赫赛汀治疗乳腺癌概要 .ppt

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1、复旦大学肿瘤医院 沈镇宙 赫赛汀赫赛汀:改变改变HER2阳性早期乳腺癌阳性早期乳腺癌 患者的未来患者的未来HER2HER2基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用人乳腺癌细胞株人乳腺癌细胞株Transfect withHER2 geneDNA 合成合成 5075%细胞增殖细胞增殖 3050%在软琼脂中增殖在软琼脂中增殖 225%裸小鼠导致肿瘤细胞增殖裸小鼠导致肿瘤细胞增殖 裸小鼠中导致转移率裸小鼠中导致转移率 220%TransformedphenotypeHER2阴性阴性HER2阳性阳性Slamon DJ et

2、al.Unpublished data20052005年年年年St GallenSt Gallen指南乳腺癌危险度分级指南乳腺癌危险度分级指南乳腺癌危险度分级指南乳腺癌危险度分级低度危险LN（）且标本中病灶大小（pT）13,000 patientsPiccart-Gebhart et al N Engl J Med 2005;353(16):1659-1672Romond et al N Engl J Med 2005;353:1673-1684Slamon et al 2005 www.SABCS.org(abstract#1)北美临床北美临床NSABPNSABP B-31 B-31 北美临

3、床北美临床NCCTGNCCTG N9831 N9831Arm 1Arm 2Arm AArm BArm C=表阿霉素表阿霉素 60 mg/m60 mg/m2 2 ，环磷酰胺，环磷酰胺 600 mg/m 600 mg/m2 2 q 3 wk x 4 q 3 wk x 4=紫杉醇紫杉醇 175 mg/m175 mg/m2 2 q 3 wk x 4 q 3 wk x 4=紫杉醇紫杉醇 80 mg/m80 mg/m2 2/wk x 12/wk x 12=赫赛汀赫赛汀 4mg/kg 4mg/kg 首剂首剂+2 mg/kg/wk x 51+2 mg/kg/wk x 51对照组对照组:AC:ACT T 研究组

4、研究组:AC:ACT+HT+HRomondRomond et al N et al N EnglEngl J Med 2005;353:1673-1684 J Med 2005;353:1673-1684赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀辅助治疗显著改善无病生存时间辅助治疗显著改善无病生存时间辅助治疗显著改善无病生存时间辅助治疗显著改善无病生存时间(DFSDFS)87%85%67%75%ACTHACT随机分组后年随机分组后年NEventsACT1679261ACTH1672134HR=0.48,2P=3x10-122 2年中位随访资料年中位随访资料RomondRomond et al N et al N

5、 EnglEngl J Med 2005;353:1673-1684 J Med 2005;353:1673-1684B-31/N9831B-31/N9831复发复发复发复发/转移事件分层分析转移事件分层分析转移事件分层分析转移事件分层分析01234020406080100120Rate per 1000 Women/YrYears From RandomizationACTHACTRomondRomond et al N et al N EnglEngl J Med 2005;353:1673-1684 J Med 2005;353:1673-1684B-31/N9831 生存期生存期随机分

6、组后年随机分组后年ACTH94%91%87%92%ACTNDeathsACT167992ACTH167262HR=0.67,2P=0.015RomondRomond et al N et al N EnglEngl J Med 2005;353:1673-1684 J Med 2005;353:1673-1684NSABP B-31/NCCTG N9831疗效分析疗效分析012无病生存时间无病生存时间2 2 年年中位随访时间中位随访时间倾向倾向 赫赛汀赫赛汀治疗治疗倾向倾向 非赫赛汀非赫赛汀 治疗治疗HR2 2 年年生存时间生存时间HR 0.48CI 0.390.59HR 0.67CI 0.4

7、80.93RomondRomond et al N et al N EnglEngl J Med 2005;353:1673-1684 J Med 2005;353:1673-1684赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 辅助治疗的心脏安全性辅助治疗的心脏安全性辅助治疗的心脏安全性辅助治疗的心脏安全性RomondRomond et al N et al N EnglEngl J Med 2005;353:1673-1684 J Med 2005;353:1673-1684NSABPNSABP B-31/NCCTGB-31/NCCTG N9831N9831临床总结临床总结临床总结临床总结赫赛汀赫赛汀 联合化

