0.64RR=0.64 95%CI:0.430.97 95%C

16、I:0.430.97 P=0.03 P=0.03至少一次新发椎体骨折至少一次新发椎体骨折200409073305101520253035*第第1年年第第2年年第第3年年第第4年年第第5年年RRR=与安慰剂相比的相对危险性与安慰剂相比的相对危险性 安慰剂安慰剂鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素200 IU鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素持续持续降低椎体骨折发生危险性降低椎体骨折发生危险性新新发发一一处处椎椎体体骨骨折折的的患患者者百百分分比比%年数RRR154%1240%1338%*440%*536%*11已有1-5处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低PROOF Study Charles H.Chesn

17、ut III et al.Am J Med.2000;109:267-276 1P0.20,*p 0.05 34鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性显著降低高龄患者骨折的危险性Silvermanetal；PosthocAnalysisofPROOFABSMR2001安慰剂组密盖息200IU鼻喷剂*P=0.012*P=0.02801020304050 70岁岁 N=238 75岁岁 N=105危险性下降危险性下降53危险性下降危险性下降62*20.719.440.433.7发生骨折的患者数（）发生骨折的患者数（）2004090735Endocrine荟萃分析荟萃分析 鲑鱼降钙素降低椎

18、体骨折危险达鲑鱼降钙素降低椎体骨折危险达54%EndocrineReviews,2002;23(4):540-5512004090738MEDOS Mediterranean osteoporosis study地中海骨质疏松症研究地中海骨质疏松症研究 欧洲6个国家，14个中心 纳入2086例骨质疏松性髋骨骨折的女性患 者，3532例对照患者 比较鲑鱼降钙素、雌激素、氟化物、类固醇、钙 剂以及维生素D对骨质疏松症的作用John A Kanis et al.BMJ 1992;305:1124-8.2004090739鲑鱼鲑鱼降钙素鲑鱼鲑鱼降钙素 显著降低髋部骨折发生率显著降低髋部骨折发生率Joh

19、n A Kanis et al.BMJ 1992;305:1124-8.*P=0.149(CI=0.63-1.07)*P=0.012(CI=0.44-0.90)鲑鱼鲑鱼降钙素钙剂治疗患者髋骨骨折危险性降低鲑鱼鲑鱼降钙素钙剂治疗患者髋骨骨折危险性降低37370 00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0对照组钙剂组鲑鱼鲑鱼降钙素钙剂组*37骨折相对危险性骨折相对危险性2004090740鲑鱼降钙素显著降低各部位骨折的危险性鲑鱼降钙素显著降低各部位骨折的危险性KanisJA.etal.,Effectofcalcitoninonvertebralandotherfractures

20、.Q.J.Med1999;92:143-149 00.20.40.60.81.0对照组对照组椎体骨折椎体骨折非椎体骨折非椎体骨折全部骨折全部骨折鲑鱼鲑鱼降钙素鲑鱼鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂-55%-57%-66%*RR=0.45 CI:0.39-0.53*RR=0.34 CI:0.17-0.68*RR=0.43 CI:0.38-0.50*骨折相对危险性骨折相对危险性2004090741鲑鱼降钙素提高骨质量鲑鱼降钙素提高骨质量2004090742QUEST研究鲑鱼鲑鱼降钙素对骨质量的作用Quantitative Effects of Salmon Calcitonin TherapyOPOP研究的里

21、程碑研究的里程碑-HMRI-HMRI研究研究鲑鱼鲑鱼降钙素对微结构作用鲑鱼鲑鱼降钙素对微结构作用QUEST研研 究究 背背 景景nFIT 研究：只有16.4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 1nMORE 研究：只有4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 2n“骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3FIT=FractureinterventionTrial;MORE=MultipleOutcomesofRaloxifeneEvaluationstudy1.Cummings SR et al.Am J Med.2002;112:281-9

22、2.Sarkar S et al.J Bone Miner Res.2002;17:1-103.Riggs BL,Melton L J lll.J Bone Miner Res.2002;17:11-42004090744骨质量骨质量桡骨远端骨桡骨远端骨微结构微结构n区域 1 距远端终板7mmn每一区域层厚为 2.5 mm,符合完成5张MRI的断层扫描的要求区域 1区域 2区域 3区域 4MRI 桡骨远端检测桡骨远端检测2004090745桡骨远端桡骨远端MRI:骨小梁数量骨小梁数量24 个月时骨小梁数量的平均变化个月时骨小梁数量的平均变化-12.0-10.0-8.0-6.0-4.0-2.00