8、疗显著提高无病生存期及总的生存时间联合化疗显著提高无病生存期及总的生存时间赫赛汀赫赛汀 联合化疗组病人肿瘤复发风险降低联合化疗组病人肿瘤复发风险降低52%赫赛汀赫赛汀 联合化疗组病人死亡风险降低联合化疗组病人死亡风险降低33%赫赛汀赫赛汀 作为辅助治疗耐受性良好作为辅助治疗耐受性良好充血性心衰在联合治疗组的发生率为充血性心衰在联合治疗组的发生率为4.1%RomondRomond et al N et al N EnglEngl J Med 2005;353:1673-1684 J Med 2005;353:1673-1684HERA(HERA(HERHERceptinceptin A Adju

9、vant)djuvant)方案设计方案设计方案设计方案设计观察组观察组*筛选后初始治疗初始治疗(手术手术,(新新)辅助治疗辅助治疗 RT)随 机分组N=5,090 N=5,090 IHCIHC 3+3+或或FISH+FISH+赫赛汀赫赛汀 q3wq3w x 1 x 1年年赫赛汀赫赛汀 q3wq3w x 2 x 2年年*观察组接受与赫赛汀观察组接受与赫赛汀 治疗组相同的随访治疗组相同的随访HHH HHHHHHHHHPiccart-GebhartPiccart-Gebhart et al N et al N EnglEngl J Med 2005;353(16):1659-1672 J Med 2

10、005;353(16):1659-16721703159114341127742383140169815351330984639334127100806040200Patients(%)Months from randomisation1236赫赛汀赫赛汀 1年治疗组年治疗组观察组观察组0186No.at risk 无疾病生存率无疾病生存率无疾病生存率无疾病生存率(DFSDFS)(ITT)(ITT)中位随访时间中位随访时间中位随访时间中位随访时间:2:2年年年年2430EventsHR95%CIp value0.640.54,0.76 0.00013-yearDFS80.674.3218321

11、6.3%HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3rd,20061703162714981190794407146100806040200Patients(%)Months from randomisation观察组观察组No.at risk 1698160814531097711366139赫赛汀赫赛汀 1年治疗组年治疗组EventsHR95%CIp value0.660.47,0.910.01153-yearOS92.489.712360186243059902.7%总体生存率总体生存率总体生存率总体生存率(OS)(ITT)(OS)(ITT

12、)中位随访时间中位随访时间中位随访时间中位随访时间:2:2年年年年HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3rd,2006第二研究终点第二研究终点第二研究终点第二研究终点(ITT analysis)(ITT analysis)95%CIp value(log rank)3-year percent,%0.52,0.740.000175.4 vs 82.10.49,0.731 grade 3/4 不良事件发生病例不良事件发生病例数数1 serious 不良事件发生病例数不良事件发生病例数致死不良事件致死不良事件Treatment withdraw

13、als观察组观察组(n=1466)88(6.0)97(6.6)3b(0.2)赫赛汀赫赛汀 1年治疗组年治疗组(n=1688)190(11.3)156(9.2)9c(0.5)172(10.2d)No.events(%)bCardiac failure,suicide,unknown cCerebral haemorrhage,cerebrovascular accident,sudden death,appendicitis,intestinal obstruction,unknown following a road accident,carcinomatous lymphangitis,2

14、unknownThe intestinal obstruction occurred after a second non-breast malignancydSafety in 6.8%,refusal in 2.5%,other in 0.8%不良事件不良事件不良事件不良事件 (AE)(AE)心脏安全性心脏安全性心脏安全性心脏安全性 心源性死亡心源性死亡严重心衰严重心衰(NYHA III and IV)症状性心衰症状性心衰(II,III and IV)LVEF明显下降明显下降(经确认经确认)1(0.1)0(0.0)3(0.2)9(0.5)0(0.0)10(0.6)36(2.1)51(3.0

15、)72(4.3)No.patients(%)观察组观察组 n=1708 赫赛汀赫赛汀1年治疗组年治疗组 n=1678 因心脏不良事件停用赫赛汀治疗因心脏不良事件停用赫赛汀治疗HERA 研究复旦大学肿瘤医院入组情况研究复旦大学肿瘤医院入组情况入组时间入组时间:2002.9 2004.11入组患者数入组患者数:30 例例 2 年赫赛汀年赫赛汀 治疗组治疗组:11 例例 1年赫赛汀年赫赛汀 治疗组治疗组:12 例例(其中其中1 例治疗两个周期后因个人原因退例治疗两个周期后因个人原因退 出转至观察组出转至观察组)观察组观察组:7 例例年龄年龄:范围范围:3366 岁岁.中位年龄中位年龄:50.4 岁岁