23、.02.04.06.0 p=0.01 p=0.01 p=0.049 区域区域 1区域区域 2区域区域 3区域区域 4*鲑鱼鲑鱼降钙素安慰剂*p 0.01;*p 0.005与基线值比较的平均变化（%）2004090746髋部各区域髋部各区域 T2*分析分析股骨颈股骨颈WardWards s 三角区三角区转子上区域转子上区域转子下区域转子下区域2004090748髋髋 部部 MRI 检检 测测-6.0-4.0-2.00.02.04.06.08.010.012.014.0股骨颈股骨颈Wards 三角三角转子上区域转子上区域转子下区域转子下区域*p=0.0049鲑鱼鲑鱼降鲑鱼鲑鱼降钙素钙素安慰剂安慰剂

24、2424个月时个月时T2*T2*弛豫时间的平均变化弛豫时间的平均变化*p 0.05*p 0.005 与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）2004090749结结 论论密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果：n改善腕部骨质量(与安慰剂对照)。即：腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善n改善髋部骨质量(与安慰剂对照)。由T2*弛豫时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善，转子下区域与安转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异慰剂组比较具有统计学显著差异nMRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量 2004090751鲑鱼降钙素快速改善患者生活质量鲑鱼

25、降钙素快速改善患者生活质量2004090752快速缓解新发椎体骨折患者骨痛快速缓解新发椎体骨折患者骨痛Lyritis GP et al.Acta Orthop Scand Suppl.1997 Oct;275:112-4 0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010基线基线第一周第一周第二周第二周第三周第三周第四周第四周鲑鱼鲑鱼降钙素鲑鱼鲑鱼降钙素200IU鼻喷剂在第鼻喷剂在第1周时即迅速起效周时即迅速起效鲑鱼鲑鱼降钙素200IU/天安慰剂安慰剂*P0.05*P0.001*P0.0001*VAS评分（卧位）评分（卧位）2004090753鲑鱼鲑鱼降钙素快速显著恢复患者活

26、动能力鲑鱼鲑鱼降钙素快速显著恢复患者活动能力Lyritis GP et al.Acta Orthop Scand Suppl.1997 Oct;275:112-4 0 010102020303040405050基线第一周第二周第三周第四周*P0.0001安慰剂安慰剂鲑鱼鲑鱼降钙素鲑鱼鲑鱼降钙素200IU/天天需卧床的患者数（例）需卧床的患者数（例）2004090754鲑鱼鲑鱼降钙素快速、显著降低止痛药用量鲑鱼鲑鱼降钙素快速、显著降低止痛药用量Lyritis GP et al.The Clinical Journal of Pain.1999;15:284-289.0 01 12 23 34 4

27、5 56 6基线第一周第二周第三周第四周*一周快速起效，减少止痛药物的用量一周快速起效，减少止痛药物的用量*P=0.0005*P=0.0005安慰剂安慰剂鲑鱼鲑鱼降钙素鲑鱼鲑鱼降钙素200IU/天天扑热息痛用量（片）扑热息痛用量（片）2004090755鲑鱼降钙素改善OP患者的生存质量NHP量表评分疼痛疼痛身体活动身体活动精力精力睡眠睡眠社交隔离社交隔离情感情感DursunN,DursunEetal.IntJClinPract.2001Oct;55(8):505-9.钙剂组（钙剂组（n50）鲑鱼降钙素（鲑鱼降钙素（n50）P=0.001P=0.037p0.001vs基线P=0.077P=0.0

28、07P=0.003-60-40-200204060鲑鱼鲑鱼降钙素鲑鱼鲑鱼降钙素鲑鱼鲑鱼降钙素鲑鱼鲑鱼降钙素 快速缓解骨痛，改善生活质量快速缓解骨痛，改善生活质量n n快速缓解多种骨痛快速缓解多种骨痛快速缓解多种骨痛快速缓解多种骨痛n n快速缓解骨质疏松性骨痛快速缓解骨质疏松性骨痛快速缓解骨质疏松性骨痛快速缓解骨质疏松性骨痛n n骨转换过快，骨吸收增加骨转换过快，骨吸收增加骨转换过快，骨吸收增加骨转换过快，骨吸收增加n n骨折、椎体变形骨折、椎体变形骨折、椎体变形骨折、椎体变形n n骨骼肌张力障碍（疲劳、痉挛）骨骼肌张力障碍（疲劳、痉挛）骨骼肌张力障碍（疲劳、痉挛）骨骼肌张力障碍（疲劳、痉挛）n