16、 赫赛汀赫赛汀 治疗组治疗组:3466 岁岁.中位年龄中位年龄:48.1 岁岁化疗化疗:蒽环类蒽环类:23 例例蒽环类和紫杉类蒽环类和紫杉类:6 例例CMF:1 例例淋巴结淋巴结(阳性淋巴结数阳性淋巴结数):0:6 例例13:15 例例4:7 例例NA:2 例例(新辅助治疗新辅助治疗)赫赛汀赫赛汀治疗情况治疗情况 29例患者接受赫赛汀例患者接受赫赛汀 辅助治疗（辅助治疗（7例为观察组患者）例为观察组患者）赫赛汀赫赛汀治疗周期数治疗周期数范围范围:235 周期周期总治疗周期数总治疗周期数:675 (观察组观察组:137 周期周期)1年和年和2年赫赛汀年赫赛汀治疗组的患者均已经完成了治疗进入随访治

17、疗组的患者均已经完成了治疗进入随访2 例患者退出治疗（一例为例患者退出治疗（一例为SARS期间交通因素第期间交通因素第2 周期时退出，另周期时退出，另一例因个人原因第一例因个人原因第 17 周期时退出周期时退出)Cut-off June 2006 Cut-off June 2006 Cancer Hospital,Cancer Hospital,FudanFudan University University赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀治疗组不良反应分析治疗组不良反应分析治疗组不良反应分析治疗组不良反应分析 例数例数周期数周期数发热、面部水肿发热、面部水肿34呼吸困难呼吸困难22呕吐呕吐11皮疹皮

18、疹11粘膜炎粘膜炎11心动过速心动过速11ECHO异常异常11左乳良性病变左乳良性病变11子宫肌瘤住院手术子宫肌瘤住院手术11Cut-off June 2006 Cancer Hospital,Fudan University例数例数周期数周期数发热发热11高血压高血压11粘膜炎粘膜炎22咳嗽咳嗽11腹泻腹泻11因胆囊切除术住院因胆囊切除术住院11Cut-off June 2006 Cancer Hospital,Fudan University赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀观察组不良反应分析观察组不良反应分析观察组不良反应分析观察组不良反应分析 赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀治疗的耐受性高治疗的耐受性高

19、治疗的耐受性高治疗的耐受性高Cut-off June 2006 Cancer Hospital,Fudan UniversityHerceptin treatment cycleCut-off June 2006 Cancer Hospital,Fudan University赫赛汀赫赛汀 治疗组不良反应发生时间分析治疗组不良反应发生时间分析Cut-off June 2006 Cancer Hospital,Fudan University赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀治疗组心脏安全性分析治疗组心脏安全性分析治疗组心脏安全性分析治疗组心脏安全性分析 LVEFLVEF值值值值 (基线至第基线至第基线至

20、第基线至第7979个星期的随访结果个星期的随访结果个星期的随访结果个星期的随访结果)Cut-off June 2006 Cancer Hospital,Fudan University赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀观察组心脏安全性分析观察组心脏安全性分析观察组心脏安全性分析观察组心脏安全性分析 LVEFLVEF值值值值 (基线至第基线至第基线至第基线至第7979个星期的随访结果个星期的随访结果个星期的随访结果个星期的随访结果)HERAHERA研究观察组患者赫赛汀研究观察组患者赫赛汀研究观察组患者赫赛汀研究观察组患者赫赛汀辅助治疗再辅助治疗再辅助治疗再辅助治疗再随机方案随机方案随机方案随机方案继续在观

21、察组随访继续在观察组随访选择赫赛汀选择赫赛汀 辅助治疗辅助治疗1 1 年赫赛汀年赫赛汀 治疗治疗2 2年赫赛汀年赫赛汀 治疗治疗机机随随化化复旦大学肿瘤医院观察组患者赫赛汀复旦大学肿瘤医院观察组患者赫赛汀复旦大学肿瘤医院观察组患者赫赛汀复旦大学肿瘤医院观察组患者赫赛汀辅助辅助辅助辅助治疗再随机分组情况治疗再随机分组情况治疗再随机分组情况治疗再随机分组情况观察组患者全部选择观察组患者全部选择赫赛汀赫赛汀治疗治疗1 1 年赫赛汀年赫赛汀 治疗治疗 3 3例例2 2年赫赛汀年赫赛汀 治疗治疗 4 4例例中国中国HERA研究中心情况研究中心情况中心数中心数入组例数入组例数合格例数合格例数筛选例数筛选例

22、数再随机再随机医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院3939464华中科技大学同济医院华中科技大学同济医院3231562复旦大学肿瘤医院复旦大学肿瘤医院3030507军事医学科学院军事医学科学院307医院医院2222424中山大学肿瘤医院中山大学肿瘤医院2121403北京北京301医院医院1717324浙江大学第二医院浙江大学第二医院88190北京肿瘤医院北京肿瘤医院7711317617529627HERA研究给我们的启示研究给我们的启示赫赛汀赫赛汀 用于辅助治疗显著提高无病生存期用于辅助治疗显著提高无病生存期赫赛汀赫赛汀 治疗组病人肿瘤复发风险降低治疗组病人肿瘤复发风险降低46%赫赛汀赫赛汀 作为辅助

23、治疗安全性良好，治疗相关不良反应事件无增加作为辅助治疗安全性良好，治疗相关不良反应事件无增加规范化乳腺癌的辅助治疗方案规范化乳腺癌的辅助治疗方案HER2 检测的标准化检测的标准化国际多中心临床经验的累积国际多中心临床经验的累积Piccart-GebhartPiccart-Gebhart et al N et al N EnglEngl J Med 2005;353(16):1659-1672 J Med 2005;353(16):1659-1672BCIRGBCIRG 006 006 研究方案设计研究方案设计研究方案设计研究方案设计4 x AC4 x AC60/600 mg/m60/600 m

24、g/m2 24 x 4 x 多西紫杉醇多西紫杉醇100 mg/m100 mg/m2 26 x6 x 多西紫杉醇多西紫杉醇 /卡铂卡铂75 mg/m2 75 mg/m2 or AUC 61 1 年赫赛汀年赫赛汀治疗治疗 1 1 年赫赛汀年赫赛汀治疗治疗 ACTACTHTCHHER2 HER2 阳性阳性(FISH)(FISH)n=3222n=3222淋巴结阳性淋巴结阳性 和和 淋巴结阴性高危淋巴结阴性高危 早期乳腺癌早期乳腺癌Slamon et al 2005 www.SABCS.org(abstract#1)BCIRG 006BCIRG 006研究的无病生存时间研究的无病生存时间研究的无病生存时

25、间研究的无病生存时间Slamon et al 2005 www.SABCS.org(abstract#1)012中位随访时间中位随访时间倾向倾向 赫赛汀赫赛汀 治疗治疗倾向非倾向非 赫赛汀赫赛汀 治疗治疗HR2 年年AC DHDCarboH2 年年p=0.16HR 0.49CI 0.370.65HR 0.61CI 0.470.79死亡事件死亡事件,n心肌缺血心肌缺血/梗死梗死,n Grade 3/4 心率不齐心率不齐,n Grade 3/4充血性心衰充血性心衰,n Grade 3/4BCIRGBCIRG 006 006研究心脏不良事件分析研究心脏不良事件分析研究心脏不良事件分析研究心脏不良事件

26、分析AC D(n=1050)007*3AC DH(n=1068)044*17DCarboH(n=1056)019*4*5 arrhythmias out of 20 not yet adjudicated by independent review panel(2 in ACD,1 in ACDH and 2 in DCarboH)Slamon et al 2005 www.SABCS.org(abstract#1)BCIRGBCIRG 006 006研究心脏不良事件分析统计学分析研究心脏不良事件分析统计学分析研究心脏不良事件分析统计学分析研究心脏不良事件分析统计学分析P=0.016P=0.1

27、1P=0.54AC-Tn=1,050AC-THn=1,068TCHn=1,056Patients102514%(95%C.I.)0.95%(0.46%-1.74%)2.34%(1.52%-3.44%)1.33%(0.73%-2.21%)Slamon et al 2005 www.SABCS.org(abstract#1)BCIRG:Mean LVEF-All ObservationsBCIRG:Mean LVEF-All Observations59606162636465660100200300400500600700800DaysLVEFAC-T (N=1012)AC-TH(N=1040)