29、 n快速改善患者生活快速改善患者生活快速改善患者生活快速改善患者生活质质量量量量快速缓解骨质疏松患者的疼痛：快速缓解骨质疏松患者的疼痛：快速缓解骨质疏松患者的疼痛：快速缓解骨质疏松患者的疼痛：3 3 3 3天见效、天见效、天见效、天见效、1 1 1 1周明显改善周明显改善周明显改善周明显改善患者早日恢复活动能力、精力、提高患者情感、社交能力患者早日恢复活动能力、精力、提高患者情感、社交能力患者早日恢复活动能力、精力、提高患者情感、社交能力患者早日恢复活动能力、精力、提高患者情感、社交能力治疗治疗治疗治疗1 1 1 1周，减少止痛药用量周，减少止痛药用量周，减少止痛药用量周，减少止痛药用量200

30、4090757鲑鱼降钙素的安全性鲑鱼降钙素的安全性资料来源:MEDLINE和EMBASE检索的重要文献（19662000年）资料选择:选择30项随机对照试验方法:根据Cochrane协作网规范要求进行系统性综述。降钙素治疗绝经后骨质疏松症荟萃分降钙素治疗绝经后骨质疏松症荟萃分析析Cranney A et al ENDOCRINE REVIEWS 2002,23(4):5405512004090761n n降钙素导致的药物不良事件少见报道n n治疗组与对照组随访的缺失率相似n n鼻炎的RR=1.76(95%CI 0.923.23,P=0.09)4项降钙素鼻喷剂研究(n=1663)结果Cranne

31、y A et al ENDOCRINE REVIEWS 2002,23(4):5405512004090762鲑鱼降钙素与骨质疏松鲑鱼降钙素与骨质疏松n显著降低椎体骨折危险性显著降低椎体骨折危险性n显著降低椎体再发骨折危险性显著降低椎体再发骨折危险性n改善骨质量改善骨质量n快速有效缓解骨痛，改善生活质量快速有效缓解骨痛，改善生活质量n卓越的安全性和依从性卓越的安全性和依从性2004090763防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D2004090764AgonistBoneCVSAntagonistBr

32、eastUterusSelective Estrogen Receptor Modulator2004090765SERMs 提提 高高 脊脊 椎椎 BMDDelmasPD,etal.J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617,2002月012243648-2-101234*脊椎骨密度脊椎骨密度2.02.62.72.6平均变化率PlaceboRLX60mg/d%*p.0012004090767SERMs 提提 高高 脊脊 椎椎 BMD股股 骨骨 颈颈月012243648-2-101234*1.91.32.12.1与基线相比平均变化率*p.001雷洛昔芬组对照组De

33、lmasPD,etal.J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617,20022004090768SERMs 降低所有乳腺癌的发生率Cauley J et al.Breast Cancer Res Treatment 65:125-34,2001RLX60mg/d年年02.01.01.50.5乳腺癌发生率1234RR=0.38(95%CI=0.24-0.58)NNT=9462%*对照组%2004090769SERMs 不改变子宫内膜厚度不改变子宫内膜厚度GoldsteinSRetal.ObstetGynecol95:95-103,2000平均变化(mm)+SE-10

34、246036912 月月*PlaceboRLX60mg/dCCE0.625mg/d*p0.05*p0.0012004090770Raloxifene 的作用n n降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性n n降低所有乳腺癌的发病率降低所有乳腺癌的发病率降低所有乳腺癌的发病率降低所有乳腺癌的发病率n n不改变子宫内膜厚度不改变子宫内膜厚度不改变子宫内膜厚度不改变子宫内膜厚度n n在心血管病高危妇女中减少心血管事件在心血管病高危妇女中减少心血管事件在心血管病高危妇女中减少心血管事件在心血管病高危

35、妇女中减少心血管事件 40%40%n n增加静脉血栓的危险（与增加静脉血栓的危险（与增加静脉血栓的危险（与增加静脉血栓的危险（与 HRT HRT 和三苯氧胺相似）和三苯氧胺相似）和三苯氧胺相似）和三苯氧胺相似）n n仅用于女性仅用于女性仅用于女性仅用于女性OPOP2004090771防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTHPTH氟化物制剂钙、维生素D2004090779甲状旁腺素甲状旁腺素Parathyroid Parathyroid Hormone(PTHHormone(PTH)n n甲状旁腺素由甲状旁腺分泌n n维持机体钙、磷平衡n n调节骨代谢平衡2004090780