28、TCH (N=1029)AC-TTCHAC-TH189 pts290 pts205 ptsBCIRGBCIRG 006 006 研究中研究中研究中研究中HER2HER2和和和和TOPOTOPO II II基因扩赠情况基因扩赠情况基因扩赠情况基因扩赠情况 (3222(3222入组患者中入组患者中21202120例患者分析结果例患者分析结果)HER2core region17q 1217q 21.117q 21.260%n=21204%Topo II无扩赠无扩赠正常正常扩赠扩赠缺失缺失TOPO II region35%同时扩赠同时扩赠Slamon et al 2005 www.SABCS.org(

29、abstract#1)HER2HER2阳性所有患者中阳性所有患者中阳性所有患者中阳性所有患者中TopoTopo II II同时扩赠与无扩赠患同时扩赠与无扩赠患同时扩赠与无扩赠患同时扩赠与无扩赠患者的无病生存时间者的无病生存时间者的无病生存时间者的无病生存时间PatientsPatients Events EventsTopoTopo II II7447445757同时扩赠同时扩赠13761376191191无同时扩赠无同时扩赠%无病生存率无病生存率0.50.60.70.80.91.0012345随机分组后年随机分组后年Logrank PT26513AC-TH25221TCHLogrank P=

30、0.24TCHAC-THAC-TSlamon et al 2005 www.SABCS.org(abstract#1)%无病生存率无病生存率月月0.00.60.81.0061218243036424854Patients EventsTreatment45892AC-T47245AC-TH44654TCHLogrank P=THAC-TSlamon et al 2005 www.SABCS.org(abstract#1)HER2HER2扩赠扩赠扩赠扩赠TopoTopo II II无扩赠无病生存时间分析无扩赠无病生存时间分析无扩赠无病生存时间分析无扩赠无病生存时间分析BCIRGBCIRG 006

31、 006 研究结论研究结论研究结论研究结论赫赛汀赫赛汀治疗组均显著改善无复发生存时间治疗组均显著改善无复发生存时间AC后赫赛汀后赫赛汀联合多西紫杉醇组联合多西紫杉醇组(HR=0.49)赫赛汀赫赛汀联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇/卡铂卡铂(HR=0.61)赫赛汀赫赛汀与不含蒽环类方案联合进行辅助治疗显示心脏不良事件与不含蒽环类方案联合进行辅助治疗显示心脏不良事件的发生率更低的发生率更低Slamon et al 2005 www.SABCS.org(abstract#1)赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀四大辅助治疗临床总结四大辅助治疗临床总结四大辅助治疗临床总结四大辅助治疗临床总结用药方案用药方案随访时间随

32、访时间入组病人情况入组病人情况DFSDFS风险风险远处转移远处转移DFSDFS风险风险OSOS风险风险心衰死亡事件心衰死亡事件联合联合ACTH2 2 年年主要为淋巴结阳性主要为淋巴结阳性0.480.480.470.470.670.672p=3x102p=3x10-12-122p=8x102p=8x10-10-102p=0.0152p=0.015无无NSABP-B31NSABP-B31NCCTG N9831NCCTG N9831综合分析综合分析序贯序贯CT CT H1 1 年年1/31/3为淋巴结阴性为淋巴结阴性0.540.540.510.510.760.76p0.0001p0.0001p0.0

33、001p1cm的乳腺癌的乳腺癌病人病人赫赛汀赫赛汀 可以在可以在AC序序贯紫杉醇的辅助治疗方案中与紫杉醇联合使用或在辅助化疗完成后序贯紫杉醇的辅助治疗方案中与紫杉醇联合使用或在辅助化疗完成后序贯使用（一级徇证医学数据支持）贯使用（一级徇证医学数据支持）考虑到心脏不良反应事件，不建议赫赛汀考虑到心脏不良反应事件，不建议赫赛汀 辅助治疗时与辅助治疗时与AC方案联用方案联用赫赛汀赫赛汀 辅助治疗的疗程为一年，建议定期进行心功能检查辅助治疗的疗程为一年，建议定期进行心功能检查赫赛汀赫赛汀 辅助治疗可以选用每周治疗或三周治疗方案辅助治疗可以选用每周治疗或三周治疗方案2006Version 2Thank you!